TOKSIKOLOGI

Kelompok 5
Devi cessaria F2017011
Ersa Aprilia F2017011
Muh Almuizu Tilu F2017011
Laode Muh Alfiqra F2017011
Nur Fadhilah F201701143
Rahmawati Yuniar B F2017011
Rizky Dwi Handayani F2017011
Sudiani F2017011
Yuni Fadhilah H F201701166
 Agenda Presentasi

Pendahulua
n

Prinsip-Prinsip Dasar
Matematika

Berbagai Pendekatan dari

Farmakokinetik
Sistem Kompartemen: Pemodelan
• Farmakokinetika mempelajari kinetika absorpsi suatu
xenobiotika, distribusi, dan eliminasi (ekskresi dan
biotransformasi).
• Proses farmakokinetik merupakan suatu proses
kombinasi satu dengan yang lain. Dimana setelah
molekul xenobiotika diabsorpsi dan menuju sirkulasi
sistemik, maka akan siap di transportasi ke seluruh
tubuh, dalam waktu bersamaan akan ada molekul
xenobiotika yang berikatan dengan reseptor dan ada
terdapat juga molekul yang lain mengalami reaksi
metabolisme, atau ada molekul yang langsung dieksresi
oleh ginjal
• Model matematik ini bertujuan untuk menggambarkan
konsentrasi xenobiotika dalam tubuh sebagai fungsi
waktu.
Contoh…

Konsentrasi obat dalam bak

setelah pemberian suatu dosis
ditentukan oleh dua
parameter:
1) Volume cairan bak
2) Laju eliminasi obat
persatuan waktu.
Dalam farmakokinetika
parameter tersebut dianggap
tetap. Jika konsentrasi obat
dalam bak ditentukan pada
berbagai selang waktu, maka
volume cairan dalam bak dan
laju eliminasi obat dapat
ditentukan.
Manfaat Model Farmakokinetik

Memperkirakan kadar obat dalam plasma, jaringan dan urin pada

1 berbagai pengaturan dosis

Menghitung pengaturan dosis optimum untuk tiap penderita secara

2 individu
Memperkirakan kemungkinan akumulasi obat dan /atau
3
metabolit-metabolit

Menghitung konsentrasi obat dengan aktivitas farmakologik

4 atau toksikologik,
Menilai perbedaan laju atau tingkat ketersediaan farmasetika
5 dan hayati antar formulasi
Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang
6 mempengaruhi absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat.

7 Menjelaskan interaksi obat.

 Prinsip-Prinsip Dasar Matematika

 Dalam menggambarkan perubahan konsentrasi sutau

xenobiotika baik di dalam plasma, jaringan, organ maupun di
urin diperlukan bentuk kurva konsentrasi waktu dari suatu
xenobiotika. Proses biologi dan psiologi umumnya
mengikuti reaksi orde nol atau kesatu.
 Pada reaksi orde nol, jalu perubahan konsentrasi adalah tetap
sepanjang waktu.

 Dimana C menyatakan jumlah konsentrasi yang berkurang

dalam satuan jarak waktu yang tetap ”t”, dan k adalah
tetapan jalu reaksi orde nol dan dinyatakan dalam satuan
massa per waktu (misal mg/menit).
 Next…

Integrasi C=-kt+Co

 Dimana Co adalah konsentrasi obat pada saat t=0.

 Berdasarkan persamaan hasil integrasi diatas dapat dibuat suatu grafik hubungan
antara C terhadap t yang menghasilkan garis lurus.
 Intersep y adalah sama dengan Co dan slop arah garis sama dengan k.

Pada laju dari perubahan konsentrasi

adalah sebanding dengan konsentrasi
xenobiotika yang tersisa
Jalur berkurangnya
 Dimana k adalah tetapan laju
konsentrasi
reaksi orde kesatu dan
dinyatakan dalam satuan per
waktu (waktu-1).
Integrasi

lnC=- Jika ln = 2,3 log logC=-

kt+lnCo maka kt/2,3+logCo

 Dari persamaan tersebut, grafik hubungan log C

terhadap t menghasilkan garis lurus.
 Intersep y adalah sama dengan log Co, dan slop
garis sama dengan –k/2,3
Next…
 Proses (seperti difusi fasip, transpor
transmembran terpasilitasi,
metabolisme, dan ekskresi) pada
konsentrasi yang rendah mengikuti
reaksi orde kesatu.
 Reaksi orde nol umumnya berlaku
pada konsentrasi yang tinggi, dimana
enzim bekerja pada laju yang
optimum dan peningkatan
konsentrasi tidak mengakibatkan
peningkatan jalu reaksi.
 Waktu paruh (t½), menyatakan waktu yang diperlukan oleh
sejumlah xenobiotika atau konsentrasi xenobiotika untuk berkurang
menjadi separuhnya.
 Waktu paruh reaksi orde ke satu dapat diperoleh dari:
t1/2=0,693/k

 Reaksi orde nol, dimana waktu paruhnya berjalan tidak tetap.

Harga t½ reaksi orde nol adalah sebanding dengan jumlah atau
konsentrasi awal xenobiotika dan berbanding terbalik dengan
tetapan laju reaksi orde nol, dimana:
t1/2=0,5C0/k
 Berbagai Pendekatan dari
Farmakokinetik

1 Model Kompertemen

2 Model Fisiologik

3 Model-Indenpenden
 Model Kompertemen

 Pendekatan dalam model

kompertemen adalah tubuh
dapat dinyatakan sebagai suatu
susunan, atau sistem dari
kompartemen-kompartemen
yang berhubungan secara
timbal-balik satu dengan yang
lainnya.
 Kompartemen model
merupakan gambaran kinetik,
yang mengkarakterisasi laju
absorpsi, disposisi, dan
eliminasi dari suatu xenobiotika
di dalam tubuh.
 Model Fisiologik

 Model fisiologik „model aliran“ perbandingan konsentrasi

merupakan model antara jaringan dan darah.
farmakokinetik yang didasarkan
atas data anatomik dan
fisiologik yang diketahui.
 Pada model fisiologik
konsentrasi xenobiotika
diberbagai jaringan
diperkirakan melalui ukuran
jaringan organ, aliran darah
melalui pendekan laju aliran
darah melalui organ atau
jaringan, dan melalui
percobaan ditentukan
 Model-Indenpenden

 Model-indenpendenfarmakokinetik menyatakan suatu

kencenderungan sekarang ini terjadi perubahan dari model-
model yang sangat rumit ”kompleks” ke suatu model yang
lebih sederhana.
 Model independen famakokinetik menggunakan
pendekatan gambaran matematika murni dari profile
konsetrasi baik obat maupun metabolitnya dalam darah
atau plasma dan juga penghitungan parameter
farmakokinetiknya tidak tergantung pada suatu struktur
model tertentu.
 Hal yang mendasar dari pendekatan ini adalah menghindari
penggunaan parameter kinetik yang tidak dapat secara
tepat divalidasi dan juga parameter kinetik yang secara
signifikan tidak bermakna secara anatomik maupun
fisiologik.
 Sistem kompartemen:
pemodelan
Kompartemen-Satu Terbuka
Model
kompartimen
dasar yang
sering dipakai Kompartemen-Dua Terbuka
dalam
farmakokinetik

Model Independen-Farmakokinetik
 Kompartemen-Satu Terbuka

Pemberian obat secara intravenus (iv),

 Dalam model ini perubahan kadar obat dalam plasma

mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat
dalam jaringan.
 Jumlah obat di dalam tubuh ditentukan, dengan menentukan
konsentrasi obat dalam plasma/darah setiap satuan waktu dan
mengalikannya dengan volume distribusinya ”Vd”, yaitu volume
dalam tubuh dinama obat tersebut melarut.
 Eliminasi obat terjadi melalui ekskresi dan metabolisme, sehingga
tetapan laju eleminasi ”k” adalah jumlah dari laju eliminasi
ekskresi ”ke”.
 Dapat dirumuskan sebagai: K=Ke+Km
 Next…
Laju perubahan jumlah obat

Integrasi
Volume distribusi

e-kt Cp=Ab/Vd

Subtitusi

e-kt
 Kompartemen-Dua Terbuka

Dalam percobaan farmakokinetik, disopsisi

xenobiotika setelah pemberian injeksi iv bolus,
tidak mengikuti model kompartemen satu-
terbuka, dimana kurva kadar dalam plasma-
Dalam hal ini tubuh
waktu tidak menurun secara linier dimana
terdapat tekukan.
dianggap terdiri dari
dua kompartemen,
yaitu :
• kompartemen
kesatu, (sentral),
• Kompartemen kedua
 Next…

• Dalam model ini diasumsikan

bahwa pada saat awal injeksi iv
bolus, t = 0, tidak terdapat
xenobiotika dalam kompartemen
perifer.
• Kemudian akan terjadi distribusi
xenobiotika dari kompartemen
sentrak ke kompartemen perifer,
yang ditandai dengan
.
meningkatnya konsentrasi
xenobiotika di kompartemen
perifer sampai mencapai
keadaan Setelah injeksi sejumlah dosis secara iv
• Kemudian mulai menurun bolus ke dalam sistem kompartemen-dua,
sehubungan perbedaan maka konsentrasi xenobiotika dalam
konsentrasi antara dua plasma ”Cp” sebagai fungsi waktu
kompartemen yang kecil dinyatakan sebagai berikut:
Cp=Ae −at+Be-bt
c) model independen-farmakokinetik
Model independen atau model bebas adalah
pemodelan yang tidak bergantung pada suatu struktur
pasti, sehingga model ini juga disebut dengan analisis
non-kompartemen. Skema dari model ini digambarkan
pada gambar 4.10.
Kurva konsentrasi suatu xenobiotika di dalam, cairan
tubuh merupakan jumlah dari proses invasi, distribusi,
dan eliminasi.
Target analisis toksikologi tidaklah hanya
senyawa induk, melainkan juga metabolitnya.
Dalam menganalisis metabolit kinetik
digunakan istilah senyawa induk (p) dan juga
metabolit primer (mi). Metabolit kinetik adalah
analisa matematis dari profil konsentrasi
senyawa induk dan metabolit yang terbentuk.
Sampai saat ini terdapat beberapa model untuk
menganalisa metabolit kenetik dari suatu
xenobiotika, yaitu: model kompartemen klasik,
model psiologi, dan model komparten terbuka
(Wirasuta, 2004).
 Banyak xenobiotika di dalam tubuh tidak mengikuti model satu
kompartemen,. Masalah ini akan lebih mudah dipecahkan apabila
analisa matematisnya dengan menggunakan model kompartimen
terbuka,, dimana persamaan matematis diselesaikandengan
menggunakan Transformasi Laplace(Weiss 1998, Wirasuta 2004).

Jika metabolisme berlangsung di hati, maka fungsi ini dikenal

dengan fungsi waktu-transit-metabolismehepatika, Fungsi Ini ditulis
sebagai:
maka profil konsentrasi metabolit primer adalah:

Klierens (CL) adalah satuan kemampuan dari organisme (organ

tubuh) untuk mengeliminasi suatu xenobiotika. Dari persamaan
(4.17) merupakan perbandingan antara dosis iv dan AUC sampai t
mendakati takberhingga

Waktu paruh (t½) adalah waktu yang dibutuhkan oleh xenobiotika

tereliminasi menjadi setengah konsentrasi awalnya. Waktu paruh
pada fase akhir disposisi (fase eliminasi) dikenal sebagai waktu
paruh terminal (t 1/2 z). Hurup z menandakan
fase akhir disposisi. Fase ini biasanya ditunjukkan oleh proses
farmakokintik yang paling lambat.
Volume distribusi (Vd) adalah volume virtual,
dimana kelihatannya suatu xenobiotika
terdistribusi atau di mana dianggap xenobiotika
tersebut terlarut. Volume distribusi menyatakan
suatu faktor yang harus diperhitungkan dalam
Volume distribusi area dipengaruhi oleh laju
eliminasi obat pada fase terminal dan clearance
total obat dari dalam tubuh. Perubahan ini
mungkin diakibat oleh perubahan fungsi organ
tubuh (ginjal, hati). Sedangkan volume distribusi
pada keadaan tunak tidak dipengaruhi
perubahan eliminasi obat.