Anda di halaman 1dari 22

HUBUNGAN STRUKTUR, ASPEK

STEREOKIMIA DAN AKTIVITAS


BIOLOGIS OBAT
• Agar berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis,
molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan
tinggi.
• Interaksi obat-reseptor dipengaruhi oleh :
a. Distribusi muatan elektronik dalam obat dan reseptor
b. Bentuk konformasi obat dan reseptor.
• Aktivitas obat tergantung pada :
• a. Stereokimia molekul obat.
• b. Jarak antar atom atau gugus.
• c. Distribusi elektronik dan konfigurasi molekul.
• Perbedaan aktivitas farmakologis dari stereoisomer
disebabkan oleh :
• a. Perbedaan dalam distribusi isomer dalam tubuh.
• b. Perbedaan dalam sifat-sifat interaksi obat-reseptor.
• c. Perbedaan dalam adsorpsi isomer-isomer pada permukaan reseptor.
Aspek Stereokimia :
1. Isosterisme
2. Isomer
Isosterisme
untuk menggambarkan seleksi dari bagian struktur yang karena
karakterisasi sterik, elektronik dan sifat kelarutannya,
memungkinkan untuk saling dipergantikan pada modifikasi struktur
molekul obat.
Langmuir : isosteris adalah senyawa, kelompok atom, radikal atau
molekul yang mempunyai jumlah dan pengaturan elektron sama,
bersifat isoelektrik dan mempunyai kemiripan sifat-sifat fisik.

Contoh : molekul N2 dan CO total elektron = 14, tidak bermuatan


dan menunjukkan sifat fisik seperti kekentalan, kerapatan, indeks
refraksi, tetapan dielektrik dan kelarutan yang relatif sama.
Berlaku pula untuk molekul-molekul N2O dan CO2, N3- dan NCO-,
serta CH2N2 dan CH2=CO.
• Grimm : Hukum pergantian hidrida penambahan
atom H, suatu elektron sunyi, pada atom atau molekul
yang kekurangan elektron pada orbital terluarnya
(pseudo atom), dapat menghasilkan pasangan isosterik.

Konfigurasi 2(4) 2(5) 2(6) 2(7) 2(8) 2(9)


Elektron

=C= -N= -O- -F Ne Na+


-CH= -NH- -OH FH -
-CH2- -NH2 OH2 FH2+
-CH3 NH3 OH3+
CH4 NH4+
Isosteris : kelompok atom-atom dalam molekul, yang
mempunyai sifat kimia atau fisika mirip, karena mempunyai
persamaan ukuran, keelektronegatifan atau stereokimia.
Contoh pasangan isosterik sifat sterik dan konfigurasi elektronik
sama :
a. karboksilat (-COO-) dan sulfonamido (-SO2NR-),
b. keton (-CO-) dan sulfon (-SO2-),
c. klorida (-Cl) dan trifluorometil (-CF3).
Gugus-gugus divalen eter (-O-), sulfida (-S-), amin (-NH-) dan
metilen (-CH2-) berbeda sifat elektroniknya tetapi hampir sama
sifat steriknya, sering pula dipergantikan pada suatu modifikasi
struktur.

Prinsip isosterisme digunakan untuk :


a. Mengubah struktur senyawa sehingga didapatkan senyawa dengan
aktivitas yang dikehendaki (lebih aktif, toksisitas rendah dll).
b. Mengembangkan analog dengan efek biologis yang lebih selektif.
c. Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat antagonis
terhadap normal metabolit (antimetabolit).
Modifikasi isosterisme tidak ada hukum yang secara
umum dapat memperkirakan apakah akan terjadi
peningkatan atau penurunan aktivitas biologis masih
layak dipertimbangkan sebagai dasar rancangan obat dan
modifikasi molekul dalam rangka menemukan obat baru.

Contoh modifikasi isosterisme :


CNS DEPRESANT ANTI DEPRESI

N N
R R R= -CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 )2

Promazin Imipramin
(cincin fenotiazin) (cincin dihidrodibenzazepin)

HC R HC R R = -CH 2 CH 2 N(CH 3)2

Klorprotixen Amitriptilin
(cincin tioxanten) (cincin dibenzosikloheptadien)
R - COO-CH2-CH2-N+(CH3)3

R
───
CH3  Asetilkolin : masa kerja muskarinik singkat

NH2 Karbamilkolin : masa kerja muskarinik panjang


(lebih stabil terhadap proses metabolisme)

Anti Diabetetes Turunan Sulfonamida

R R' t1/2 (jam)


O
NH2 n-C4H9 : Karbutamid 0,5
R SO2NH C NH R'
CH3 n-C4H9 : Tolbutamid 5,7
Cl n-C3H7 : Klorpropamid 33
O

H2 N C X CH2CH2N(C2H5)2

X
────
O  Prokain : anestesi setempat
NH  Prokainamid : antiaritmia

Gugus dipol C=O mempunyai peran spesifik dalam


konduksi saraf. Resonansi gugus amida prokainamid
kekuatan dipol C=O ber (-) aktivitas anestesi setempat lbh(-).
Struktur prokainamid lebih tahan terhadap hidrolisis
enzim esterase lebih stabil dibanding prokain,
sehingga digunakan untuk pengobatan aritmia jantung
karena mempunyai masa kerja lebih panjang.
Gugus haptoforik : gugus yang membantu pengikatan obat-reseptor.
Contoh : gugus-gugus besar, seperti difenilmetil yang terdapat pada
difenhidramin (antihistamin), metadon (analgesik narkotik), dan DDT
(insektisida), atau gugus fenotiazin, seperti yang terdapat pada prometazin
(antihistamin) dan klorpromazin (tranquilizer).

H COCH2CH3 Cl H
C C C
OCH2CH2N(CH3)2 CH2CH(CH3)N(CH3)2 Cl CCl3

Difenhidramin Metadon Cl DDT

S N CH2 CH N(CH3)2 S N CH2CH2CH2N(CH3)2


CH3

Prometazin Klorpromazin
Gugus farmakoforik : gugus yang bertanggung jawab
terhadap respons biologis.
Contoh : gugus sulfonilurea (antidiabetes: tolbutamid,
klorpropamid), sulfonamida (antibakteri: sulfadiazin,
sulfametoksazol), dan gugus sulfon (penghambat karbonik
anhidrase: karzenid, dan diuretik : turunan tiazid).

R SO2NHCONH R' H2N SO2NH R

Sulfonilurea Sulfonamida

N SO2NH2

HOOC SO2NH2 Sulfon HN S


O O

Karzenid Tiazid
Isomer dan Aktivitas Biologis Obat
1. Isomer Geometrik (cis-trans)
Isomer yang disebabkan adanya atom-atom atau gugus-gugus yang
terikat langsung pada ikatan rangkap atau pada sistem alisiklik.
Isomer cis-trans menahan gugus-gugus dalam molekul pada ruang
berbeda perbedaan sifat kimia fisika distribusi isomer juga
berbeda jumlah isomer yang berinteraksi dengan reseptor berbeda
berbeda pula kemampuan isomer untuk berinteraksi dengan reseptor.
A A A C
C == C C == C
B C B A
X

X
A' A' A' A'
Reseptor C' B' Reseptor C'
B'

Gugus B dan C dalam bentuk Gugus B dan C dalam bentuk


isomer cis , interaksi serasi isomer trans , interaksi kurang serasi
Contoh : dietilstilbestrol hormon estrogen non steroid.

H3C
OH CH2 CH3
CH 3 H3 C OH CH2
CH2

HO

HO CH2
HO CH3
OH

Estradiol trans -Dietilstilbestrol cis -Dietilstilbestrol

trans-Dietilstilbestrol : pengaruh resonansi dan efek sterik minimal


isomer trans lebih stabil dibanding isomer cis.
Isomer trans "jarak identitas" antara kedua gugus OH fenol  14,5 Ao,
hampir sama dengan "jarak identitas" dua gugus OH pada struktur
estradiol (hormon estrogen) sehingga dapat berinteraksi secara serasi
dengan reseptor estrogen.
Isomer cis "jarak identitas" lebih pendek interaksi kurang serasi.
Perbedaan kestabilan dan "jarak identitas" menyebabkan isomer trans
mempunyai aktivitas estrogenik 14 x > dibanding isomer cis.
Isomer Konformasi dan Aktivitas Biologis
Isomer konformasi (konformer) terjadi karena perbedaan pengaturan
ruang dari atom atau gugus dalam struktur molekul obat.
Pengaruh konformer terhadap aktivitas biologis (+) atau (-).
Contoh yang tidak berpengaruh :
Trimeperidin (narkotik-analgesik poten) bentuk konformer ditunjang
dan berorientasi pada gugus fenil dan gugus alisiklik. Gugus fenil
cenderung dipertahankan pada kedudukan ekuatorial.
Isomer aksial dan ekuatorial potensi analgesik sama pengaruh
konformer terhadap aktivitas trimeperidin tidak ada.

H H
H3C +
N CH3 7 kkal/mol O
H
H
C
H5C2 O CH3 + CH3
H CH3 N
H3C
O H H H
C O
H H
H5C2

Bentuk equatorial-fenil trimeperidin Bentuk aksial-fenil trimeperidin


Satu senyawa dapat memberikan lebih dari satu efek biologis
karena mempunyai lebih dari satu bentuk konformasi yang unik
dan lentur sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor-reseptor
biologis berbeda. Contoh : Asetilkolin
H H
C H C H
H H
+ CH3 CH3
+
H H N H3C O H N
O C C CH3 C C C CH3
C O H H
O H H H
H3 C

Bentuk konformasi memanjang ( transoid ) Bentuk konformasi tertutup ( cysoid )

Dapat berinteraksi dengan Dapat berinteraksi dengan


reseptor muskarinik dari saraf reseptor nikotinik dari
post ganglionik parasimpatik ganglia dan penghubung
saraf otot.
Mudah dihidrolisis oleh enzim
asetilkolinesterase
2-Asetoksisiklopropiltrimetilamonium iodida

- I-
I
H3C O
H3C + CH3 + CH3
N O C
N H H3C
H3 C CH3
CH3 H
H H O C H H
O
H H

trans-2-Asetoksisiklopropil cis-2-Asetoksisiklopropil
trimetilamonium iodida trimetilamonium iodida

Derajat rigiditas (kekakuan) >


aktivitas muskarinik pada
pembuluh darah anjing 5 x >
dibanding asetilkolin
Mudah dihidrolisis oleh enzim
esterase
Diastereoisomer dan Aktivitas Biologis
Diastereoisomer : isomer yang disebabkan oleh senyawa dengan dua atau
lebih pusat atom asimetrik. Gugus fungsional dan tipe reaksi sama.
Kedudukan gugus-gugus terletak pada ruang berbeda sifat fisik dan
kecepatan reaksi berbeda distribusi, metabolisme dan interaksi isomer
dengan reseptor juga berbeda aktivitas tidak sama.
(cis) Diastereoisomer (trans)

B Contoh :
BC
log P (cis) > log P (trans)
A C
A
membran biologis

B BC

A C A

B' B'
Reseptor
A' C' A' C'

Interaksi serasi Interaksi kurang serasi


aktivitas lebih besar aktivitas kecil
Contoh : efedrin, mempunyai 2 atom C asimetrik dengan
4 bentuk aktif optis, dapat membentuk diastereoisomer
() eritro dan () treo,
Efedrin (eritro) Pseudoefedrin (treo)

(-)S,R (+)S,S (-)R,R


(+)R,S

α H C OH HO C H H C OH HO C H
β H C NHCH3 H3CHN C H H3CHN C H H C NHCH3

CH3 CH3 CH3 CH3

Isomer APR

D(-) Efedrin 36
L(+) Efedrin 11
D(-) Pseudoefedrin 7
L(+) Pseudoefedrin 1
DL() Efedrin 26
DL() Pseudoefedrin 4
Isomer Optik dan Aktivitas Biologis
Isomer optik (Enantiomorph, Optical antipode) : pada senyawa yang
mempunyai satu atom C asimetrik sifat kimia fisika sama, hanya
berbeda pada kemampuan memutar bidang cahaya terpolarisasi atau
berbeda rotasi optiknya, dengan sudut pemutaran sama.

(+) Isomer Optik (-)

Contoh :
A C A C log P ( + ) = log P ( - )
B B

membran biologis

A C A C
B B

A' C' Reseptor A' C'


B' B'

Interaksi serasi Interaksi kurang serasi


aktivitas lebih besar aktivitas kecil
Contoh obat yang membentuk isomer optik dengan aktivitas
biologis berbeda :

1. (-)-Hiosiamin, aktivitas medriatik 15-20 x > dibanding isomer


(+).
2. (-)-α-Metildopa, mempunyai efek antihipertensi, sedang
isomer (+) efek negatif.
3. D-(-)-treo-Kloramfenikol efek antibakteri positif, isomer
L(+) eritro efek negatif.
4. (+)-α-Propoksifen mempunyai efek analgesik, sedang isomer
(-) mempunyai efek antibatuk.
5. L-(+)-Asam askorbat mempunyai efek antiskorbut, sedang
isomer (-) efek negatif.
6. S-(+)-Indometasin mempunyai efek antiradang, sedang
isomer R(-) efek negatif.

Isomer (-) dan (+)-klorokuin efek antimalaria yang sama


aspek stereokimia tidak berpengaruh terhadap aktivitas
biologis klorokuin.
Perbedaan aktivitas isomer-isomer optik
Ada perbedaan distribusi isomer-isomer dalam tubuh,
tanpa memandang perbedaan aksi pada tempat
reseptor karena isomer optik diseleksi terlebih dahulu
oleh sistem biologis sebelum mencapai reseptor spesifik.

1. Isomer optik berinteraksi dengan senyawa aktif optik


dalam cairan tubuh, misal protein plasma, membentuk
diastereoisomer sehingga terjadi perbedaan absorpsi,
distribusi dan metabolisme isomer terjadi perbedaan
interaksi dengan reseptor spesifik (Teori Cushny).
2. Salah satu isomer optik dimetabolisis oleh enzim
stereospesifik.
3. Salah satu isomer diadsorpsi secara selektif pada “site
of loss” yang stereospesifik, misal pengikatan oleh
protein plasma tertentu.
Easson dan Stedman : ada perbedaan dalam hal
pengaturan molekul sehingga salah satu isomer dapat
berinteraksi dengan reseptor hipotetis sedang isomer yang
lain tidak dapat.

A A

B' D' B D D B
'
C C C

Reseptor hipotetis Isomer 1 Isomer 2


Letak persis sesuai Letak kurang sesuai
dengan reseptor hipotetis dengan reseptor hipotetis
Senyawa aktif Senyawa tidak aktif
Contoh:
N Kationik Cincin aromatik N Kationik Cincin aromatik
H3 C H2 H H2
C H3 C C OH
+ +
H N C H N C
H H
OH H

- daerah datar daerah datar


-
tempat anionik tempat anionik
Reseptor

tempat hidroksil tempat hidroksil tidak diduduki


(-) Epinefrin (+) Epinefrin
Interaksi serasi, lebih aktif Interaksi kurang serasi, kurang aktif

Hilangnya gugus hidroksil pada struktur (-) epinefrin (deoksiepinefrin)


menyebabkan senyawa mempunyai aktivitas presor yang serupa dengan (+)
epinefrin, karena hanya dua gugus yang mengikat permukaan reseptor.