ANTIBIOTIK

AMINOGLIKOSIDA
MUHAMMAD DIDIT PRASODJO
3351191001
ANTIBIOTIK AMINOGLIKOSIDA
• Aminoglikosida adalah kelompok antibiotik bakterisida yang digunakan untuk mengatasi
infeksi yang disebabkan bakteri aerob gram-negatif. Pemakaian obat ini dapat dikombinasikan
dengan antibiotik lainnya.
• Aminoglikosida umumnya diberikan melalui infus intravena (IV) yang intermiten.
• Mekanisme kerja golongan Aminoglikosida : beraksi dengan cara mengikat ke situs aminoasil
16S ribosom RNA dalam subunit ribosom 30S, yang menyebabkan salah pembacaan kode
genetik dan penghambatan proses translasi.
• Berikut ini adalah jenis-jenis obat yang termasuk ke dalam golongan aminoglikosida yang
paling sering ditentukan untuk pemberian sistemik: Amikacin, Gentamicin, Tobramycin.
• Pemilihan dosis amnoglikosida bergantung pada obat yang digunakan (misalnya gentamisin vs
amikasin), infeksi (misalnya letak infeksi dan organisme penyebab), fungsi ginjal, dan berat
badan.
• Dosis lazim untuk gentamisin dan tobramisin adalah 5-7 mg/kg/hari yang diberikan selama 30-
60 menit sebagai dosis tunggal harian, atau dosis terbagi setiap 8-12 jam
• Dosis amikasin adalah 15-20 mg/kg/hari yamg diberikan selama 30-60 menit sebagai dosis
tunggal harian atau dosis terbagi tiap 8-12 jam.
 KARAKTERISTIK GENTAMISIN
BM = 575,5954

C21H43N5O7

• Pemerian : serbuk, putih sampai kuning gading.

• Kelarutan : mudah larut dalam air, praktis tidak larut dalam etanol (95%) P,
kloroform P, dan dalam eter P.
• Khasiat : sebagai penggunaan Antibiotikum.
• Dosis maksimum : sekali 250-500 mg dan sehari 500 mg -1,5 g
• Keasaman - kebasaan pH larutan 4% b/v 3,5 sampai 5,5.
• Gentamicin memiliki efek bakterisidal terhadap bakteri Gram-positif (Staphylococcus
sp) dan bakteri Gram-negatif (Citrobacter sp, Enterobacter sp, Escherichia coli,
Klebsiella sp, Proteus sp, Serratia sp, Pseudomonas aeruginosa).
KONSENTRASI DALAM PLASMA

• Konsentrasi plasma puncak untuk gentamisin dan tobramisin

yang dihasilkan dari pendosisan dengan interval yang
diperpanjang yaitu 5-7 mg/kg setiap 24 jam berada dalam
kisaran 20-30 mg/L. Target konsentrasi puncak mencapai rasio
terhadap KHM yang bernilai lebih besar dari 10 dan nilai
ambang kerentanan 2 mg/L. Konsentrasi terendah (palung)
diatur dibawah batas deteksi dengan tujuan menyediakan
interval bebas obat, yang dapat mengurangi risiko
nefrotoksisitas.
KONSENTRASI DALAM PLASMA
Cp Terapeutik

• Konsentrasi plasma puncak setelah pemberian regimen ganda

harian konvensional berada dalam kisaran 5-8 mg/L.
Konsentrasi plasma puncak <2-4 mg/L kemungkinan tidak
efektif. Pneumonia kemungkinan akan berhasil diobati bila
konsentrasi plasma puncak 8 mg/L atau lebih.
KONSENTRASI DALAM PLASMA
Cp Toksik

• Konsentrasi palung gentamisin >2 mg/L dapat di jumpai atau

mengakibatkan toksisitas pada ginjal. Ototoksisitas dinyatakan
dapat terjadi bila konsentrasi palung gentamisin dalam plasma
melebihi 4 mg/L selama lebih dari 10 hari. Apabila konsentrasi
palung dikalikan dengan jumlah hari terapi, risiko ototoksisitas
meningkat bila hasil perkalian itu lebih dari 40 mg/hari/L.
Ototoksisitas sering terjadi pada pasien yang telah mengalami
gangguan fungsi ginjal atau yang telah mendapatkan dosis
tinggi selama berjalannya pengobatan
KEY PARAMETER

Volume
Waktu Paruh
Distribusi

Area Under Klirens /

Curve Bersihan
KEY PARAMETER
Bioavailibilitas

• Antibiotik aminoglikosida merupakan senyawa yang sangat

larut dalam air dan sukar larut dalam lipid. Akibatnya, obat-
obat ini sukar diabsorpsi bila diberikan secara oral (F < 10%)
dan harus diberikan secara parenteral untuk mengobati infeksi
sistemik. Jumlah Ikatan Protein Plasma rendah (<10%)
sementara yang tidak terikat sebesar kurang lebih 95%
• Bioavailabilitas Aminoglikosida menjadi kurang lebih 100% jika
disuntikkan secara intramuskular dan dapat diserap cepat
dengan konsentrasi maksimal selama 1 jam setelah
penyuntikkan kecuali pada kondisi hipotensi dan obesitas
KEY PARAMETER
Volume Distribusi

• Volume distribusi golongan aminoglikosida

diantaranya gentamisin yaitu 0,25 L/kg walaupun
telah dilaporkan kisaran yang relatif luas yaitu 0,1-0,5
L/kg.
• Aminoglikosida terdistribusi sangat buruk ke dalam
jaringan adiposa, penggunaan berat badan tanpa
lemak akan menghasilkan nilai perkiraan V yang lebih
akurat pada pasien obes dibandingkan berat badan
total (BBT).
KEY PARAMETER
Volume Distribusi
KEY PARAMETER
VD Obesitas

• Volume distribusi pada subjek obes dapat disesuaikan

berdasarkan berat badan ideal (BBI) pasien ditambah pula 10
% dari kelebihan berat badan pasien tersebut.
Mengestimasikan volume distribusi pada pasien obes
beralasan karena banyak terdistribusi kedalam ruangan
ekstraseluler dan volume cairan ekstraseluler pada jaringan
adiposa sekitar 10 % berat adiposa versus 25 % yang
merupakan rata-rata untuk semua jaringan lain.
• Persamaan untuk memperkirakan volume distribusi (V) pada
pasien obes :

V Aminoglikosida (Pasien obes) = (0,25L/kg) (BBI) + 0,1 (BBT-BBI)

KEY PARAMETER
VD Anak

• Pasien pediatrik berusia dibawah 5 tahun cenderung memiliki

volume distribusi lebih tinggi, antara usia lahir dan 5 tahun,
volume distribusi cenderung terus menurun dari nilai awal 0,5
L/kg sampai dengan nilai orang dewasa sebesar 0,25 L/kg.
KEY PARAMETER
VD Asites&Edema

• Volume distribusi meningkat pada pasien asites, edema, atau

yang mengalami pembesaran volume “ruang ketiga” lainnya.
• Untuk memperkirakan peningkatan volume distribusi pada
pasien edema adalah dengan cara menambahkan V sebesar 1
L untuk 1 kg penambahan berat badan. Ini didasarkan dengan
asumsi volume distribusi sama dengan volume cairan
ekstraseluler. Hal ini sesuai dengan ikatan protein plasma yang
rendah dan melintasi membran dengan sangat buruk.
KEY PARAMETER
Klirens / Bersihan
• Antibiotik golongan aminoglikosida dieliminasi hampir semuanya melalui
rute ranal, karena klirens dan klirens kreatinin memiliki nilai yang mirip
pada berbagai kondisi fungsi ginjal.
• Estimasi klirens kreatinin yang tepat hanya dapat diperoleh apabila barat
badan pasien menunjukkan rasio yang normal antara massa otot dan berat
badan total (BBT) serta serum kreatinin berada pada keadaan tunak.
• Faktor lain yang harus dipertimbangan ketika mengestimasikan klirens
yaitu adalah klirens non-renal yaitu 0,0021 L/kg/jam atau 2,5 mL/menit/70
kg.
• Klirens non-renal signifikan pada pasien dengan fungsi ginjal yang
signifikan. Pada pasien anefrik fungsional yang menjalani hemodialisis
secara intermitan nilai klirens nya adalah 0,0043 L/kg/jam (5 mL/menit/70
kg) menunjukkan klirens renal yang tersisa dan klirens non-renal.
KEY PARAMETER
Klirens / Bersihan

1. Klirens untuk Pria

Clcr untuk pria (ml/menit) =
140 − 𝑈𝑠𝑖𝑎 (𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝐵𝑎𝑑𝑎𝑛)
72 (𝑆𝐶𝑟𝑠𝑠)
2. Klirens untuk wanita
Clcr untuk wanita (ml/menit) =
140 −𝑈𝑠𝑖𝑎 (𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝐵𝑎𝑑𝑎𝑛)
(0.85)
72 (𝑆𝐶𝑟𝑠𝑠)
KEY PARAMETER
Klirens / Bersihan

• Klirens:
• Fungsi Ginjal Normal
• Pasien Anefrik Fungsional
• Pasien Anefrik Operasi
• Hemodialisis
= Sama dengan CrCl
= 0.0043 L/kg/jam
= 0.0021 L/kg/jam
= 1.8 L/jam
KEY PARAMETER
Waktu Paruh
• Waktu paruh eliminasi aminoglikosida ditentukan oleh volume distribusi,
dan klirens karena fungsi renal setiap orang berbeda. Secara Umum
Aminoglikosida dieliminasi hampir sempurna (>90%).
• Contoh untuk pria yang berusia 25 thn berat badan 70 kg dengan kreatinin
serum 0,8 mg/dL dapat memiliki klirens aminoglikosida 100 mL/menit. jika
volume distribusi pria ini 0,25 L/kg waktu paruh kira-kira 2 jam.
• Sedangkan untuk pria yang berusia 75 thn dengan nilai V yang mirip
memiliki serum kreatinin 1,4 mg/dL mungkin memiliki klirens
aminoglikosida 35 mL/menit dan waktu paruhnya 6 jam.
• t1/2:
• Fungsi Ginjal Normal = 2-3 jam
• Fungsi Anefrik Fungsional = 30-60 jam
KEY PARAMETER
Area Under Curve
• Area Under Curve Obat = 70-100 mg x jam/L
• Digunakan untuk pemberian aminoglikosida yang berkelanjutan (extended)
• Amikasin kurang lebih tiga kali lebih tinggi nilai AUCnya daripada
Gentamisin dan Tobramisin
PERHITUNGAN FARMAKOKINETIK
UNTUK AMINOGLIKOSIDA
• Metode Farmakokinetik
• Hull and Sarubbi Nomogram
• Hartford Nomogram
• Dosis Rekomendasi Literatur
PERHITUNGAN FARMAKOKINETIKA KLINIK

• Perhitungan Klirens Kreatinin

• Perhitungan Konstanta Laju Eliminasi dan Waktu Paruh
• Perkiraan Volume Distribusi
• Menentukan Target Konsentrasi Tunak / Steady State
• Perhitungan Interval Dosis dan Dosis Maintenance yang
dibutuhkan
• Jika diperlukan hitung loading dose
STUDI KASUS 1

• Erdita berumur 26 tahun dengan berat badan 67 kg

setelah diperiksa di laboratorium klinik, kreatinin
serumnya 0,78 mg/dL. Dosis gentamisin awal
sebesar 180 mg diberikan selama kurang lebih 45
menit dalam bentuk infus intravena. Hitunglah
konsentrasi plasma gentamisin 1 jam setelah infus
dimulai (setengah jam setelah infus selesai).
1. Diketahui :
• Usia = 26 thn
• BB = 67 kg
• Clcr = 0,78 mg/dL
• Vd = 0,25 L/kg atau 16,75 L/kg
• Dosis gentamisin awal = 180 mg (selama 45 menit)
Ditanyakan:
Hitunglah konsentrasi plasma gentamisin 1 jam
setelah infus dimulai?
1. Menghitung Cpuncak dalam Plasma
Cpuncak = [(S)(F)(Dosis Muatan)]/[V]
= (1)(1)(180) / (16,75 L)
= 10,75 mg/L

2. Menghitung klirens kreatinin

Clcr untuk wanita (ml/menit)
= (0,85) x (140-usia)(BB) (72)(SCrss)
= (0,85) x (140-26)(67) / (72)(0,78)
= 115,6 ml/menit
= 115.6 ml/menit x (60 menit / 1000 mL) = 6.94 L/jam
3. Menghitung Konstanta Laju Eliminasi dan Waktu
Paruh
K = Cl/Vd
= 6.94 / (16,75 L)
= 0.414 jam-1

t1/2 = 0.693 / K = 0.693 / 0.414 = 1.6739 jam

4. Menghitung Konsentrasi 1 jam pasca pemberian

C1jamafter = [[(S)(F)(Dosis Muatan)]/[V]] x [e-kt]
= 10,75 mg/L x 0.66
= 7.095 mg/L
STUDI KASUS 2

• Dengan menggunakan klirens 5,62 L/jam, volume

distribusi 17,5 L, konstanta laju eliminasi 0,346
jam-1, dan model infus singkat, hitunglah
konsentrasi gentamisin yang diharapkan untuk Ny.
Costa pada 1 jam setelah infus setengah jam
dengan dosis 130 mg diberikan.
 Menghitung Konsentrasi yang diperlukan:
Cgentamisin =
[[(S)(F)(Dosis Muatan/tinfus)]/[Cl]] x [1-e-kt infus][e-kt]
[[(1)(1)(130 mg / 0.5 jam)]/[5.62 L/jam]]
x [1-e-0.346 x 0.5 jam][e-0.346 x 0.5 jam]
= 46.2 mg/L x 0.16 x 0.84
= 6.2 mg/L
STUDI KASUS 3

• Seorang pasien perempuan berusia 35 tahun dengan berat

badan 65 kg. Ia memiliki kreatinin serum sebesar 1,5
mg/dL dan telah mendapatkan Gentamisin sebanyak 100
mg dalam bentuk intravena intermitten setengah jam
setiap 8 jam selama beberapa hari. Konsentrasi plasma
puncak yang diperoleh 1 jam setelah infus diberikan
adalah 6 mg/L, konsentrasi yang diperoleh sesaat sebelum
suatu dosis diberikan adalah 2 mg/L. Estimasikan nilai
konstanta laju eliminasi (K), klirens (Cl), dan volume
distribusi (V)!
1. Menghitung Konstanta Laju Eliminasi
K = Ln (C1/C2) / t
= Ln (6.0/2.0) / 7 jam
= 1.09 / 7 jam
= 0.15 jam-1

2. Nilai Volume Distribusi

Vd = [[(S)(F)(Dosis Muatan)/(Cpss)] x [e-kt] / x [1-e-kt]
= [[(1)(1)(100 mg) / (6 mg/L)] x [e-0.15 x 1 jam]
/ [1-e-0.15 x 8 jam]
= (16.6 L x 0.86) / 0.7
= 20.39 L
3. Menghitung Konsentrasi yang diperlukan:
Cl = K/Vd
= 0.15 jam / (20,3 L)
= 3.04 L
STUDI KASUS 4
• Jika Cp segera setelah pemberian Gentamisin lewat IV adalah
10 mg/L dan k eliminasi adalah 0,15 jam. Perkirakan berapa
Cp saat waktu 8 jam.
Diketahui:
Cp segera setelah pemberian obat = Co = 10mg/L
k = 0,15/jam
Ditanya:
Cp saat 8 jam?
Jawab:
log Cp = log Co – [( k x t / 2,303]
= log 10 – [( 0,15 x 8 / 2,303] = 1 – 0,521
= 0,479
Cp = 3,01 mg/L
STUDI KASUS 5

• 50-year-old patient, 70-kg (5 ft 10 in) male with gram-negative

pneumonia. His current serum creatinine is 0.9 mg/dL, and it
has been stable over the last 5 days since admission. A
gentamicin dose of 170 mg every 8 hours was prescribed and
expected to achieve steady-state peak and trough
concentrations equal to 9 μg/mL and 1 μg/mL, respectively.
After the third dose, steady-state peak and trough
concentrations were measured and were 12 μg/mL and 1.4
μg/mL, respectively. Calculate a new gentamicin dose that
would provide a steady-state peak of 9 μg/mL.
1. Estimate creatinine clearance.
CrCl est = [(140 − age)BW] / (72 ⋅ SCr)
= [(140 − 50 years)70 kg] / (72 ⋅ 0.9 mg/dL)
= 97 mL/min
2. Estimate elimination rate constant (ke) and half-life
(t1/2).
ke = 0.00293(CrCl) + 0.014
= 0.00293(97 mL/min) + 0.014 = 0.298 h−1
t1/2 = 0.693 / ke = 0.693 / 0.298 h−1 = 2.3 h
3. Compute new dose to achieve desired serum
concentration.
Dnew = (Cssnew / Cssold) x Dold
= (9 μg/mL / 12 μg/mL) x 170 mg = 128 mg
rounded to 130 mg
The new suggested dose would be 130 mg every 8
hours to be started at next scheduled dosing time.
4. Check steady-state trough concentration for new
dosage regimen.
Cssnew = (Dnew / Dold) x Cssold
= (130 mg / 170 mg) 1.4 μg/mL = 1.1 μg/mL
 THANK YOU!
MUHAMMAD DIDIT PRASODJO
3351191001