TELAAH KRITIS JURNAL

SMF/Departemen Ilmu Bedah

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
RSUD Dr. SOETOMO SURABAYA
 Talazoparib in Patients with
Advanced Breast
Cancer and a Germline BRCA
Mutation
Pendahuluan
Kanker Payudara
Sel kanker dengan mutasi berupa delesi pada Ca
mammae (BRCA 1/2) hanya bisa diperbaiki
apabila terjadi kerusakan rantai tunggal DNA
Inhibisi PARP  Menginduksi kematian sel kanker
Talazoparib  Salah satu agen inhibitor PARP
yang poten
Agen Pilihan

• Talazoparib

• Terapi standar (capecitabine, eribulin,

gemcitabine, atau vinorelbine selama 21 hari)
Pertanyaan Klinis
Pada pasien dengan Ca mammae stadium lanjut
dan mutasi BRCA1/2, apakah penggunaan
Talazoparib dibandingkan dengan terapi
standard agen tunggal dapat meningkatkan
waktu bebas progresivitas dari penyakit tersebut?
PICO
Patient / Problem / Intervention/ Comparison Outcome
Population Indicator/
Index Test
Pada pasien Ca mammae Apakah penggunaan Terapi standar agen Progression Free-
stadium lanjut dengan Talazoparib lebih baik tunggal ( Survival
mutasi gen BRCA1/2 Capecitabin,
Eribulin,
Gemcitabine,atau
Vinorelbine)
PICO

Advanced Breast Cancer or Advanced

Carcinoma Mammae or Ca Mammae AND
Talazoparib or PARP Inhibitor AND single
agent therapy AND Capecitabine AND
Eribuin AND Gemcitabine AND Vinorelbine
AND Progression Free-Survival
Jurnal
Jurnal
• Judul:
Talazoparib in Patients with Advanced Breast
Cancer and a Germline BRCA Mutation
• Penulis:
Jennifer K Litton, Hope S. Rugo, Johannes Ettl, Sara A. Hurvitz,
Anthony Goncalves, Kyung-Hun Lee, Louis Fehrenbacher, Rinat
Yerushalmi.
• Nama & Tahun Jurnal:
The New England Journal Medicine (2018), 379:753-763
Relevansi PICO
 Talazoparib in Patients with Advanced Breast
Cancer and a Germline BRCA Mutation
PICO Pertanyaan Klinis Jurnal yang Diperoleh

P Advanced Breast 431 pasien dengan kanker payudara stadium lanjut dan mutasi gen
Cancer or Advancer BRCA1/2
carcinoma mammae Bukti Jurnal
or advanced ca
mammae
 Talazoparib in Patients with Advanced Breast
Cancer and a Germline BRCA Mutation
PICO Pertanyaan Klinis Jurnal yang Diperoleh

I Talazoparib or PARP Talazoparib 1 mg per hari, setiap hari

Inhibitor Bukti jurnal;
 Talazoparib in Patients with Advanced Breast
Cancer and a Germline BRCA Mutation
PICO Pertanyaan Klinis Jurnal yang Diperoleh

C single agent therapy Kemoterapi spesifik selama 21 hari

AND Capecitabine Bukti jurnal
AND Eribuin AND
Gemcitabine AND
Vinorelbine
 Talazoparib in Patients with Advanced Breast
Cancer and a Germline BRCA Mutation
PICO Pertanyaan Klinis Jurnal yang Diperoleh

O Progression Free- a. Primary outcome :

Survival (angka Progression free-survival ditinjau dari
kejadian bebas radiologis (CT-Scan, MRI, Bone Imaging)
progresivitas) b. Secondary outcome:
Survival Keseluruhan selama 24 minggu
Bukti jurnal;
Talazoparib in Patients with Advanced Breast
Cancer and a Germline BRCA Mutation
• Desain Penelitian
Eksperimental – Uji Klinis – Randomized Open Label Design

• Fokus Jurnal
Terapi

• Worksheet yang digunakan

Worksheet Terapi
TELAAH KRITIS JURNAL
(Theraphy)
 VALID?
(Theraphy)
RaMMbo
Recruitment
Apakah subjek mewakili?

• Ya √

ukuran sampel 429

mewakili pada level
signifikansi 5%
 Recruitment Kriteria inklusi
Apakah subjek mewakili?

• Kriteria inklusi dan eksklusi

Pasien yang
berada diluar Kriteria
eksklusi

kriteria inklusi
Allocation
Apakah penempatan I & C diacak dan disembunyikan…….?
sehingga kelompok-kelompok I & C sebanding pada awal percobaan?

• Ya √

Intervention dan control

ditentukan dengan cara diacak

Jumlah Intervention dan Control sebanding

Allocation
Apakah penempatan I & C diacak dan disembunyikan…….?
sehingga kelompok-kelompok I & C sebanding pada awal percobaan?

• Ya √

Karakteristik
subjek
penelitian pada
kedua kelompok
(I &C) seimbang
Maintenance
Apakah kelompok-kelompok memperoleh ko-intervensi yang sama ...? apakah ada kecukupan tindak
lanjut?

• Ya √

Pasien dijadwalkan
follow up pemeriksaan
radiologis setiap 6
minggu, dan diperika
respon terapi secara
keseluruhan pada
minggu ke 24
Measurement
Apakah subjek dan penilai disamarkan terhadap perlakuan yang diterima dan/atau apakah
pengukurannya objektif?

• Ya √

penilaian outcome
dilakukan secara
blinding, tools yang
digunakan dalam
penilaian outcome
berupa kuesioner.
VALID?
YES
RaMMbo
IMPORTANT?
(Theraphy)
Hasil Pengukuran dan Statistik
IMPORTANCY (1)
Apakah kemaknaan klinis dan kemaknaan statistic tergambar dengan baik ? Ya

Kemaknaan
Statistik

Kemaknaan
Klinis
 IMPORTANCY (2)
Pengukuran apa yang digunakan dan seberapa dampak perlakuannya?
=

Analisis outcome penelitian ini terdiri dari :

Cohran-Mantel-Haenszel method

Pengukuran yang digunakan berupa OR dapat dilihat

pada tabel selanjutnya.
IMPORTANCY (2)
IMPORTANCY (2)
Interpretasi
• OR 5.0 pada overall objective response artinya  Pada pasien dengan kanker
payudara stadium lanjut dengan mutasi gen BRCA1/2 yang mendapatkan terapi
Talazoparib mempunyai respon terapi yang 5x lebih baik dibandingkan terapi
agen tunggal
• OR 4.3 pada clinical benefit rate at 24 wk artinya  Pada pasien dengan kanker
payudara stadium lanjut dengan mutasi gen BRCA 1/2 yang mendapatkan terapi
Talazoparib memiliki outcome manifestasi klinis secara keselurhan 4.3x lebih baik
dibandingkan terapi agen tunggal
IMPORTANCY (3)
Mungkinkah dampak terjadi karena kebetulan?
P-value ? Interval kepercayaan (CI)?

Tidak, dampak tidak terjadi

karena kebetulan. Pada
penelitian ini analisis
statistik yang digunakan
untuk membandingkan
primary outcome dengan
95% CI two tailed bernilai
di atas 5% dengan nilai
P=<0.001.
IMPORTANT?
YES
Hasil Pengukuran dan Statistik
 Applicable?
(Theraphy)
Berdasarkan pasien dan setting lingkungan / populasi
 Applicability
No Telaah Applicability Jawaban Keterangan
1. Apakah PICO jurnal yang diperoleh sesuai PICO Ya -
pertanyaan klinis?
2. Apakah pasien anda cukup mirip dengan pasien Ya perbedaan yang mendasar adalah ras, tetapi faktor risiko lainnya hampir
dalam penelitian? mewakili populasi target.
3. Apakah intervensi/indikator/indeks dalam Tidak Sediaan Talazoparib belum tersedia di Indonesia sampai saat ini
penelitian ini dapat diterapkan untuk manajemen
pasien di lingkungan anda?
4. Apakah outcomes penelitian ini penting bagi Tidak dengan hasil penelitian ini kita hanya mengetahui efek positif dari
pasien anda? Talazoparib dibandingkan dengan agen tunggal terapi kanker payudara,
namun tidak dapat dimanfaatkan secara riil karena Talazoparib belum
tersedia di Indonesia

5. Akankah potensi manfaat lebih besar dibanding Ya OR Primary outcome = 5.0

potensi merugikan bila intervensi / indikator/
indeks ini diaplikasikan pada pasien anda?
Interpretasi
OR 5.0 pada overall objective response artinya  Pada pasien dengan
kanker payudara stadium lanjut dengan mutasi gen BRCA1/2 yang
mendapatkan terapi Talazoparib mempunyai respon terapi yang 5x lebih
baik dibandingkan terapi agen tunggal

6. Apakah hasil penelitian ini dapat diintegrasikan Tidak -

dengan nilai-nilai serta harapan pasien anda?
 Applicable?
NO
Berdasarkan pasien dan setting lingkungan / populasi
KESIMPULAN
• Penelitian yang dilaporkan dalam jurnal tersebut VALID
• Penelitian dalam jurnal tersebut bersifat IMPORTANT
• Hasil penelitian yang dilaporkan dalam jurnal tersebut bersifat TIDAK
APPLICABLE untuk pasien.
 DAFTAR PUSTAKA
1. Helleday T. The underlying mechanism for the PARP and BRCA synthetic lethality: clearing up the misunderstandings. Mol Oncol 2011; 5: 387-93.
2. Javle M, Curtin NJ. The potential fo poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors in cancer therapy. Ther Adv Med Oncol 2011; 3: 257-67.
3. Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors:synthetic lethality in the clinic. Science 2017; 355: 1152-8.
4. Murai J, Huang SY, Das BB, et al.Trapping of PARP1 and PARP2 by clinical PARP inhibitors. Cancer Res 2012; 72: 5588-99.
5. Murai J, Huang SY, Renaud A, et al. Stereospecific PARP trapping by BMN 673 and comparison with olaparib and rucaparib. Mol Cancer Ther 2014; 13: 433-43.
6. Rouleau M, Patel A, Hendzel MJ, Kaufmann SH, Poirier GG. PARP inhibition: PARP1 and beyond. Nat Rev Cancer 2010; 10: 293-301.
7. Shen Y, Rehman FL, Feng Y, et al. BMN 673, a novel and highly potent PARP1/2 inhibitor for the treatment of human cancers with DNA repair deficiency. Clin Cancer Res
2013; 19: 5003-15.
8. de Bono J, Ramanathan RK, Mina L, et al. Phase I, dose-escalation, two-part trial of the PARP inhibitor talazoparib in patients with advanced germline BRCA1/2 mutations
and selected sporadic cancers. Cancer Discov 2017; 7: 620-9.
9. Turner NC, Telli ML, Rugo HS, et al. Final results of a phase 2 study of talazoparib (TALA) following platinum or multiple cytotoxic regimens in advanced breast cancer
patients (pts) with germline BRCA1/2 mutations (ABRAZO). Presented at the American Society of Clinical Oncology 2017 Annual Meeting, Chicago, June 2–6, 2017. abstract.
10. Haybittle JL. Repeated assessment of results in clinical trials of cancer treatment. Br J Radiol 1971; 44: 793-7.
11. Peto R, Pike MC, Armitage P, et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I. Introduction and design. Br J Cancer
1976; 34: 585-612.
12. Osoba D, Rodrigues G, Myles J, Zee B, Pater J. Interpreting the significance of changes in health-related quality-of-life scores. J Clin Oncol 1998; 16: 139-44.
13. Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for metastatic breast cancer I patients with a germline BRCA mutation N Engl J Med 2017; 377: 523-33.
14. Byrski T, Dent R, Blecharz P, et al. Results of a phase II open-label, non-randomized trial of cisplatin chemotherapy in patients with BRCA1-positive metastatic breast cancer.
Breast Cancer Res 2012; R110.
15. Tutt A, Tovey H, Cheang MCU, et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med 2018; 24: 628-37.
TERIMA KASIH