Anda di halaman 1dari 35

PENGEMBANGAN MODEL

INVITRO-IN VIVO CORRELATION


(IVIVC)

Anita Sukmawati
Bagian Farmasetika, Fakultas Farmasi
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
DEFINISI IVIVC:  USP
• The establishment of a rational relationship
between a biological property, or a parameter
derived from a biological property produced by a
dosage form, and a physicochemical property or
characteristic of the same dosage form .
DEFINISI IVIVC  FDA
• IVIVC is a predictive mathematical model
describing the relationship between an in
vitro property of a dosage form and a
relevant in vivo response.
• Generally, the in vitro property is the rate
or extent of drug dissolution or release
while the in vivo response is the plasma
drug concentration or amount of drug
absorbed.
IN VITRO-IN VIVO CORRELATION
(IVIVC):
• Korelasi antara disolusi obat in vitro
dengan absorpsi obat in vivo.
• Merupakan hubungan antara sifat biologi
obat (efek farmakodinamik atau kadar
obat dalam plasma) dengan sifat
fisikokimia obat, dalam hal ini kecepatan
disolusi.
TUJUAN IVIVC:
• Menggunakan profil disolusi in vitro sebagai
pengganti data in vivo dalam bioekuivalensi.
• Optimasi formula obat dan kontrol kualitas
dalam proses pembuatan obat.
• Untuk mendukung dan/atau memvalidasi
metode disolusi.
• Sebagai pertimbangan/ justifikasi untuk kualitas
produk secara terapetik.
LEVEL IVIVC MENURUT FDA:
• FDA menggolongkan level korelasi IVIVC
berdasarkan kemampuan korelasi untuk
merefleksikan kadar obat dalam plasma sebagai
hasil dari pemberian sediaan obat.
• Digolongkan menjadi 4 level :
• Level A
• Level B
• Level C
• Level multiple C
LEVEL A:
• Merupakan kategori korelasi yang tertinggi.
• Mempresentasikan hubungan point-to-point
antara hasil disolusi in vitro dengan hasil in
vivo  biasanya linear, tetapi mungkin juga
menjadi tidak linear.
• Korelasi level A menunjukkan adanya
hubungan yang nyata antara data in vivo dan
in vitro  sehingga untuk pengujian
selanjutnya hanya perlu dilakukan uji disolusi
in vitro.
LEVEL B:
• Membandingkan antara mean in vitro disolution
time (MDT vitro) suatu produk dengan mean in
vivo residence time (MRT vivo) atau mean in vivo
disolution time (MDT vivo)  berdasarkan
statistic moment analysis.
• Tidak menggambarkan kadar obat dalam plasma
yang sebenarnya.
• Hanya berguna untuk regulatory purposes.
LEVEL C:
• Menghubungkan antara 1 titik pada uji
disolusi in vitro (misal t90%, t50%) dengan
salah satu parameter farmakokinetik (AUC,
tmax atau Cmax)
• Merupakan korelasi yang paling lemah
karena tidak menggambarkan bentuk
lengkap dari kadar obat dalam plasma
versus waktu  tetapi dapat berguna
untuk formulation development.
• Tidak bisa digunakan dalam biowaiver.
LEVEL MULTIPLE C :
• Menghubungkan jumlah obat terlarut pada
beberapa titik dari profil disolusi dibandingkan
dengan 1 atau lebih parameter farmakokinetik
(Cmax, AUC atau parameter farmakokinetik yang
lain).
• Korelasi level multiple C harus berdasarkan
minimal 3 titik pada profil disolusi  bagian
awal, tengah dan akhir.
• Dapat digunakan sebagai pertimbangan
biowaivers.
PENDEKATAN DALAM
PENGEMBANGAN IVIVC
PENGEMBANGAN IVIVC

DECONVOLUTION CONVOLUTION
CONVOLUTION:
• Kalkulasi dari profil in vivo dari profil disolusi in vitro.
• Secara terminologi matematika:
• Input: profil disolusi in vitro
• Output: plasma concentration.
• Persamaan matematika:

• C(t) : Konsentrasi obat dalam plasma


• Cδ (t) : Konsentrasi obat dalam plasma pada pemberian
intravena atau oral solution.
CONVOLUTION:

• Keuntungan metode convolution:


• Prediksi invitro profile dan konsentrasi plasma dapat
langsung diprediksi dalam 1 langkah,
• Konsentrasi plasma dapat diprediksi dalam secara langsung
berdasarkan waktu.
DECONVOLUTION:
• Perolehan profil disolusi in vitro berdasarkan data kadar obat
dalam plasma.
• Fraksi obat yang diabsorpsi diperoleh berdasarkan Wagner-
Nelson method.
• Kekurangan metode ini:
• Kesulitan dalam perhitungan matematis hasil seringkali
bias.
• Memerlukan sample multiple product dengan karakteristik
pelepasan in vivo yang berbeda (lambat, medium, cepat)
• Metode ini lebih sesuai untuk pengembangan metode/
peralatan untuk pengujian disolusi.
WAGNER-NELSON METHOD:
• Memperkirakan jumlah obat terabsorpsi berdasarkan jumlah
obat yang ada dalam tubuh dan jumlah obat yang ter-
eliminasi.
CONSIDERATION FOR DEVELOPING
IVIVC
DEVELOPING LEVEL A IVIVC:
• Membuat formula dengan berbagai kecepatan pelepasan yang
berbeda, misal: lambat, medium, cepat.
• Mengambil data disolusi in vitro dengan sampel minimal 12
sediaan dari setiap lot. Koefisien variasi (CV ) dari hasil uji
disolusi harus kurang dari 10% rata-rata disolusi.
• Lot yang diuji untuk profil disolusi harus diikutsertakan dalam
pengujian farmakokinetik, menggunakan 12-36 subject uji.
• Perkiraan absorpsi in vivo dilakukan menggunakan model
kompartemen atau non-compartemen,
• Selama proses IVIVC, sebaiknya profil disolusi diuji
menggunakan kondisi pengujian yang berbeda.
PENENTUAN IVIVC: STEP 1:
• Profil in vivo dibangun berdasarkan model farmakokinetik/
farmakodinamik.
• Konsentrasi obat dalam plasma dihitung dari berbagai formula
yang berbeda.
• Parameter yang ditetapkan pada step 1:
•Kecepatan drug input
•Drug distribution dan/atau drug elimination.
PENENTUAN IVIVC STEP 2:
• Setelah formulasi yang memenuhi target in vivo tercapai,
dilakukan uji in vitro.
• Pengujian in vitro dilakukan pada berbagai pH, medium dan
peralatan.
• Hubungan antara disolusi in vitro dengan profil obat in vivo
ditentukan  diperoleh hasil linear or non-linear relationship.
PENENTUAN IVIVC STEP 3:
• Konsentrasi obat dalam plasma diprediksi berdasarkan data
disolusi in vitro dan IVIVC yang diperoleh dari step 2
• Profil obat berdasarkan data disolusi in vitro dapat digunakan
untuk menggambarkan data farmakokinetik sistemik
(distribusi dan eliminasi)  pendekatan convolution.
PENENTUAN IVIVC:
• Analisis regresi di aplikasikan pada tiap kurva untuk
mengevaluasi kedekatan korelasi. Korelasi akan semakin
efisien jika koefisien korelasi mendekati 1.
• IVIVC yang sudah ditetapkan dapat digunakan dalam proses
formulasi, dan juga untuk proses scale up, validasi proses dan
perubahan yang lain.
VALIDASI MODEL IVIVC:
• Validitas dari IVIVC ditentukan oleh Prediction Error (PE).
Validitas ini digunakan untuk Cmax dan AUC.
• Prediction Error (PE): Prediksi kesalahan yang terjadi pada
parameter in vivo yang berasal dari data in vitro pada suatu
produk obat.
EVALUATION OF PE:
INTERNAL PREDICTABILITY EXTERNAL PREDICTABILITY
• Digunakan formulasi • Evaluasi dilakukan
dengan 3 atau lebih dengan menggunakan
kecepatan yang berbeda. data tambahan.
• Persentase PE (%PE) • Tidak selalu harus
dihitung berdasarkan
perbandingan antara dilakukan, kecuali untuk
biovailabilitas yang obat-obat dengan indeks
diperoleh dari prediksi terapi sempit.
dibandingkan dengan • % PE harus dibawah
bioavailabilitas hasil 10%, jika lebih maka
pengamatan. perlu data tambahan.
ACCEPTANCE CRITERIA:
• FDA Guidance:
• < = 15% for %PE of each formulation
• <=10% for mean of %PE
PERKIRAAN IVIVC BERDASARKAN
BIOPHARMACEUTICS CLASSIFICATION SYSTEM
(BCS):
PERKIRAAN IVIVC BERDASARKAN BIOPHARMACEUTICS
CLASSIFICATION SYSTEM (BCS):
APPLICATION OF IVIVC:
• Melihat fisibilitas suatu kandidat obat untuk bisa
dikembangkan.
• Bisa digunakan untuk prediksi obat yang diberikan secara
parenteral.
• Mengembangkan formulasi suatu obat.
• Biowaivers.
• Membuat spek uji disolusi
• Mapping kondisi pembuatan obat/ manufacturing: formulasi,
peralatan, proses pembuatan.
LIMITATION OF IVIVC:
• Diperlukan lebih dari 1 formula.
• Farmakokinetiknya harus liner: kadar obat dalam darah harus
sebanding dengan waktu.
• Rate-limiting stepnya bukan pada kecepatan absorpsi.
TUGAS:
• Mencari contoh kasus dari jurnal/buku, terkait perhitungan
IVIVC pada:
1. Produk lepas segera (immediate release)
2. Produk lepas lambat
3. Produk modified parenteral
4. Produk transdermal