Histamin dan histamin Reseptor

Sejak penemuannya pada tahun 1910, histamin telah

dianggap mirip dengan hormon lokal, Meskipun
kurang kelenjar endokrin dalam arti klasik. Dalam beberapa
tahun terakhir, bagaimanapun,peran histamin sebagai
neurotransmitter sentral telah diakui, Dan cukup
banyak penelitian sekarang diarahkan elucidating efek dan
reseptor pusat. Penemuan dualitas reseptor histamin
menambahkan dimensi lain untuk bidang kompleks ini, yang
mengarah ke terapi baru dan sukses serta penyelidikan
teoritis.
Struktur, konformasi, dan Kesetimbangan dari Histamin

protonasi telah menjadi aspek penting dalam desain

dari beberapa antagonis histamin. Figure1 menunjukkan
kesetimbangan tautomerik antara spesies histamin yang
berbeda dan persentase mol masing-masing spesies ini.
Yang paling penting di antara mereka adalah Nt-H (tele)
tautomer, yang juga tampaknya menjadi bentuk aktif dari
agonis pada kedua reseptor.
Tautomerisme tampaknya tidak menjadi penting dalam
reseptor H1 mengikat (dalam usus); Namun, hal itu
tampaknya tidak menjadi penting untuk aktivitas H2-reseptor
histamin mungkin memainkan
lambung.
peran agen proton transfer, Dengan cara
yang sama dengan peran biaya-estafet dari imidazole cincin
di esterases serin.
metabolisme histamin berbeda dari neurotransmitter klasik
karena histamin begitu luas di tubuh. Konsentrasi tertinggi di
jaringan manusia ditemukan di paru-paru, perut, dan kulit
(upto 33 ug jaringan / g). jalur metabolisme histamin
sederhana; histamin dihasilkan dari histidin hanya dalam
satu langkah. Produksi utama berlangsung di sel mast dari
rongga peritoneum dan ikat jaringan. Mukosa lambung
adalah jaringan penyimpanan utama lain. Histamin dapat
ditemukan di otak juga.
 NH3 NH3
R R

B H N N N NH
H A
BH A
Histamin dilepaskan dari sel mast dalam reaksi antigen-
antibodi, seperti pada anafilaksis dan alergi, yang
merupakan reaksi fisiologis yang paling banyak dikenal
histamin. Namun, reaksi fatal tersebut tidak disebabkan
oleh histamin saja. agen lain hadir dalam sel mast, seperti
serotonin, asetilkolin, bradikinin (nonapeptide a), dan
“Lambat bereaksi substansi” atau leukotrien juga
berkontribusi. Di perut,
di mana histamin menginduksi sekresi asam, rilis
tampaknya diatur oleh peptida hormon pentagastrin.
Reseptor histamin

Klasik, reseptor-reseptor ini juga telah dibagi menjadi tiga

kelompok. Yang pertama ini, reseptor H1, digambarkan
oleh Schild pada tahun 1966. Reseptor H2 ditemukan pada
tahun 1972 oleh Black et al. H3 reseptor subtipe
digambarkan oleh arrang pada tahun 1983.Itu reseptor H1
ditemukan dalam otot polos usus, pembuluh bronkus, dan
darah dan diblokir oleh “klasik” antihistamin. H2 reseptor,
hadir dalam lambung sel parietal, di guinea pig atrium, dan
di dalam rahim, tidak bereaksi terhadap H1 blocker tapi
hanya untuk antagonis H2 tertentu. reseptor H2 juga
tampak terlibat dalam Sistem immunoregulatory dan
mungkin ada dalam limfosit T, sel basofil, dan sel mast.
reseptor H3 ditemukan terutama di otak, tetapi juga
diterjemahkan dalam perut, paru-paru, dan jaringan
jantung.
H1, H2, dan H3 reseptor yang hadir dalam SSP. obat antidepresan trisiklik
tampaknya untuk berinteraksi dengan reseptor histamin dalam SSP. Saat ini ada
tiga reseptor histamin pusat:
1.reseptor H1 tersebar luas, terutama di otak kecil, thalamus, dan hippocampus,
dan terletak di neuron, astrosit, dan pembuluh darah. reseptor H1 di otak sangat
bervariasi dari spesies ke spesies. Sejak histamin tidak mudah menyeberang
penghalang darah-otak, reseptor sentral dapat menggunakan hanya lokal
disintesis histamin. Pendudukan reseptor H1 oleh agonis tidak mengaktifkan
adenilat cyclase (AC); tampaknya menggunakan phosphoinositol sebagai utusan
kedua.reseptor H1 tidak sangat spesifik dan ditempati oleh antidepresan dan
neuroleptik juga. Ini menjelaskan efek sedatif dari ketiga golongan obat.

1.reseptor H2 dilokalisasi ke korteks dan striatum dan ditemukan di neuron, glial

sel (astrosit), dan pembuluh darah. Mereka digabungkan ke AC; stimulasi mereka
memiliki efek disinhibitory pusat, karena penurunan Ca2 + -activated K +
konduktansi. Dengan demikian peran reseptor histamin pusat mungkin tidak
transmisi informasi, tapi sensitisasi dari daerah otak untuk sinyal rangsang dari
“bangun amina.”
3. reseptor H3 telah dijelaskan dan tampaknya akan dilokalisasi di korteks
dan substansia nigra; tampaknya ini menjadi autoreseptor presinaptik,
mengendalikan pelepasan histamin dan perpaduan. Mereka diaktifkan
oleh konsentrasi histamin yang dua perintah besarnya lebih rendah dari
yang diperlukan untuk memicu reseptor pasca-sinaptik. Mereka blokade
berpotensi menyebabkan peningkatan aliran darah dan metabolisme
dikombinasikan dengan gairah pusat, sedangkan stimulasi mereka (atau
penghambatan pusat H2 reseptor) bisa memiliki efek sedatif.

Pengetahuan tentang peran fisiologis histamin dalam SSP dan bukti untuk
Keberadaan jaringan saraf diskrit yang bisa disebut histaminergic masih
berkembang. Histamin-dimediasi hipotermia, emesis, dan hipertensi telah
terbukti ada, dan efek sedatif terkenal antihistamin H1 yang terpusat
dimediasi.
 B. histamin Agonis

Sebuah pilihan agonis ditampilkan.

4-Methylhistamine selektif untuk H2 reseptor, sedangkan

2-metil turunan adalah lemah tetapi dapat digunakan H1 agonis.
2-piridil dan cincin 2-tiazolil juga meminjamkan aktivitas H1 untuk

derivatif histamin menunjukkan bahwa Tautomerisme bukan merupakan

masalah dalam kegiatan H1. alkil besar kelompok di C-4 aktivitas penurunan
dan menyebabkan agonis parsial, sedangkan sisi-rantai N-substitusi
meningkatkan sifat antagonis molekul.
Efek histamin adalah:

1.efek peredaran darah, dinyatakan sebagai arteriol pelebaran dan

peningkatan permeabilitas kapiler, menyebabkan hilangnya plasma.
kemerahan lokal, edema (hiver, wheal), kemerahan difus terlihat di urtikaria
alergi atau hasil luka kulit fisik dari perubahan sirkulasi. Vasodilatasi juga
menyebabkan penurunan tekanan darah.

2.Efek pada jantung (H2 respon) yang kecil, tapi denyut jantung meningkat.
3. Manusia dan babi guinea sangat rentan terhadap bronkokonstriksi
oleh histamin (efek H1), dan serangan asma yang parah dapat
dipicu oleh dosis kecil, disediakan orang menderita asma dan
karena itu sangat sensitif terhadap histamin.

3. Yang paling penting H2 respon stimulasi sekresi asam lambung,

diblokir oleh H2antagonis. Seperti disebutkan sebelumnya, hormon
gastrin mungkin terlibat dalam pelepasan histamin, karena H2
antagonis blok gastrin-diinduksi sekresi asam.
Sebuah histamin agonis menarik adalah dimaprit ,
Yang digambarkan pada akhir 1970-an. Ini adalah
H2 agonis selektif, memiliki antara 19% dan aktivitas
H2 70%, tanpa efek pada reseptor H1. Sistem
isotiourea di dimaprit memiliki elektron planar musik
untuk enam, seperti itu dari cincin imidazol di
histamin, dan mampu Tautomerisme sebagai serta
menyumbangkan dan menerima hidrogen. Ini
menghasilkan asam lambung maksimum yang lebih
tinggi sekresi pada anjing daripada histamin.
C.Antagonis H1 reseptor pertama kali ditemukan oleh
Boved pada tahun 1933, mereka tidak menanggung
kemiripan dekat dengan agonis, karena involveds
mengikat mereka aksesori situs mengikat.

struktur umumnya adalah

Ar R
X C C N

R
Ar
Ethylenediamine yang X adalah nitrogen ,,
dan, repectively, menunjukkan struktur ini.

CH 3
H2
N
N C C N
H2C H2 CH 3

Tripelennamine (R=H)
R Mepyramine (R= OCH3)
oksigen

CH 3
H2
CH O C C N
H2 CH 3
diphenhydramine
karbon

CH 3
N
CH H2C C N
H2
CH 3
chlorpheniramin

Cl
The menyenangkan Efek CNS obat penenang paling
antihistamin, dikombinasikan dengan aktivitas
antikolinergik sedikit mereka, dimanfaatkan untuk
prevevtion dari mabuk. Diphenhydramine, dalam
bentuk garam 8-chloro-teofilin (dimenhydrinate) Secara
luas digunakan untuk tujuan ini. Teofilin derivatif
awalnya ditambahkan untuk melawan rasa kantuk yang
dihasilkan oleh diphenhydramine, karena merupakan
obat perangsang sentral terkait dengan kafein.
D. ANTAGONIS DARI H2 RESEPTOR, adalah laporan
pertama pada tahun 1972 oleh Black dan rekan kerja,
dan bekerja di daerah ini berturut-turut dilanjutkan
oleh kelompok yang sama dalam seri elegan
investigasi berdasarkan panduan dipertimbangkan
oleh principles.One farmakologi molekuler dari
Senyawa menunjukkan aktivitas H2-antagonis lemah,
guanyl-histamin, Adalah titik tolak dalam
pengembangan obat ini. Perpanjangan rantai samping
ditemukan untuk meningkatkan aktivitas antagonis
H2, tetapi beberapa efek agonis tetap dipertahankan.
Ketika guanidin sangat dasar digantikan oleh tiourea
netral, burimamide diperoleh. Meskipun obat yang
efektif tidak dapat diserap.
Penambahan kelompok 4-metil lebih
ditingkatkan mengikat reseptor H2.
pengantardari atom sulfur penarik elektron ke
sisi-rantai berkurang cincin pKa. Proporsi
bentuk kationik juga menurun, dan tautomer tele
menjadi dominan.
Mengurangi ioization meningkatkan
permeabilitas membran molekul, dan
penyerapan oral senyawa yang dihasilkan,
metiamide tidak hanya baik, tetapi senyawa
ini juga memiliki aktivitas sepuluh kali lebih tinggi
dari burimamide. Namun, metiamide masih
menunjukkan beberapa efek samping, dalam
bentuk hematologi dan kerusakan ginjal, yang
dikaitkan dengan tiourea kelompok.
 H
N NH2

H N N NH2

Nα-guanylhistamine
 H
HN N CH3

H N N S

burimamide
 H
H3C HN N CH3
S
H N N S

metiamide
 H
H3C HN N CH3
S
H N N N C N

cimetidine
 H
H3C HN N CH3
S
H2C H2C NO2
O
ranitidine
N(CH 3)2
H2 Antagonis dan Pengobatan peptikum Bisul.

Pengobatan tukak lambung adalah Terapi rumit dan

bertingkat di mana H2 antagonis yang sangat sukses dan
banyak digunakan (dan disalahgunakan). tukak lambung
dapat mempengaruhi baik perut (ulkus lambung, kurang
umum secara keseluruhan, tetapi lebih umum pada orang
dengan iatrogenik [yaitu, physicianinduced] borok dari
penggunaan obat anti-inflammatory drugs [NSAID]) atau
duodenum (ulkus duodenum).
Lapisan lambung atau duodenum diserang oleh jus
pencernaan sedemikian rupa bahwa pelindung
mukosa lapisan di permukaan memiliki telah
“Dimakan melalui,”mengekspos submukosa dalam
lapisan jaringan ikat. Ini kerusakan mukosa adalah
dipromosikan oleh Bakteri Helicobacter pylori yang
menjajah lambung lapisan.
Kerusakan penetrasi dari asam pencernaan dapat
mengikis ke dalam pembuluh darah, menyebabkan
perdarahan gastrointestinal yang mengancam jiwa ( “GI
atas berdarah”), atau mungkin melubangi melalui perut,
menyebabkan peritonitis baik (radang peritoneal yang
rongga di dalam perut) atau pankreatitis. Untuk
memfasilitasi penyembuhan, mencegah bisul kekambuhan,
dan mengurangi rasa sakit, pendekatan kimia obat adalah
multipronged dan melibatkan

 menurunkan keluaran asam agresif.

menambah perlindungan berbasis lendir. dan / atau
memberantas Helicobacter pylori.
Konsentrasi asam di lambung dapat dikurangi baik
oleh menetralkan asam atau dengan
menghambat produksi asam. Asam netralisasi
tidak mahal dicapai dengan menggunakan
antasida nonabsorbable seperti:

CaCO3, Mg (OH)2, Atau Al (OH)3.

Penghambatan asam produksi dapat dilakukan dengan
salah satu dari tiga pendekatan.

Pertama, pirenzepine adalah agen antikolinergik (relatif M1

reseptor spesifisitas) yang tidak menyeberangi darah-otak
penghalang, tetapi yang mengikat sel-sel asam-mensekresi
di dalam usus untuk downregulate produksi mereka.

Kedua, omeprazole adalah pompa proton (H +, K +

ATPase) inhibitor yang menghalangi pengangkutan H + ke
dalam usus.
Ketiga, H2 antagonis histamin (Misalnya, cimetidine,
ranitidine) dapat digunakan untuk mencegah sekresi asam
dari sel parietal yang terkandung dalam perut.
Kelas utama berikutnya dari obat untuk penyakit ulkus
peptikum adalah mucoprotectants dan agen pelindung
lainnya.
Sukralfat adalah obat berbasis karbohidrat yang membentuk pasta tak
tertembus yang menganut lapisan perut cacat, memberikan penghalang
pelindung.

misoprostol adalah prostaglandin turunan semisintetik yang

mempromosikan produksi lendir.

Carbenoxolone memiliki tipe mineralokortikoid tindakan yang juga

mempromosikan produksi lendir.
Akhirnya, karena mikroorganisme Helicobacter pylori memainkan
peran penting dalam patogenesis ulkus, agen antibakteri seperti:

amoksisilin

metronidazol, atau bahkan koloid

senyawa bismuth juga dapat digunakan.

Pengobatan non-bedah dari ulkus peptikum adalah contoh
yang luar biasa tentang bagaimana beberapa molekul pendekatan dapat
digunakan untuk terapi menyerang masalah klinis tunggal dari beberapa arah.
Juga, manajemen medis penyakit ulkus peptikum menunjukkan bagaimana
antagonis molekul neurotransmitter utusan (asetilkolin, histamin) dapat
digunakan untuk mengobati gangguan nonneurological. Peran agonis β-
adrenergik dan antagonis dalam pengobatan penyakit cardiopulmonary adalah
contoh serupa. karena ini molekul pembawa pesan yang berguna baik di dalam
dan di luar SSP, desainer obat harus juga ingat bahwa obat yang dirancang
untuk menargetkan reseptor SSP dapat memiliki samping sistemik efek dan
bahwa obat menargetkan masalah sistemik dapat memiliki efek samping CNS.
H3 Antagonis

Beberapa bukti menunjukkan peran untuk reseptor H3 dalam proses

kognitif. Menggunakan H3 antagonis pada gangguan belajar dan memori
telah disarankan. Thioperamide, sebuah H3 antagonis prototypic,
meningkatkan pola gairah pada kucing, pengamatan yang memiliki telah
dikonfirmasi menggunakan blocker nonthiourea H3 lainnya.
 Clinical-Molekuler Interface: Pemanfaatan
Banyak dan Penyalahgunaan H1 Reseptor
Antagonis
antagonis reseptor H1 (Antihistamin) adalah yang paling banyak
digunakan terapi agen. Memang, kadang-kadang molekul yang sama persis
(misalnya, diphenhydramine) dipasarkan di gang-gang yang berbeda di apotek
yang sama di bawah nama merek banyak untuk berbeda indikasi. Antihistamin
biasanyaobat
pertama yang digunakan untuk
mengobati reaksi alergi.
Mereka sangat efektif dalam mengurangi “hidung dan gatal
mata berair” (alergi rhinitis dan alergi konjungtivitis) alergi.
Namun, karena mereka adalah efektif dalam mengurangi
pilek alergi, antihistamin sering digunakan dalam “obat
flu.”The hidung tersumbat dari (infeksi virus saluran
pernapasan atas) dingin muncul melalui berbeda Mekanisme
dari hidung tersumbat alergi; dengan demikian, penggunaan
antihistamin di over-the-counter obat flu dipertanyakan di
terbaik.
Sayangnya, antihistamin biasanya terdaftar sebagai salah
satu dari beberapa agen aktif dalam “shotgun” obat dingin.
Seseorang mengambil obat tersebut dapat mengambil
antihistamin tidak sadar. Ini dapat menyebabkan masalah.
Sejak reseptor H1 yang difus di seluruh otak, dingin obat
dapat menyebabkan kantuk (bahaya bagi orang-orang
peralatan bergerak beroperasi) dan mungkin, jarang,
bahkan memicu kejang pada orang dengan
kecenderungan epilepsi.
molekul yang sama digunakan untuk mengobati alergi dan
“gejala dingin” memiliki banyak lainnya menggunakan.
Antihistamin sangatefektif sebagai antiemetik dalam
menekan mual terkait dengan penyakit gastrointestinal.
Mereka juga dapat digunakan untuk mengobati gejala dari
mabuk atau bahkan gangguan vestibular (vertigo).
Karena kemampuan mereka untuk menginduksi sedasi,
antihistamin yang banyak digunakan dalam over-the-
counter bantu tidur.