Anda di halaman 1dari 82

IMUNOLOGI TUMOR

Pendahuluan

Tumor  penyakit yang ditimbulkan ekspansi


progresif sel asal progenitor tunggal yang dapat
melepaskan diri dari pengawasan regulator
pembagian sel & mekanisme homeostasis
normal

> 100 jenis dan subtipe tumor dpt ditemukan dlm


organ spesifik

Lebih sering terjadi pd org dengan supresi


sistem imun dibanding dengan orang normal
I. ASAL DAN TERMINOLOGI
 Terdapat keseimbangan antara jumlah sel yang diproduksi
tubuh dan yang mati
diawasi sistem pengontrol
 Pertumbuhan sel yang tidak dapat dikontrol, sel membentuk
klon yang berkembang dan menimbulkan tumor atau
neoplasma.
 Tumor yang tumbuhnya tidak terus menerus dan tidak
menginvasi jaringan sehat sekitarnya secara luas disebut tidak
ganas (benigna).
 Tumor yang terus tumbuh dan menjadi progresif invasif disebut
ganas (maligna).
 Istilah tumor adalah spesifik untuk tumor yang ganas.
 Tumor ganas cenderung bermetastasis, gerombol sel tumor
kecil dapat terlepas dari tumor dan menginvasi pembuluh darah
atau limfe dan dibawa ke organ lain untuk seterusnya
berproliferasi
 Tumor dibagi menurut sel embrionik asalnya.

 > 80% karsinoma yaitu tumor berasal dari jaringan


endodermal atau ektodermal seperti kulit atau epitel organ
intemal dan kelenjar.
 Terbanyak adalah karsinoma kolon, payudara, prostat dan
paru.

 Leukemia dan limfoma adalah tumor ganas sel


hematopoietik sumsum tulang( di Amerika Serikat sekitar 9%
dari kejadian tumor.

 Leukemia berproliferasi sebagai sel tunggal, sedang limfoma


cenderung tumbuh sebagai masa tumor.

 Sarkoma berasal dari jaringan ikat mesodermal seperti


tulang, lemak dan tulang rawan.
 Tumor lebih sering pada orang dengan supresi sistem imun
dibanding dengan orang normal.

 Prevalensi tumor pada orang yang mendapat radiasi adalah


100 kali lebih besar dibanding dengan orang normal
A. Transformasi Sel Maligna

 Transformasi adalah perubahan yang diturunkan dalam sel


dan dilakukan dengan manipulasi di laboratorium:
1. Transformasi limfosit, rangsangan limfosit dalam keadaan
istrirahat dengan lektin, antigen atau limfokin akan
menimbulkan tansformasi yang berupa pembelahan sel,
proliferasi dan differensiasi.
2. Transformasi genetik dapat dilakukan dengan DNA.
Pneumokok hidup yang non- virulen dapat dijadikan virulen
dengan DNA asal pneumokok mati.
3. Sel dapat menunjukkan transformasi neoplastik dalam
biakan dan memperoleh kemampuan untuk berproliferasi
yang tidak terbatas.
 Morfologi dan sifat pertumbuhan sel normal dalam
biakan dapat diubah dengan bahan kimiawi karsinogen,
iradiasi dan virus tertentu.

 Pada beberapa kasus, bila sel tersebut disuntikkan ke


dalam hewan menunjukkan proses transformasi maligna
dan sering menunjukkan sifat in vitro yang sama dengan
sel tumor.
B. Tumor Penyakit Gen

 Pada keadaan normal, pertumbuhan sel dipertahankan


seimbang oleh berbagai regulator yang mengatur kecepatan
sel membagi diri, differensiasi dan mati.
 Beberapa regulator adalah intrinsik sedang lainnya
berhubungan dengan sinyal yang diperoleh sel dari
lingkungan.
 Tumor terjadi melalui proses transformasi, bila sel mengalami
perubahan genetik dan mendapat kemampuan untuk
melepaskan diri dari mekanisme regulator seperti disebut di
atas.
 Proses diduga terjadi bertahap yang mengubah sel normal
menjadi derivat klon yang sangat ganas.
II. ANTIGEN TUMOR

Imunitas tumor adalah: proteksi sistem imun terhadap


timbulnya tumor.

Imunitas sejati hanya terjadi pada subset tumor yg


mengekspresikan Ag imunologik, misalnya tumor yg
diinduksi virus onkogenik yg mengekspresikan Ag virus

Antigen tumor dijadikan sasaran & dikenal sistem imun


untuk dihancurkan secara spesifik.
A. Tumor Specific Antigen (TSA)

 TSA  merupakan Ag sasaran ideal untuk terapi imun


tumor

 Contoh: protein yg diproduksi akibat mutasi satu/lebih


gen atau protein dlm kanker yg diinduksi virus

 Sampai sekarang belum memberikan keuntungan yang


jelas
B. Tumor Associated Antigen (TAA)

Tumor dpt dikenal sistem imun atas dasar perubahan kuantitatif


dlm ekspresi profil proteinnya.
Antigen tsb tidak tumor spesifik tetapi tumor associated antigen
1. Ag onkofetal
- gen yg diekspresikan selama embriogenesis dan
perkembangan janin, namun tenang pd saat dewasa.
- diduga diaktifkan kembali untuk fungsi yg sama pd
kanker yg tumbuh cepat
- golongan Ag onkofetal jg diekspresikan testis normal,
dikenal Ag kanker testis, paru, kepala, leher dan
kandung kencing.
- Dewasa ini dikenal lebih dari 50 jenis TAA dan banyak
epitop yang sudah dapat diidentifikasi sel T.
2. Tissue-specific differentiation antigen,
protein yg diekspresikan pd sel yg mjd tumor dan
ekspresinya ditemukan terus sesudah transformasi
neoplastik  menunjukkan asal jaringan tumor.

a. Melanoma differentiating antigen gp 100


menyandi protein yg berfungsi dlm jalur biosintesis
melanin sel kulit & diekspresikan oleh byk tumor
melanoma dgn pigmen
b. Prostate Specific Antigen ( PSA)
diekspresikan jaringan prostat normal dan dgn
tumor.

c. Carcinoembryogenic Antigen
- Kadar >2,5 mg/ml ditemukan dlm sirkulasi
penderita tumor kolon,pankreas paru,
payudara & lambung

- ditemukan pula pd nonneoplastik :


emfisema, kolitis ulseratif, pankreatiits,
peminum alkohol & perokok
d. Alfa Feto Protein (AFP)
- ditemukan tinggi pd serum fetus normal
- eritroblastoma testis
- hepatoceluler carcinoma
III. RESPON IMUN TERHADAP TUMOR

A. Imunitas Humoral

 Imunitas selular lbh berperan, namun tbh msh


membentuk Ab thd Ag tumor.

 Ab dpt mengancurkan sel kanker secara lgs/ dgn


bantuan komplemen atau ADCC mll sel NK atau
makrofag dg jln mencegah adhesi sel tumor.

 Ab diduga lbh berperan pd sel bebas (leukemia,


metastase tumor) dibdg tumor padat
B. Imunitas selular

 Pd bbrp neoplasma infiltrat sel MN mrpkn indikator


prognosis yg baik, tp umumnya tdk ada hub infiltrasi sel
dgn prognosis.
 Limfosit matang akan mengenal TAA dlm penjamu,
meskipun TAA merupakan self protein yg disandi gen
normal.
 Limfosit B dan T matang yg terpajan self Ag dlm sutul
dan timus mengalami apoptosis.
 Banyak self Ag tdk di ekspresikan dlm sutul & timus krn
deletion sentral tdk lengkap dan limfosit self reaktif yg
mengenal Ag tdk diekspresikan dlm SST/timus shg
sistem imun tdk responsif thp self Ag krn anergi.
 Limfosit anergiktdk respon thp self Ag dgn kadar yg
diekspresikan pd keadaan normal oleh sel sehat tetapi
responsif thd peningkatan akspresi gen pd sel tumor
1.CTL

 Tumor yg mengekspresikan Ag unik dpt memacu CTL/Tc


spesifik yg dpt menghancurkan tumor

CTL mengenal peptida asal TSA yg diikat MHC-I.

Respons CTL tdk selalu tjd pd tumor dan tidak efisien


Gambar 16.4 Mekanisme destruksi tumor oleh sel Tc
2. Sel NK

Limfosit sitotoksik yg mengenal sel sasaran yg tidak Ag


spesifik & jg tidak MHC dependen

Sel NK  mengekspresikan IgG-R yg dpt membunuh sel


sasaran melalui ADCC & pelepasan protease, perforin
dan granzim
3. Makrofag

Memiliki enzim dg fungsi sitotoksik & melepas mediator


oksidatif seperti superoksid & oksida nitrit

Makrofag jg melepas TNF-alpha yg mengawali apoptosis

Makrofag  memakan & mencerna sel tumor &


mempresentasikannya ke sel CD4+

Jd makrofag berfungsi sbg inisiator & efektor imun tdp


tumor
IV. USAHA TUMOR MENGHINDARI
SISTEM IMUN

Kebanyakan tumor timbul pd individu yg tidak


imunokompromais berarti tumor juga memiliki mekanisme
untuk menghindar dari imunitas nonspesifik & spesifik

Kebanyakan sel tumor tdk dpt dipresentasikan & diproses


krn tdk memiliki molekul B7 (CD 80) dan CD86 sbg molekul
kostimulatori

Sel tumor juga tidak mengekspresikan molekul untuk


mengaktifkan sel T terutama MHC-II atau molekul adhesi
ICAM-1 atau LFA3
V. KEGANASAN SISTEM IMUN

 Transformasi maligna sel dapat terjadi dgn hilangnya


ekspresi MHC-I.
meningkatnya potensi metastasis
menurunkan kemungkinan sel ganas untuk dikenal sel
T tetapi tidak oleh sel NK.
 60% tumor mamae dengan metastase tidak mengekspre-
sikan MHC-I.
A. Penyakit limfoproliferatif

 Leukemia limfosistik kronis, limfoma, mieloma multipel,


makroglobulinemia Waldenstrom dan beberapa jenis
krioglobulinemia.

 Tumor sistem imun dapat dibagi menjadi:


1. Limfoma.
2. Leukemia.

 Perbedaan leukemia dan limfoma adalah bahwa limfoma


berproliferasi sebagai tumor padat dalam jaringan limfoid
seperti sumsum tulang,KGB atau timus.
 Contoh: limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin.
 Leukemia cenderung berproliferasi sebagai sel tunggal
dan ditemukan dari peningkatan jumlah sel dalam darah
atau kelenjar limfe.

 Leukemia dapat berkembang dalam jaringan limfoid atau


mieloid.

 Pada limfoma sel abnormal hanya ditemukan dalam


jaringan (terutama kelenjar limfoid dan limpa)

 Namun ada tumpang tindih antara leukemia dan


limfoma.
Gambar 16.10
Distribusi KGB pada
limfoma
 Pada beberapa kasus teknik diagnostik histologis dan
morfologis mungkin kurang adekuat untuk membedakan
keduanya.
 Sistem deteksi modern yang sensitif mampu rnengenali sel
abnormal dalam darah perifer pada hampir 50% penderita
limfoma non Hodgkin.

1. Limfoma Hodgkin.

 Menyerang usia muda.


 Biopsi kelenjar limfoid merupakan keharusan untuk
menemukan sel Reed-Stemberg.
 Sel tersebut adalah sel B nukleat besar dengan nukleolus
eosinofilik.
2. Limfoma Non-Hodgkin

 Sering ditemukan pada usia lanjut, walau dapat juga


ditemukan pada anak dan dewasa.

 Diagnosis memerlukan biopsi kelenjar limfoid.

 Limfoma Non-Hodgkin dibagi sesuai asal sel (B atau T)


dan fase kematangan sel.
3. Limfoma angioimunoblastik
 Sering ditemukan adanya anemia hemolitik autoimun dan
hipergamaglobulinemia.
 Histologi kelenjar limfoid menunjukkan adanya infiltrat
campuran limfoid dgn pembentukan pembuluh darah kecil.

4. Limfoma/Leukemia sel T dewasa


 Sering ditemukan di Karibia dan Jepang.
 Ditimbulkan oleh virus HTCL tipe 1 yang ditandai dengan
proliferasi CD4 yang aktif mengekspresikan CD25.
5. Leukemia limfositik kronis
 Tes diagnostik dengan phenotyping limfosit.
 95% kasus ditemukan sel yang berasal dari sel B (B-CLL)
yang menunjukkan ekspresi CD5 yang biasa ditemukan pada
antigen pan-T (CD19+, CD5+).
 Beberapa sel tersebut juga ditemukan pada neonatus dan
beberapa penyakit autoimun.

6. Hairy Cell Leukaemia (HCL)


 Penyakit limfoproliferatif sel B yang lain yang cenderung
ditemukan pada usia lanjut, pria >wanita.
 Sering ditemukan pansitopenia dan sel limfoid dengan
penampilan "hairy" yang ditimbulkan oleh proyeksi sitoplasma
halus yang banyak.
 Dapat terjadi fibrosis sumsum tulang.
 Limfosit menunjukkan ekspresi molekul adhesi CD11c yang
abnormal.
7. Common Acute Lymhoblastic Leukemia

 Berasal dr sel B yg berkembang mjd sel plasma &


sangat agresif

 Tanpa terapi  dpt menimbulkan kematian dlm


beberapa minggu setelah diagnosis ditegakkan
8. Mikosis fungoides
 Limfoma sel T kulit yang khas mengenai pria usia
pertengahan.
 Sel ganas adalah sel T CD4 dengan nukleus yang
menunjukkan gambaran yang tidak normal.
 Dapat menjadi sistemik yang ditandai dengan limfadenopati,
splenomegali dan leukemia yang disebut sindrom Sezary.

9. Mieloma multipel
 Terutama usia di atas 70 tahun, pria > wanita.
 Dalam serum ditemukan paraprotein yaitu suatu
imunoglobulin abnormal yang diproduksi klon sel B yang
ganas.
 Mieloma IgG merupakan yang terbanyak (31%), lgA (27%),
IgD (1,5%), IgM (0,2%) dan IgE (0,1%)
10. Gamopati monoklonal
 Menggambarkan paraprotein yang tidak memiliki ciri
paraprotein ganas.
 Diduga bahwa stimulasi imun menimbulkan proliferasi
selektif klon sel B.

11. Makroglobulinemia Waldenstrom


 Umumnya pada usia sangat lanjut, yaitu di atas 80 - 90
tahun.
 Namun kini mulai banyak ditemukan pada usia yang lebih
muda.
 Ditandai dengan perkembangan paraprotein IgM.
12. Krioproteinemia

 Krioprotein (termasuk krioglobulin dan kriofibrinogen)


merupakan serum protein abnormal yang akan
diendapkan pada suhu di bawah normal.
 Protein ini selanjutnya akan membentuk kompleks imun
dan secara parsial mengaktifkan jalur komplemen klasik.
 Kadar C4 serum yang rendah disertai C3 normal
merupakan temuan yang khas pada krioproteinemia
yang terjadi sebagai akibat aktivasi jalur klasik yang tidak
sempurna pada fase cair.
B. Keganasan yg disebabkan virus

Virus herpes dan retro menginfeksi sel tanpa menimbulkan


sitolisis

EBV  menimbulkan infeksi mononuklear, limfoma &


karsinoma NF

EBV  memproduksi protein yg merangsang pertumbuhan


sel terinfeksi tdk terkontrol dan mencegah apoptosis.

Virus herpes 8 (VH8) menimbulkan sarkoma kaposi pd


individu imunodefisiensi

Virus T limfotropik (HLV1)  menimbulkan keganasan sel T


VI. IMUNODIAGNOSIS

Ada 2 tujuan:
1.Menemukan Ag spesifik thd tumor.
2. Mengukur respons imun penjamu thdp sel tumor.
Petanda tumor memp sifat Ag yg lemah

Adanya Ab monoklonal byk membantu dlm


imunodiagnosis sel tumor dan produksinya

Blm dapat digunakan untuk diagnosis dini

Mempunyai arti penting diklinik dlm memantau progres /


regresi tumor ttt
VII. PENDEKATAN TERAPI PADA TUMOR
 Th/ tumor spt operasi, kemoterapi, radiasi  telah
meningkatkan masa hidup tetapi manipulasi respon imun thd
tumor utk meningkatkan destruksi tumor ttp penting.

 Mengontrol tumor secara imunologis 


berperan dlm eradikasi tumor primer, metastasis, residu yg
tertinggal setelah regimen th konvensional
 Hasil imunoterapi yg ideal  eradikasi spesifik tumor 
kerusakan minimal thd sel normal pejamu..

 Imunoterapi efektif  perlu pengertian mengapa sistem


imun gagal memberi respon thd tumor dan bgm strategi
manipulasi sistem imun  dikembangkan  respon
imun yg potensial
A. Imunoterapi.
1. Ab Monoklonal
- Tidak spesifik
- Membunuh sel tumor mll apoptosis / aktivasi
komplemen, ADCC / fagositosis
Contoh ; CD20 diekspresikan pd sel B normal & sel
limfoma B.
- Pemberian anti CD20 (rituximab) dpt mengurangi /
menyembuhkan 50 % limfoma sel B.
- Anti CD 20 jg bisa mengantar bahan radioaktif dosis
tinggi
- HER 2 / Neu Trastuzumab (Herceptin R) utk breast
cancer
- Epidermal growth factor receptor (Cetuximab/Erbitux R)

untuk Ca colon
2. Manipulasi sinyal kostimulator untuk
meningkatkan imunitas.

 Imunitas tumor dapat ditingkatkan dengan memberikan


sinyal kostimulator yang diperlukan untuk mengaktifkan
prekursor CTL (CTL-Ps).
 CTL-Ps tikus diinkubasikan dengan sel melanoma in vitro,
terjadi pengenalan antigen, tetapi tanpa sinyal
kostimulator  tidak berproliferasi menjadi sel efektor
CTL.
 Bila sel melanoma ditransfeksi dengan gen yang
menyandi ligand B7, CTL-Ps berdiferensiasi menjadi CTL
efektor.
 Hasil tersebut memberikan kemungkinan B7 sel tumor yang
ditransfeksi dapat digunakan untuk induksi respons CTL in
vivo.

 Antigen melanoma memiliki berbagai tumor, diduga


dapat dibuat panel cell line melanome B7 yang ditransfeksi
untuk ekspresi antigen tumor dan HLA.

 Antigen tumor yang diekspresikan tumor penderita


dapat ditentukan, selanjubrya penderita dapat divaksinasi
dengan cell line B7 yang ditransfeksi dan diiradiasi yang
mengekspresikan antigen tumor yang sama
3. Imunotoksin

Imunoterapi dengan mAb thd TAA dicoba bersama


toksin  mencegah proses seluler

Bersama radioisotop membantu membunuh DNA &


melepas partikel dg energi tinggi

Belum berhasil krn toksik


4. Sitokin
 Meningkatkan respons imun terhadap tumor.
 Isolasi dan mengklon berbagai gen sitokin dapat
menghasilkan sitokin dalam jumlah besar.
 Berbagai sitokin telah dievaluasi dalam terapi tumor:
seperti IFN-α, IFN-β, IFN-y, IL-2, -lL-4, IL-6,IL-I2,
GM- CSF dan TNF.
 Kesulitan dalam terapi dengan sitokin ini adalah jaring sitokin
yang sangat kompleks yang sangat menyulitkan untuk
mengetahui letak intervensinya yang tepat.
5. Peningkatan aktivitas APC

 Peningkatan aktivitas APC dapat memodulasi imunitas tumor.


 SD tikus yang dibiakkan dengan GM-CSF dan fragmen tumor
yang diinfuskan kembali ke dalam tikus mengaktifkan sel Th
dan CTL spesifik
untuk antigen tumor.
 Sejumlah ajuvan seperti M. bovis (BCG) dan K. parvum telah
digunakan dalam booster imunitas tumor.
 Ajuvan ini meningkatkan aktivasi makrofag ekspresi
berbagai sitokin,molekul MHC-II dan molekul kostimulator
B7.
 Makrofag yang diaktifkan merupakan aktivator Th yang
lebih baik, sehingga secara keseluruhan meningkatkan
respons humoral dan selular.
6. Vaksinasi dengan SD

 Beberapa sel dendritik imatur dapat memfagositosis


antigen lebih efektif dibanding sel dendritik matang.
 Pemberian sel imatur tersebut diharapkan akan dapat
menginduksi respons antitumor CTL yang lebih baik.
 Pemberian SD yang ditransfeksi dengan RNA asal sel
tumor dapat menginduksi ekspansi sel T tumor spesifik.
 Cara alternatif menggunakan monosit CD4+ dari darah
perifer yang menghasilkan SD atas pengaruh GM-CSF dan
IL-4.
7. Imunoterapi aktif

Mencegah anergi sel T

Anergi tjd bila Ag tumor dipresentasikan ke sel T tanpa


bantuan molekul kostimulator

Cara  menginfuskan sitokin ( IL2 akan mengaktifkan


sel T & sel NK secara lgs)

Pemberian IFN sistemik  meningkatkan ekspresi MHC-


1
8. Imunisasi dengan antigen virus

 Imunisasi dengan antigen virus berdasarkanatas adanya


beberapa jenis tumor (limfoma) yang ditimbulkan virus
onkogenik.
 Pada limfoma Burkitt sudah diusahakan membuat vaksin
untuk memacu sel Tc efektor.
 Pada penderita dengan tumor serviks, terhadap sel Tc
yang merupakan efektor pada HPV. Vaksinasi dalam
pencegahan
B. Lymphokine Activated Killer cells
CTL / Tc dpt diaktifkan di luar tubuh & kemudian diinfuskan
kembali dgn / tanpa IL2.

Limfosit perifer di biakkan dgn IL-2 utk mendapatkan sel


Lymphokin antivated killer (LAK) sitotoksik yg diaktifkan

Sel tsb adlh sel NK, tidak memp spesifitas sel T  hanya
membunuh sel kanker yg tdk/sedikit mengekspresikan
MHC-I
C. Tumor Infiltrating lymphocyte

Terutama td atas makrofag dan limfosit yg tdd sel NK


dan CTL

TIL adlh limfosit CD8+ yg diaktifkan IL2 yg diperoleh dr


tumor penderita yg bbrp diantaranya spesifik untuk
tumor.
D. Makrophage activated killer cells

Monosit diisolasi dr darah perifer penderita tumor,


dibiakkan invitro dg sitokin (IFN-γ) yg mengaktifkan sel &
meningkatkan sitotoksisitas sblm diinfuskan kembali ke
penderita
E. Terapi Gen

Tujuan : melokalisasi sitokin ke tempat yg diperlukan

Cara: mengangkat sel tumor  dilkukan transfeksi dg


gen sitokin  diinfuskan kembali  sel tumor akan
mensekresi sitokin spt IL2 / IFNγ  mengaktifkan sel T
 sel T memberikan respons thd transfected cell & mjd
sel memori  membunuh sel
The dendritic cells system in cancer patients
Tumor Induced Immune Suppresion.p102.2008
Tumor fosters Treg toward immunosuppresion
Tumor Induced Immune Suppresion.p42.2008