Sa
Sa
ADRENOKORTIKOTROPIN,
ADRENOKORTIKOSTEROID ANALOG-
SINTETIK DAN ANTAGONISNYA
• H. adrenokortikotropin (ACTH) dan adrenokortikosteroid
(kortikosteroid) berasal dr kelenjar yg berlainan, tetapi
mempunyai fungsi fisiologik dan efek farmakologik yg
sangat berhubungan.
Dibicarakan juga:
• beberapa analog sintetiknya dan
• beberapa senyawa yg dapat menghambat biosintesis
kortikosteroid.
• Bagian korteks mengeluarkan H. glukokortikoid (zona
fasikulata mengeluarkan kortisol dan kortikosteron) dan
mineralokortikoid yg efeknya sangat berlainan.
• H. kortisol dan kortikosteron terutama berpengaruh pd
metabolisme KH sedangkan aldosteron thd
keseimbangan air dan elektrolit.
• Cushing (1932) menemukan gejala
hiperkortisisme akibat hipersekresi kortikosteroid
atau akibat penggunaan kortikosteroid
berlebihan.
• Hipofisektomi pd hewan mengakibatkan
terjadinya atrofi korteks adrenal, dan keadaan ini
dpt diatasi dg pemberian ekstrak hipofisis
anterior.
• Kecepatan sekresi ACTH dr adenohipofisis
ditentukan oleh resultan efek loloh balik negatif
hormon korteks adrenal dan efek perangsangan
sistem saraf.
• Hench (1949) memperlihatkan efek klinis
kortison dan ACTH pd artritis reumatoid.
1. ADRENOKORTIKOTROPIN (ACTH)
• 1.1.KIMIA
• ACTH merpkan suatu rantai lurus polipeptida, yg
pd manusia terdiri dr 39 asam amino.
• Bila asam amino pertama (yg terletak pd ujung
rantai) dihilangkan, misalnya dg hidrolisis, maka
aktivitas biologisnya akan hilang sama sekali.
• Dg substitusi, misalnya L-serin pd posisi 1 dg D-
serin maka potensinya dpt bertambah dan masa
kerjanya diperpanjang, karena hormon tsb
menjadi lebih resisten thd enzim proteolitik.
1.2. PENGATURAN SEKRESI
• pd keadaan basal kecepatan sekresi ACTH
diatur oleh mekanisme loloh balik negatif
hormon korteks adrenal (terutama kortisol) dlm
darah.
• pd defisiensi hormon korteks adrenal ini,
misalnya pd pasien Addison, produksi dan
sekresi ACTH berlebihan. Pengaturan sekresi
ACTH juga diperantarai oleh corticotropin
releasing hormone (CRH) yg diproduksi di
median eminens hipotalamus. CRH diteruskan
ke hipofisis anterior melalui pembuluh darah
portal hipotalamo-hipofisis.
• Gambar 1 memperlihatkan hubungan antara
hipotalamus, adenohipofisis dan kelenjar
adrenal.
Gambar 1.Hubungan hipotalamus, hipofisis dan
kelenjar adrenal.
1.3. MEKANISME KERJA
Keterangan:
* hanya berlaku utk pemberian oral atau iv
S - kerja singkat (t ½ biologlk 8-12 Jam):
I - kerja sedang (t ½ biologik 12-36 jam);
L - kerja lama (t ½ biologik 36-72 Jam).
Pengaruh kortikosteroid thd fungsi dan
organ tubuh adalah sbg berikut :
• METABOLISME.
• Metabolisme karbohidrat dan protein.
• dlm hepar glukokortikoid merangsang sintesis enzim yg
berperanan dlm proses glukoneogenesis dan metabolisme
asam amino, antara lain terjadi peningkatan enzim
fosfoenolpiruvat-karboksikinase, fruktosa-1,6-difosfatase, dan
glukosa 6-fosfatase, yg mengkatalisis sintesis glukosa.
Rangsangan sintesis enzim ini tdk timbul dg segera, tetapi
membutuhkan waktu beberapa jam.
• Efek yg lebih cepat timbulnya ialah pengaruh hormon thd
mitokondria hepar, di mana sintesis piruvat karboksilase sbg
katalisator pembentukan oksaloasetat dipercepat.
Pembentukan oksaloasetat ini merpkan reaksi permulaan
sintesis glukosa dr piruvat.
• Metabolisme karbohidrat dan protein ...
• Penggunaan glukokortikoid utk jangka lama
dapat menyebabkan peninggian glukagon
plasma yg dapat merangsang glukoneogenesis.
Keadaan ini dapat pula merpkan salah satu
penyebab bertambahnya sintesis glukosa.
Peninggian penyimpanan glikogen di hepar
setelah pemberlan glukokortikoid diduga akibat
aktivasi glikogen sintetase di hepar.
• Metabolisme lemak.
• pd penggunaan glukokortikoid dosis besar jangka panjang
atau pd sindrom Cushing, terjadi gangguan distribusi lemak
tubuh yg khas. Lemak akan terkumpul secara berlebihan pd
depot lemak, leher bagian belakang {buffalo hump), daerah
supraklavikula dan juga di muka (moon face), sebaliknya
lemak di daerah ekstremitas akan menghilang.
• Salah satu hipotesis yg menerangkan keadaan di atas ialah
sbg berikut: jaringan adiposa yg mengalami hipertroti pd
sindroma Cushing bereaksi thd efek lipogenik dan antilipolitik
insulin, yg kadarnya meningkat akibat hiperglikemia yg
ditimbulkan oleh glukokortikoid. Sel lemak di ekstremitas bila
dibandingkan dg sel lemaktubuh, kurang sensitif thd insulin,
dan lebih sensitif thd efek lipolitik hormon lain yg diinduksi
oleh glukokortikoid.
KESEIMBANGAN AIR DAN ELEKTROLIT.
• Mineralokortikoid dapat meningkatkan reabsorpsi ion
Na serta ekskresi K+ dan H+ di tubuli distal. dg dasar
mekanisme inilah, pd hiperkortisisme terjadi : retensi
Na yg disertai ekspansi volume cairan ekstrasel,
hipokalemia, dan alkalosis. pd hipokortisisme terjadi
keadaan sebaliknya: hiponatremia, hiperkalemia,
volume cairan ekstrasel berkurang dan hidrasi sel.
• Terjadinya pengeluaran Na* yg berlebihan melalui
ginjal pd insufisiensi adrenal dapat diterangkan sbg
benkut : pd keadaan normal dg diet normal, hampir
seluruh Na+ yg difiltrasi glomerulus (± 99,5%) akan
direabsorpsi oleh tubuli ginjal: jumlah ini diperlukan
utk mempertahankan keseimbangan Na* dan ini
identik dg 24.000 mEq Na*.
• Desoksikortikosteron merpkan
mineralokortikoid yg pertama disintesis dan
digunakan utk pengobatan pasien penyakit
Addison. Hormon ini hampir tdk mempunyai
efek glukokortikoid. Secara kualitatif
pengaruhnya thd elektrolit sama dg aldosteron
tetapi secara kuantitatif potensinya hanya 1/30
aldosteron.
• Dosis tunggal dapat meningkatkan reabsorpsi
Na+ dan ekskresi K+ Sesudah pemberian
beberapa hari pd hewan utuh atau hewan yg di
adrenalektomi, efek retensi Na+ lenyap dan
terjadi keseimbangan Na+ kembali; tetapi K+
tetap diekskresi walaupun terjadi hipokalemia.
Pemberian sediaan ini dlm dosis besar dan
terus menerus akan menimbulkan polidipsia
dan poliuria.
• Kortisol dapat menyebabkan retensi Na+ dan
meningkatkan ekskresi K+, tetapi efek ini jauh lebih
kecil drpd aldosteron, oleh karena itu penggunaan
kortisol datam waktu singkat biasanya tdk menambah
sekresi asam. Berlawanan dg aldosteron, kortisol pd
keadaan tertentu dapat meningkatkan ekskresi Na+;
hal ini mungkin disebabkan karena hormon tersebut
dapat menambah kecepatan filtrasi glomeruli. Selain
itu kortisol juga dapat meningkatkan sekresi tubuli
ginjal.
• Hiperkortisisme akibat sekresi kortisol berlebihan atau
karena pemberian kortisol dosis besar terus menerus,
sesekali menyebabkan alkalosis hipoklorernik yg tdk
berat. Keadaan ini menunjukkan bhw efek kortisol thd
keseimbangan air dan elektrolit tdk sekuat aldosteron.
Kelemahan otot yg timbul pd keadaan ini disebabkan
oleh berkurangnya masa jaringan otot, jadi bukan
karena kehilangan K+.
• SISTEM KARDIOVASKULAR.
• Gangguan sistem kardiovaskular yg timbul pd insufisiensi
adrenal atau pd hiperkortisisme sebenarnya sangat kompleks
dan belum semua diketahui dg jelas. Kortikosteroid dapat
mempengaruhi sistem kardiovaskular secara langsung
maupun tdk langsung.
• Pengaruh tdk langsung ialah thd keseimbangan air dan
elektrolit; misalnya pd hipokortisisme, terjadi pengurangan
volume yg diikuti peninggian viskositas darah. Bila keadaan
ini didiarnkan akan timbul hipotensi dan akhirnya kolaps
kardiovaskular. Pengaruh langsung steroid thd sistem
kardiovaskular antara lain pd kapiler, arteriol dan miokard.
• Defisiensi kortikosteroid dapat menyebabkan hal-hal sbg
berikut: permeabilitas dinding kapiler meninggi, respons
vasomotor pembuluh darah kecil berkurang, jantung
mengecil dan curah jantung menurun. pd hewan yg di
adrenalektomi, pembuluh darah kecil akan kehilangan tonus
vasomotornya.
• OTOT RANGKA.
• utk mempertahankan otot rangka agar dapat berfungsi dg baik,
dibutuhkan kortikosteroid dlm jumlah cukup. Tetapi apabila
hormon ini berlebihan, timbul gangguan fungsi otot rangka
tersebut.
• pd insufisiensi adrenal atau pasien penyakit Addison, terjadi
penurunan kapasitas kerja otot rangka shg mudah timbul
keluhan cepat lelah dan lemah. Disfungsi otot ini terutama
disebabkan gangguan sirkulasi, sedangkan gangguan
metabolisme karbohidrat dan keseimbangan elektrolit
merpkan faktor yg tdk besar peranannya. Hal ini terbukti dg
menetapnya gangguan fungsi otot meskipun kadar efektrolit
dan glukosa normal. pd keadaan ini tdk terjadi kerusakan otot
maupun sambungan saraf otot. Pemberian transtusi atau
kortisol dapat mengembalikan kapasitas kerja otot.
Desoksikortikosteron kurang efektif utk memperbaiki fungsi
otot.
• SUSUNAN SARAF PUSAT.
• Kortikosteroid dapat mempengaruhi susunan saraf
pusat baik secara tdk langsung maupun langsung,
meskipun hal yg terakhir ini belum dapat dipastikan.
Pengaruh tdk langsung disebabkan efeknya pd
metabolisme karbohidrat, sistem sirkulasi dan
keseimbangan elektrolit. Adanya efek steroid pd
susunan saraf pusat ini dapat dilihat dr timbulnya
perubahan mood, tingkah laku, EEG dan kepekaan
otak pd mereka yg sedang menggunakan
kortikosteroid terutama utk waktu lama atau pd
pasien penyakit Addison.
• Penderita penyakit Addison dapat menunjukkan
gejala apatis, depresi dan cepat tersinggung bahkan
psikosis. Gejata tersebut dapat diatasi degan
kortisol, sedangkan desoksikortikosteron tdk efektif.
• ELEMEN PEMBENTUK DARAH.
• Glukokortikoid dapat meningkatkan kadar hemoglobin dan
jumlah sel darah merah, hal ini terbukti dr seringnya timbul
polisitemia pd sindrom Cushing. Sebaliknya pasien penyakit
Addison dapat mengalami anemia normokromik, normositik
yg ringan.
• Glukokortikoid juga dapat meningkatkan jumlah leukosit
polimortonukiear, karena mempercepat masuknya sel-sel
tersebut ke dlm darah dr sumsum tulang dan mengurangi
kecepatan berpindahnya sel dr sirkulasi. Sebaliknya jumlah
sel limfosit, eosinofil, monosit dan basofil dlm darah dapat
menurun sesudah pemberian glukokortikoid. Penurunan
limfosit dlm sirkulasi dapat mencapai 70% setelah pemberian
dosis tunggal kortisol, dan monosit sampai lebih dr 90%, hal
ini terjadi 4 sampai 6 jam sesudah pemberian dan
berlangsung kira-kira 24 jam. Penurunan limfosit, monosit dan
eosinofil tampaknya lebih banyak disebabkan karena
redistribusi sel drpd akibat destruksi sel.
• EFEK ANTI-INFLAMASI.
• Kortisol dan analog sintetiknya dapat mencegah
atau menekan timbulnya gejala inflamasi akibat
radiasi, infeksi, zat kimia, mekanik atau alergen.
• Penggunaan klinik kortikosteroid sbg antiinflamasi
merpkan terapi paliatif, dlm hal ini penyebab
penyakit tetap ada hanya gejalanya yg dihambat.
Sebenarnya hal inilah yg menyebabkan obat ini
banyak digunakan utk berbagai penyakit, bahkan
sering disebut life saving drug, tetapi juga mungkin
menimbulkan reaksi yg tdk diingini. Karena gejala
inflamasi ini sering digunakan sbg dasar evaluasi
terapi inflamasi, maka pd penggunaan
glukokortikoid kadang-kadang terjadi masking effect,
dr luar penyakit nampaknya sudah sembuh tetapi
infeksi di dlm masih terus menjalar.
• JARINGAN LIMPOID DAN SISTEM IMUNOLOGI.
• pd insufisiensi korteks adrenal terjadi peningkatan
masa jaringan limfoid dan limfositosis, pasien
sindrom Cushing menunjukkan timfositopenia dan
masa jaringan timfoid berkurang. Hal ini diduga
berhubungan dg perubahan kecepatan
pembentukan atau pengrusakan sel pd hiper- atau
hipokortisisme kronik, yg timbul setelah jangka
lama.
• Glukokortikoid dan ACTH dapat mengatasi gejala
klinik reaksi hipersensitivitas. Belum dapat
dipastikan apakah dosis terapi kortikosteroid
mempunyai efek yg berarti pd liter antibodi lgG atau
lgE yg berperanan pd reaksi alergi dan reaksi
autoirnun. Sistem komplemen nampaknya tdk
dipengaruhi.
• PERTUMBUHAN.
• Penggunaan glukokortikoid pd anak utk waktu lama,
dapat menghambat pertumbuhan, karena efek
antagonisnya thd kerja hormon pertumbuhan di
perifer. Efek ini berhubungan dg besarnya dosis yg
dipakai. pd beberapa jaringan, terutama di otot dan
tulang, glukokortikoid menghambat sintesis dan
menambah degradasi protein dan RNA. Hal inilah yg
mungkin sering menyebabkan kegagalan fungsi
hormon pertumbuhan bila digunakan bersama-sama
kortikosteroid. thd tulang, glukokortikoid dapat
menghambat maturasi dan proses pertumbuhan
memanjang. sbg kompensasi, dapat terjadi
pertumbuhan yg cepat bila pengobatan jangka lama
dihentikan. Meskipun demikian, pd beberapa pasien
tinggi badan normal juga tdk dapat dicapai.
2.5. FARMAKOKINETIK
• Kortisol dan analog sintetiknya pd pemberian oral
diabsorpsi cukup baik. Desoksikortikosteron asetat tdk
efektif pd pemberian oral.
• utk mencapai kadar tinggi dg cepat dlm cairan tubuh,
ester kortisol dan derivat sintetiknya diberikan secara
IV. utk mendapatkan efek yg lama kortisol dan
esternya diberikan secara im. Perubahan struktur
kimia sangat mempengaruhi kecepatan absorpsi,
mula kerja dan lama kerja.
• Biotransformasi steroid terjadi di dlm dan di luar hati.
Metabolitnya merpkan senyawa inaktif atau
berpotensi rendah. Semua kortikosteroid yg aktif
memiliki ikatan rangkap pd atom C4,5 dan gugus
keton pd atom C3. Reduksi ikatan rangkap C4,5
terjadi di dlm hati dan jaringan ekstrahepatik serta
menghasilkan senyawa inaktif.
2.6. STRUKTUR KIMIA DAN
AKTIVITAS
• Perubahan struktur kimia menyebabkan
perubahan aktivitas biologis secara
spesifik. Perubahan ini mungkin terjadi
pd tempat-tempat sbg berikut (Gambar 4):
Gambar 4. Struktur kimia
adrenokortikosteroid
• Cincin A : lkatan rangkap C4,5 dan gugus keton pd
atom C3 diperlukan utk aktivitas adrenokortikosteroid
yg spesitik. Adanya ikata rangkap pd C1-2 (misalnya
pd prednisolon atau prednison) memperbesar rasio
potensi regulasi karbohidrat thd potensi retensi Na+
karena secara selektif memperbesar potensi yg
pertama. Prednisolon dimetabolisme lebih lambat dr
kortisol.
• Cincin B : metilasi 6-a pd kortisol memperbesar efek
anti-inflamasi, pengeluaran nitrogen (nitrogen wasting)
dan retensi Na. Sebaliknya 6-a-metilprednisolon,
mempunyai potensi anti-inflamasi sedikit lebih besar
dan potensi regulasi elektrolitnya lebih kecil drpd
prednisolon. Fluorinasi pd atom C9, misalnya 9-a-
fluorokortisol, menambah semua aktivitas biologik
kortikosteroid.
• Cincin C: Adanya atom O pd C11 diperlukan utk efek anti-
inflamasi dan regulasi karbohidrat, dan ini terlihat bila kortisol
dibandingkan dg 11-desoksikortisol. Narnun utk potensi retensi
Na+ hal ini tdk diperlukan, misalnya terlihat pd
desoksikortikosteron. Oksidasi 11-b-hidroksi menjadi 11-keto
menyebabkan pengurangan aktivitas yg nyata, misalnya bila
kortisol dibandingkan dg kortison.
• Cincin D: Metilasi atau hidroksilasi pd atom C16 menyebabkan
penurunan retensi Na+ yg nyata, tetapi hanya sedikit
mempengaruhi efek metabolisme dan anti-inflamasi. Substitusi
seperti ini terdapat pd kortikosteroid yg efeknya kuat, misalnya
parametason, triamsinolon, betametason dan deksametason.
Semua steroid yg banyak digunakan sbg obat anti-inflamasi
memiliki substitusi hidroksi pd C17. Semua kortikosteroid alam
dan analog sintetik yg aktif memiliki gugus hidroksi pd atom
C21, yg diperlukan utk efek retensi Na. 21-desoksikortisol tdk
mempunyai aktivitas biologik yg berarti.
2.7. SEDIAAN DAN POSOLOGI