Book Reading

Presentan : dr. Karunia Dias Bhaskoro

Pembimbing : dr. Johan Kurnianda, Sp. PD-KHOM
 Pendahuluan
• Antikoagulan oral non-vitamin K (NOAC) telah menjadi pilihan standar untuk
manajemen penyakit tromboemboli dan tromboprofilaksis di berbagai indikasi
klinis.
• Dengan tumbuhnya integrasi antikoagulan oral non-vitamin K antagonis (NOAC)
ke dalam praktik klinis, muncul pertanyaan mengenai penggunaannya dalam
populasi khusus, termasuk kelompok yang mungkin kurang terwakili dalam uji
klinis.
• Sepadan dengan integrasi NOAC ke dalam perawatan rutin dan epidemiologis
tumpang tindih antara kelompok berisiko, kemungkinan bertemu pasien dengan
gangguan ginjal yang mungkin menjadi kandidat untuk pengobatan dengan NOAC
tinggi, namun masih ada ketidakpastian mengenai utilitas, pemilihan, dan dosis
NOAC pada populasi ini.
• Penggunaan atau dosis NOAC yang tidak tepat berdasarkan fungsi ginjal tidak
jarang dan dapat berpotensi menimbulkan konsekuensi serius.
• Mengingat ketidakpastian klinis, beberapa penelitian menganjurkan penggunaan
antagonis vitamin K (VKA) daripada NOAC pada pasien dengan gangguan fungsi
ginjal.
Tujuan
(1) menentukan efek fungsi ginjal pada farmakologi klinis
(farmakokinetik [PK] dan farmakodinamik [PD]), kemanjuran, dan
keamanan masing-masing NOAC

(2) memastikan bagaimana temuan ini dapat memengaruhi praktik

klinis.
APIXABAN
Pengaruh Fungsi Ginjal pada PK/PD Apixaban
• Eliminasi apixaban, penghambat faktor Xa langsung, terjadi melalui jalur ginjal
dan nonrenal, dengan 27% dari total pembersihan obat oleh ekskresi ginjal.
• Chang et al mengevaluasi farmakologi klinis setelah pemberian dosis tunggal 10
mg apixaban pada pasien dengan gangguan ginjal ringan, sedang, atau berat
dibandingkan dengan sukarelawan sehat. Penurunan fungsi ginjal ditunjukkan
untuk sedikit meningkatkan paparan sistemik apixaban (area di bawah kurva
konsentrasi-waktu plasma), dengan prediksi peningkatan 16%, 29%, dan 38%
sesuai dengan nilai klirens kreatinin 24 jam (CrCL) dari 65, 40, dan 25 mL / menit,
masing-masing, dibandingkan dengan referensi CrCL 100 mL / menit.
• Hasil serupa dilaporkan dalam studi dosis tunggal apixaban 5 mg yang diberikan
kepada pasien dengan end stage renal disease (ESRD) dan sukarelawan sehat.
Paparan apixaban meningkat 36% pada pasien dengan ESRD dibandingkan
dengan sukarelawan sehat.
• PK keadaan stabil dieksplorasi oleh Mavrakanas et al dalam studi dosis
ganda apixaban (2,5 dan 5,0 mg dua kali sehari [BID] yang diberikan selama
periode studi terpisah) pada 7 pasien dengan atrial fibrilasi (AF) non-
vaskular dan ESRD yang menjalani hemodialisis. Peningkatan yang
signifikan dalam paparan apixaban diamati dari hari 1 hingga hari 8
pengobatan dengan kedua dosis (P <0,03) dan dapat dikaitkan dengan
akumulasi yang signifikan dalam populasi ini. Peningkatan pajanan dengan
dosis 5,0 mg dianggap supratherapeutik, dan dosis 2,5 mg sebanding
dengan dosis standar pada pasien dengan AF dan fungsi ginjal normal (5,0
mg BID)
• Hemodialisis hanya menghilangkan 4% dari obat
• Gangguan ginjal berat (CrCL 15 hingga <30 mL / mnt) diprediksi
menurunkan CL / F 36% dan meningkatkan paparan 56%, sedangkan pada
ringan (CrCL 50-80 mL / mnt) atau sedang (CrCL 30) sampai <50 mL / mnt)
gangguan ginjal, peningkatan pajanan yang sepadan masing-masing adalah
17% dan 34%.
DABIGATRAN
Pengaruh Fungsi Ginjal pada PK/PD
Dabigatran
• Eliminasi dabigatran, penghambat trombin langsung, terjadi terutama
melalui ekskresi ginjal (80%).
• Dari semua NOAC, PK dabigatran sangat tergantung pada fungsi
ginjal. Dalam studi dabigatran PK yang penting, paparan obat adalah
1,5, 3,2, dan 6,3 kali lebih besar pada pasien dengan gangguan ginjal
ringan, sedang, dan berat, masing-masing, dibandingkan dengan
individu yang sehat.
• Waktu paruh rata-rata dabigatran meningkat dengan penurunan
fungsi ginjal, menghasilkan waktu paruh sekitar 2 kali lebih lama pada
pasien dengan gangguan ginjal berat (CrCL <30 mL / menit)
dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki kekurangan ginjal.
• Analisis PK populasi awal oleh Trocóniz et al melaporkan tumpang tindih
yang diprediksi simulasi konsentrasi obat-dabigatran profil vs waktu untuk
pasien dengan fungsi ginjal normal dan mereka dengan gangguan ginjal
ringan, sedang, atau berat.
• Selain itu, menggunakan data dari studi fase 3 (RE-LY), simulasi oleh
Liesenfeld et al memperkirakan paparan yang sama dengan 75 mg BID
pada pasien dengan gangguan ginjal berat dengan 150 mg BID pada pasien
dengan fungsi ginjal normal. Penelitian RE-LY membandingkan 2 dosis
dabigatran (110 dan 150 mg BID) dengan warfarin untuk pencegahan
stroke dan emboli sistemik pada pasien dengan AF dan setidaknya 1 faktor
risiko stroke tambahan. Penggunaan dosis 75 mg pada pasien dengan
gangguan ginjal berat selanjutnya didukung oleh simulasi yang dilakukan
oleh Hariharan dan Madabushi dan Lehr et al.
• Penggunaan rejimen BID 75 mg (serta rejimen BID 110 dan 150 mg) juga
diuji dalam simulasi pasien yang menjalani hemodialisis pemeliharaan.
Semua rejimen dosis BID menghasilkan paparan yang lebih tinggi daripada
yang diperkirakan untuk pasien RE-LY tipikal. Sebaliknya, paparan simulasi
dengan dabigatran 75 dan 110 mg OD lebih selaras dengan pasien RE-LY
prototipikal.
• Hanya baru-baru ini, PK dosis rendah (75 mg BID) dosis langsung diukur dalam
studi open-label, pusat tunggal yang mendaftarkan 16 pasien dengan gangguan
ginjal berat (CrCL 15-30 mL / menit) . Selama masa pengobatan 7,5 hari, rata-rata
pajanan obat mapan sebanding dengan nilai yang diprediksi model. Studi ini juga
menunjukkan bahwa dabigatran 75 mg BID pada pasien dengan gangguan ginjal
berat tidak terkait dengan akumulasi obat setelah 5 hari pengobatan.
• Sebuah studi single-arm, label terbuka menilai dabigatran 150 mg OD pada
pasien yang menjalani TKA atau THA elektif yang memiliki gangguan ginjal
sedang. Konsentrasi dabigatran dalam populasi ini sama dengan laporan
sebelumnya pada pasien dengan gangguan ginjal ringan.
• Dabigatran telah dipelajari pada pasien-pasien dengan ESRD yang menerima
hemodialisis tetapi dengan pandangan untuk menghilangkan tingkat obat yang
beredar pada mereka dengan keadaan darurat perdarahan daripada menilai
kegunaan klinis. Hemodialisis telah terbukti menjadi cara yang efektif untuk
menghilangkan dabigatran dari sirkulasi.
• Berbagai penelitian dan model PK populasi telah melaporkan korelasi kuat antara
CrCL dan gangguan ginjal. Efek yang sepadan pada kemanjuran dan keamanan
dimungkinkan karena aktivitas antikoagulan secara linier terkait dengan
konsentrasi dabigatran plasma.
EDOXABAN
Pengaruh Fungsi Ginjal pada PK/PD Edoxaban
• Faktor langsung Xa inhibitor edoxaban dieliminasi melalui jalur ginjal
dan nonrenal, dengan sekitar 50% dari total clearance dicatat oleh
pembersihan ginjal. Area edoxaban di bawah kurva konsentrasi-waktu
plasma meningkat dengan menurunnya fungsi ginjal, dengan tingkat
paparan 32%, 74%, dan 72% lebih tinggi dilaporkan pada pasien
dengan gangguan ginjal ringan, sedang, dan berat, masing-masing,
dibandingkan dengan individu yang sehat.
• Untuk mengimbangi peningkatan paparan, pengurangan dosis 50%
pada pasien dengan gangguan ginjal sedang atau berat disarankan
oleh Salazar et al dan Yin et al berdasarkan prediksi model PK.
• Pada pasien dengan gangguan ginjal sedang yang diberikan pengurangan dosis
(30 mg OD) dalam studi Hokusai-VTE, perdarahan yang relevan secara klinis lebih
rendah dibandingkan pada kelompok dosis OD 60 mg (masing-masing 7,91% dan
8,60%), meskipun berulang VTE terjadi lebih sering (masing-masing 1,77% dan
1,57%). Analisis pemodelan ketiga menentukan bahwa pada pasien dengan
gangguan ginjal berat, pengurangan dosis menjadi 30 mg OD menghasilkan
perkiraan tingkat paparan yang sama dengan pasien dengan gangguan ginjal
normal atau ringan yang menerima dosis OD standar 60 mg.
• Data klinis yang mendukung pengurangan dosis berasal dari studi open-label 12
minggu di mana pasien Jepang dengan AF nonvalvular dan gangguan ginjal berat
menerima edoxaban 15 mg OD dan pasien dengan fungsi ginjal normal atau
gangguan ginjal ringan secara acak menerima edoxan 30 atau 60 mg OD.
Konsentrasi plasma, tingkat perdarahan, dan profil biomarker sebanding di antara
kelompok perlakuan
• Penggunaan edoxaban pada pasien dengan ESRD pada hemodialisis
diselidiki dalam studi label terbuka di mana pasien menerima
edoxaban dosis tunggal 15 mg baik 2 jam sebelum dialisis atau pada
hari off dialisis. Hemodialisis mengakibatkan sedikit penurunan
paparan edoxaban dibandingkan dengan pengamatan pada populasi
yang tidak menjalani dialisis, tetapi tidak cukup untuk membenarkan
perubahan dalam dosis.
• Analisis populasi ganda PK mendeteksi korelasi yang signifikan antara
CrCL dan edoxaban CL / F. Korelasi juga diamati antara model yang
diprediksi peningkatan paparan edoxaban dan tingkat gangguan
ginjal, dengan peningkatan terbesar di tingkat terendah CrCL.
RIVAROXABAN
Pengaruh Fungsi Ginjal pada PK/PD
Rivaroxaban
• Rivaroxaban, penghambat faktor Xa langsung, dieliminasi melalui
ekskresi ginjal (kira-kira sepertiga dari obat aktif) serta melalui rute
fecal / bilier.
• Efek fungsi ginjal pada pembersihan rivaroxaban ditemukan sedang,
bahkan dalam konteks gangguan ginjal berat.
• Di antara pasien dengan gangguan ginjal ringan, sedang, atau berat
yang terdaftar dalam penelitian PK khusus, paparan rivaroxaban
setelah dosis tunggal 10 mg adalah 44%, 52%, dan 64% lebih tinggi,
masing-masing, dibandingkan dengan individu yang sehat.
• Dua studi mengeksplorasi dosis rivaroxaban pada pasien dengan ESRD yang
menjalani hemodialisis.
• Studi pertama melaporkan bahwa pemberian dosis tunggal rivaroxaban 10
mg pada pasien yang menerima hemodialisis menghasilkan tingkat
paparan obat yang sebanding (dengan perbandingan tidak langsung)
dengan yang dari rivaroxaban 10 mg pada pasien dengan gangguan ginjal
sedang atau berat dalam penelitian sebelumnya. Selain itu, penelitian
menunjukkan bahwa tidak ada akumulasi rivaroxaban setelah pemberian
dosis selama 1 minggu.
• Dalam studi kedua, dosis tunggal rivaroxaban 15 mg diberikan kepada
pasien yang menerima hemodialisis dan relawan sehat yang cocok.
Perbandingan langsung menunjukkan peningkatan paparan sebesar 56%
pada pasien yang menjalani terapi HD, yang konsisten dengan yang
diketahui efek pada pasien dengan gangguan ginjal sedang sampai berat
yang tidak menjalani dialisis. Dalam kedua studi, hemodialisis tidak cukup
mengurangi konsentrasi rivaroxaban plasma, kemungkinan karena
pengikatan protein tinggi.
• Dalam studi populasi PK, fungsi ginjal ditunjukkan untuk
mempengaruhi kejernihan rivaroxaban; Namun, besarnya efek berada
dalam kisaran variabilitas interindividual.
• Penurunan clearance menghasilkan prediksi moderat peningkatan
paparan obat yang konsisten dengan pengamatan sebelumnya.
• Model populasi-simulasi yang diturunkan yang dilakukan untuk
mendukung Uji coba AF ROCKET menunjukkan bahwa pengurangan
dosis rivaroxaban (15 mg OD) pada pasien dengan gangguan ginjal
sedang akan menghasilkan profil PK yang sebanding dengan profil
dosis standar (20 mg OD) pada pasien dengan gangguan ginjal ringan
atau tanpa gangguan ginjal.
• PK dari semua NOAC, termasuk rivaroxaban, dipengaruhi oleh aktivitas P-
glikoprotein atau sitokrom P450 3A4 (CYP3A4). Namun, banyak NOAC tidak
menilai potensi kombinasi obat-obat-penyakit yang dikombinasikan, yang,
secara teori, dapat menyebabkan peningkatan aditif atau sinergis.
• Dalam hal ini, sebuah studi penting mengevaluasi efek gabungan dari
kerusakan ginjal sedang dan penggunaan bersamaan dari kombinasi P-
glikoprotein dan inhibitor CYP3A4 moderat (eritromisin) pada PK
rivaroxaban.
• Analisis ini mengamati peningkatan paparan rivaroxaban yang sedikit lebih
dari aditif dan menunjukkan bahwa rivaroxaban tidak boleh digunakan
pada pasien dengan gangguan ginjal yang menerima pengobatan
bersamaan dengan kombinasi P-glikoprotein dan inhibitor CYP3A4
moderat, kecuali jika potensi manfaatnya membenarkan risiko potensial.
CLINICAL IMPLICATIONS
• Badan literatur yang ada mendukung keragaman di kelas NOAC dalam hal dampak
gangguan ginjal pada PK, PD, kemanjuran, dan profil keamanan, dan juga menyoroti
bahwa NOAC dapat digunakan dengan aman pada individu dengan berbagai tingkat
kerusakan ginjal.
• Meskipun ada variasi regional dalam rekomendasi, kecuali untuk gangguan ginjal berat
(CrCL 15-29 mL / mnt) dan ESRD (CrCL <15 mL / mnt) , Penggunaan NOAC tidak terbatas
pada mereka dengan disfungsi ginjal.
• Perhatikan bahwa panduan tentang penggunaan faktor Xa inhibitor pada pasien dengan
gangguan ginjal berat (CrCL 15-29 mL / menit) atau ESRD (CrCL <15 mL / menit)
menjalani hemodialisis semata-mata didasarkan pada data PK, beberapa menunjukkan
bahwa perubahan paparan diamati menyebabkan konsentrasi yang serupa pada pasien
dengan gangguan ginjal sedang yang dipelajari dalam masing-masing uji fase 3.
• Namun, perhatikan bahwa pasien dengan CrCL kurang dari 25 hingga 30 mL / menit
umumnya dikeluarkan dari uji klinis fase 3 penting ini, oleh karena itu, keamanan dan
kemanjuran data yang memadai masih kurang.
• Perbedaan hasil berdasarkan fungsi ginjal memperkuat pentingnya
mengkuantifikasi fungsi ginjal sebelum menentukan pengobatan
(dengan NOACs atau alternatif, karena data telah menunjukkan
ketergantungan ginjal terhadap kemanjuran atau keamanan yang
terjadi pada kedua kelompok), pemberian dosis NOAC secara tepat,
dan pemantauan perubahan dalam fungsi ginjal dari waktu ke waktu.
• Pengukuran fungsi ginjal sebelum pengobatan sangat penting dalam
AF karena dosis semua NOAC dalam pengaturan ini dipengaruhi oleh
fungsi ginjal.
• Bagian dari tantangan dalam menentukan program terapi yang tepat
adalah variabilitas dalam rekomendasi di seluruh indikasi dan di seluruh
dunia. Sebagai contoh, dabigatran kontraindikasi pada pasien dengan
gangguan ginjal berat di Eropa dan Kanada tetapi tidak di Amerika Serikat.
• Perbandingan antara populasi penelitian juga diperumit dengan definisi
yang berbeda dan ukuran yang digunakan untuk mengukur fungsi ginjal,
sebagaimana tercermin dalam ambang subkelompok
• Subpopulasi yang memiliki data terbatas, seperti pasien dengan ESRD
menerima hemodialisis, merupakan masalah lain. Bukti PK yang tersedia
menunjukkan bahwa apixaban, edoxaban, dan rivaroxaban tidak cukup
dieliminasi melalui hemodialisis, tetapi uji klinis yang mengevaluasi
kemanjuran dan keamanan mereka pada pasien dengan ESRD, sekali lagi,
kurang.
Kesimpulan
• Studi yang dimasukkan di sini diidentifikasi menggunakan metode pencarian literatur
yang ditentukan sebelumnya. Meskipun metode pencarian lain dapat digunakan, kami
percaya bahwa sebagian besar data yang relevan telah dimasukkan, dengan pemahaman
bahwa studi tambahan yang melakukan analisis subkelompok fungsi ginjal mungkin tidak
ditangkap, serta informasi tentang studi yang sedang dilakukan .
• Analisis ini juga dibatasi oleh data yang tersedia. Khususnya, data mengenai interaksi
obat-penyakit-penyakit langka. Hanya 1 studi tersebut, yang mengevaluasi penggunaan
rivaroxaban secara bersamaan dengan kombinasi P-glikoprotein dan inhibitor CYP3A4
moderat dalam konteks kerusakan ginjal, diidentifikasi. Potensi untuk efek sinergis atau
aditif dengan interaksi potensial ini memerlukan evaluasi lebih lanjut dengan NOAC
lainnya.
• Seperti halnya semua bentuk antikoagulasi, pilihan pengobatan, apakah warfarin atau
salah satu dari NOAC, perlu disesuaikan secara individual. Pengaruh komorbiditas medis,
obat yang bersamaan, kenyamanan, preferensi pasien, dan, yang paling penting, indeks
terapi perlu dipertimbangkan, terutama pada pasien dengan CKD, apakah menerima
dialisis atau tidak.