JOURNAL READING 1

THE IMMUNOGENICITY, SAFETY, AND CONSISTENCY OF

AN INDONESIA COMBINED DTP-HB-HIB VACCINE IN
EXPANDED PROGRAMON IMMUNIZATION SCHEDULE

Kusnandi Rusmil1*†, Hartono Gunardi2†, Eddy Fadlyana1, Soedjatmiko2, Meita Dhamayanti1,

Rini Sekartini2, Hindra Irawan Satari2, Nelly Amalia Risan1, Dwi Prasetio1, Rodman Tarigan1,
Reni Garheni1, Mia Milanti1,Sri Rezeki Hadinegoro2, Suganda Tanuwidjaja1, Novilia Sjafri
Bachtiar3 and Rini Mulia Sari3
* Correspondence: kusnandi@hotmail.com
†Equal contributors
1Child Health Department, Faculty of Medicine, Padjadjaran University / Dr.
Hasan Sadikin Hospital, Bandung, Indonesia

Rusmil et al. BMC Pediatrics (2015) 15:219

Pembimbing :
Dr. dr. Hesti Lestari, SpA (K)
 2
Pendahuluan

Haemophilus Influenza tipe b

Penyebab utama Di Indonesia,

- Pneumonia bakteri Pneumonia  15.5%
- Meningitis Meningitis  8,8%
- Infeksi serius lainnya semua kematian yg tercatat

Mayoritas pneumonia
Hib & meningitis
terjadi pd thn
pertama kehidupan

Pendahuluan
Penelitian Fase I & II
Vaksin DTP-HB terbukti :
imunogenik & ditoleransi baik
bila dicampur vaksin Hib
3
Pengenalan vaksin gabungan
 kekhawatiran KIPI
2008, ACCD Sri Lanka
menangguhkan vaksin DPT-
HB-Hib, krn ditemukan HHE
 5 kasus kematian
Namun ACCD & WHO tdk
menemukan bukti meyakinkan
 4
Tujuan

 Mengevaluasi :
- Imunogenisitas
- Keamanan
- Konsistensi
kombinasi baru Vaksin DTP-HB-Hib Bio Farma

vaksinasi primer pd bayi usia 6, 10 &14 mgg di

Indonesia, setelah vaksin hepatitis B pd saat lahir
 5
Metode

Design study : Prospektif, acak, double blind, multicenter, Fase III

600 bayi sehat di 6 pusat pelayanan kesehatan primer Jakarta dan
Bandung , Agustus 2012 – Januari 2013

Kriteria Inklusi : Kriteria Ekslusi :

- Usia 6 – 11 mgg
- Usia kehamilan 37-42 mgg
- BBL 2500 - 4000 g
- Menerima Vaksin Hep.B
(Uniject, BioFarma) usia 0-7
hr dgn dokumentasi tertulis
- Riwayat reaksi alergi
- Immunodeficiency
- Koagulopati/gangguan darah
- Penyakit kronis
- Kondisi/ terapi imunosupresi
- Telah menerima
imunoglobulin /produk darah
- Demam akut
- Mendapat Vaksin selain polio
oral & BCG
- Ikut dlm studi klinis lain
 6
Metode

Subjek dikeluarkan dari penelitian :

- Demam ≥39.6 ° C (suhu axilla) dlm 3 hr

- Menjerit yg lama / menangis > 3 jam dlm 3 hr
- Kejang dlm 7 hari
- Encephalopathy
- Hyporesponsive hipotonik (HHE) dlm 3 hari
- Thrombocytopenic purpura
- Reaksi hipersensitivitas
 7
Metode

Semua vaksin DTP-HB-Hib dikembangkan &

diproduksi oleh Bio Farma, Bandung

3 batch vaksin yang Komposisi semua

digunakan: vaksin sama :

• ≥30 IU toxoid difteri dimurnikan

• Batch A dr skala komersial
• ≥60 IU toxoid tetanus dimurnikan
• ≥4 IU Bord. pertussis tdk aktif
• Batch B dr produksi • 10 ug permukaan antigen hep. B
• 10 mg PRP konj. dg toxoid tetanus
• Batch C skala pilot • 1,5 mg alumunium fosfat
• 4,5 mg natrium klorida
• 0.025 thimerosal mg
 8
Metode

Penilaian Imunogenisitas

Sampel darah  sblm dosis 1 & 28 hari stlh dosis ke-3

untuk menilai respon antibodi

Antibodi
Pertusis Hep. B Hib
Tetanus & Difteri

• ≥0.01 IU/ml : • Cut-off • Cut-off • ≥0.015 ug/ml :

ambang batas ditetapkan pd ditetapkan pd ambang batas
perlindungan pengenceran 1/10 mIU/ml perlindungan
minimum 1/40 minimum

• ≥0.1 IU / ml : • Respon vaksin: • ≥0.1 ug/ml :

ambang batas titer antibodi ambang batas
pelindungan post-vaksinasi pelindungan
optimal > 4x dr titer optimal
pra-vaksinasi
 9
Metode

Penilaian keamanan

 Dilakukan oleh orang tua & personil penelitian

 Reaksi lokal & systemik diklasifikasikan 

Brighton collaboration local reactions working group &
Brighton collaboration fever working group dgn
modifikasi oleh FDA
 10
Metode
Analisis Statistik

SPSS Statistics ver. 18 (SPSS, Chicago, IL)

Uji Chi-square Perbedaan signifikan statistik

antara group vaksin di demografi karakteristik

Kruskal-Wallis & Chi-square/ Kolmogorov-

Smirnov tes Analisis eksplorasi
 11
Metode
Analisis Statistik

Uji Wilcoxon  Perbedaan konsentrasi antibodi

antigen vaksin sblm & stlh 3 dosis vaksin

Uji 2 sisi Fisher exact  Analisis eksplorasi utk

membandingkan kejadian reaksi lokal &efek
samping sistemik (intensitas setiap grade)
 12
Hasil

Ekslusi
11
4
10
25

Analisa
Keamanan

585
Dikeluarkan
4
6
10
Analisis
Imunogenitas
575
 N = 194 N = 191 N = 190 13

 (-) perbedaan statistik yg signifikan pd kons. antibodi seroprotective semua

antigen vaksin diantara semua group pasca vaksinasi
 (+) perbedaan signifikan konsentrasi antibodi sblm & stlh 3 dosis (p = 0,000)
 14

 GMC Anti-HBs signifikan lbh rendah pd group lot A dibandingkan kelompok

lainnya (p <0,001)
 (-) perbedaan signifikan Nilai GMC (p = 0,174), & seroproteksi utk
konsentrasi ≥0.15 & ≥1.0 ug / ml (p = 1,000 dan p = 0,704, masing2 ).
 Nyeri
15

Fig 2. Reaksi lokal yg muncul

dlm 72 jam

Kemerahan
• Yg paling sering dilaporkan :
rasa sakit pd area injeksi
• Nyeri, bengkak, & indurasi
muncul dgn frek. yg sama di
semua group
Bengkak
• Analisis eksplorasi 
kemerahan signifikan lebih
tinggi pd group lot A
dibandingkan dgn 2 group
lainnya (p = 0,033).
Indurasi
 16

Demam

Fig 3. Reaksi sistemik

yg muncul dlm 72 jam

• Reaksi sistemik yg
Rewel
paling umum : Rewel
• Demam muncul dgn
frek. yg sama di
semua group
 17
Diskusi
 Vaksin gabungan  bagian integral dr program global
imunisasi & menunjukkan :
 Meminimalisir jumlah injeksi
 Me↑ kepatuhan jadwal imunisasi
 Me↑ cakupan imunisasi
 Me↓ paparan penerima vaksin
 Me↓ biaya pengadaan vaksin & jumlah kunjungan
 Me↓ jumlah jarum suntik
 Me↓ ruang penyimpanan yang diperlukan

kelompok kelahiran di Ind., vaksin Hib akan mencegah

meningitis 1 dr setiap 179 anak2, pneumonia 1 dr setiap 18
anak, & 4,9% dr kematian balita.
Gessner et al., 2007
 18
Diskusi
Bayi sehat Phil. yg divaksin DTPw-HBV / Hib10 (Tritanrix-
HepB & Hiberix ,GSK) usia 6, 10, & 14 mgg, tanpa vaksin hep.
B pd saat lahir. 1 bln stlh dosis ke-3 :
- Anti-PRP (Hib) : ≥0.15 = 100 % & ≥1.0 ug/ml = 94.7%
- Seroprotective difteri = 92.6%, tetanus=100% & hep. B=78.5%
- Respon vaksin pertusis = 98.9%
Gessner et al.,2010

Bayi sehat India yg divaksin DTPw-HBV / Hib10 (Tritanrix-

HepB & Hiberix ,GSK) usia 6, 10, & 14 mgg, dgn 1 dosis vaksin
hep. B pd saat lahir. 1 bln stlh dosis ke-3 :
- Anti-PRP (Hib) : ≥1.0 ug/ml = 100 %
- Seroprotective difteri = 98.9 %, tetanus=100% & hep. B=100 %
- Respon vaksin pertusis = 98.9%
Chatterjee et al.,2010
 19
Diskusi

Vaksin DPT-HB-Hib VS Vaksin berlisensi

Reaksi lokal • Setara

Sistemik • Setara

Profil
keselamatan • Setara
 20
Diskusi

Profil keamanan vaksin DTP-

HB-Hib  dieksplorasi lebih
lanjut dlm fase berikutnya

KIPI serius yg tdk terjadi di

penelitian fase 3 akan terjadi
di fase 4

Profil keamanan lbh akurat

bisa diperoleh utk pelaksanaan
vaksin kombi di masa depan
 21
Kesimpulan

Vaksin DTP-HB-Hib terbukti

 imunogenisitas ↑ & profil
keamanan yg dpt diterima.

Vaksin Pentabio dpt jd

pengganti vaksin
berlisensi  profil
keamanan & respons
antibodi yg serupa
 22
TELAAH KRITIS
• 585 bayi usia 6-11 mgg di 6 pusat
Population kesehatan primer, Agustus 2012 –
Januari 2013

• Imunogenisitas Vaksin DPT-HB-

Intervention Hib Batch A dari skala komersial

• Imunogenisitas Vaksin DPT-HB-

Hib Batch B & Batch C dari
Comparison skala pilot

• Vaksin DPT-HB-Hib imunogenik,

ditoleransi baik & dpt digunakan
Outcome sbg pengganti vaksin berlisensi
berdasarkan imunologik & profil
keselamatan
 23
VALIDITY

1. Apakah dilakukan randomisasi dan

apakah daftar randomisasi disegel ? YA
2. Apakah kelompok yang diperbandingkan YA
setara pada awal percobaan ?
3. Apakah dilakukan penyamaran ? YA

4. Bila tidak dilakukan penyamaran apakah YA

kelompok2 diperlakukan sama kecuali
untuk terapi yg diteliti ?
5. Apakah semua pasien yg sudah YA
dirandomisasi diperhitungkan dalam
simpulan akhir & dianalisis sesuai dgn
alokasi awalnya ?
VALID
 24
IMPORTANCY
Setelah selesai 3 dosis primer :
 Konsentrasi Anti-PRP (Hib) :
- ≥0.15 ug/ml = 100.0%
- ≥1.0 ug/ml = 94.7%
 Konsentrasi Anti-diptheria :
- ≥0.01 IU/ml = 99.7%
- ≥0.1 IU/ml = 84.0%
 Konsentrasi Anti-tetanus :
- ≥0.01 IU/ml = 100.0%
- ≥0.1 IU/ml = 97.4%
 Anti-HBS protektif : 99.3%
 Tingkat Respon Vaksin pertussis : 84.9%

Tidak ada KIPI serius yg berhub. dgn vaksin penelitian /


prosedur
IMPORTANT
 25
APPLICABILITY

1. Apakah karakteristik pasien kita mirip

dengan subyek uji klinis? YA
2. Apakah terapi tersebut tersedia,
terjangkau , dapat diterima pada pasien? YA

APPLICABLE
 Kolaborasi The Brighton-nama kota di Inggris di mana
kolaborasi dibuat stlh Kolaborasi Cochrane , 2001
 Untuk memenuhi kebutuhan mendesak implementasi
global, standarisasi definisi kasus & pedoman untuk
pengumpulan data, analisis, & presentasi AEFI/KIPI.
 Standardisasi global  komparabilitas data keamanan
vaksin yg dikumpulkan dari uji klinis, sistem
pengawasan, laporan kasus individu, & studi
epidemiologi retrospektif.
 Direkomendasikan oleh WHO, FDA, EMA ,CDC,
Dewan PBB untuk Organisasi Internasional Ilmu
Kedokteran (CIOMS) & Center Eropa untuk
Pencegahan dan Pengendalian Penyakit (ECDC).