K E L O M P O K 8

KIMIA MEDISINAL
 01 Bambang Muchsinanto

02 Fitri Ramadhani

03 Rifqy Kurniawan
Nama Kelompok Yunita Kurniawati
04

05 Yuliana

06 Pungky Wulansari

07 M. Akbar
Ada banyak jalur neuronal GABAergik di SSP. Asam Am-Aminobutyric
ditemukan dalam konsentrasi tinggi di otak kecil, juga ditemukan di
hipotalamus, thalamus, dan hippocampus, dan terjadi dalam
konsentrasi rendah di hampir semua struktur otak serta di sumsum
tulang belakang. Jumlah yang ada relatif tinggi — pada urutan μmol
/ g besarnya — daripada jumlah nanomolar yang terlihat pada
sebagian besar neurotransmiter .
GABA adalah neurtransmitter penghambat yang paling
komprehensif dipelajari. Alasan untuk minat besar ini
adalah penemuan obat yang paling "populer". transquilizers
benzodiazepine atau "anxiolytic" serta mungkin barbiturat,
bekerja pada sistem neuron GABAergik.
Biosintesis GABA hanya terjadi di neuron, karena tidak dapat menembus
sawar darah-otak, dan tidak ada prekursor perifer yang diketahui.
Sintesis ini terikat pada siklus Krebs melalui α-ketoglutarate. Asam Am-
Aminobutyric dibentuk oleh dekarboksilasi L-glutamat, dikatalisis oleh
glutamic acid decarboxylase (GAD), suatu enzim yang hanya ditemukan
di CNS mamalia dan di retina. Reaksi ini tidak dapat diubah. Kofaktor
GAD adalah pyridoxal phosphate (vitamin B6). Karena GAD adalah
enzim penentu kecepatan, metabolisme GABA dapat diatur oleh
manipulasi enzim ini, manipulasi pyridoxal, atau keduanya.
Distribusi dan metabolisme GABA
 Efek obat presinaptik
γ- Inhibitor sintesis asam Aminobutyric bekerja pada enzim yang terlibat dalam
dekarboksilasi dan transaminasi GABA. Decarboxylase asam glutamat, enzim
pertama dalam biosintesis GABA, dengan mudah dihambat oleh pereaksi karbonil
seperti hidrazin (mis., Asam hidrazinopropionat atau isonikotinat hidrazida, yang
memerangkap piridoksal, kofaktor esensial dari enzim. Semua penghambat spesifik
adalah allylglycin e. Semua. Senyawa ini menyebabkan kejang dan kejang karena
penurunan konsentrasi GABA.

Di sisi lain, jika GABA-T, transaminase yang aktif dalam menghilangkan GABA, akan
meningkatkan konsentrasi neurotransmitter ini. Yang paling ampuh dari agen-agen
ini adalah asam aa dan asam 4-amino-heks-5-enoat, keduanya melindungi terhadap
kejang yang diinduksi oleh obat.
 H H2 H2 O
H2N N C C COOH C
N NH2
Hydrazini-propionic acid H

H H2 H
H2C C C C COOH N
Ally lglycine NH2 Isonicotinic-acid hydrazide

Semua senyawa ini menyebabkan kejang dan

kejang karena menurunkan konsentrasi GABA
Inhibitor dari GABA-T, akan meningkatkan konsentrasi neurotransmitter
ini, yang keduanya melindungi terhadap kejang yang diinduksi oleh obat.

COOH
H H H2 H2
H2C C C C C COOH
NH2
NH2
Gabaculine 4-amino-hex-5-enoic acid
Inhibitor dari GABA-T, akan meningkatkan konsentrasi neurotransmitter
ini, yang keduanya melindungi terhadap kejang yang diinduksi oleh obat.

H2 H2
H3C C C
O
CH C
H2
H 3C C H2C O Na
Sodium valproat
 Beberapa inhibitor GABA reuptake
seperti nipecotic asam dan beberapa senyawa terkait, yang
bertindak atas neuron dan sel glial dengan cara yang
berbeda.

COOH

N
H
Nipecotic acid
GABA telah lama diduga terlibat dalam epilepsi. Yang luar biasa, hanya
satu obat antiepilepsi, sodium valproat, telah ditemukan untuk
mempengaruhi metabolisme GABA.

H2 H2
H3C C C
O
CH C
H2
H 3C C H2C O Na
Sodium valproat
 Selain itu, rilis GABA dapat dipengaruhi.

•Sebuah senyawa yang berharga yang terlibat dalam meningkatkan GABA rilis
baclofen (juga dikenal sebagai lioresal), yang karenanya agonis tidak langsung.
•Hal ini relaksan otot secara lisan aktif yang digunakan dalam mengobati
kelenturan dan otot kekakuan cerebral palsy
•Benzodiazepin ditemukan oleh Leo Sternbach di laboratorium
Hoffman-La Roche, dan farmakologi mereka dijelaskan oleh Randall
dari perusahaan yang sama. Berbagai variasi senyawa ini ada,
beberapa di antaranya adalah acara pada Gambar.

R2 R1 R2 R3 R4
O
N
R3
Oxazepam Cl H OH H
Lorazepam Cl H OH Cl
R1 N Diazepam (Valium) Cl CH3 H H
Temazepam Cl CH3 OH H
R4 NO 2 H
Clonazepam H Cl
Flunitrazepam NO 2 CH3 H F
 Sejak sekitar 2000 senyawa benzodiazepin telah diteliti, hubungan struktur-
aktivitas obat ini dapat digeneralisasi, sebagai berikut:

•R1harus menjadi kelompok elektron-menarik. Tidak ada substituen lainnya dapat

dilampirkan ke salah satu karbon pada daripada cincin.
•R2 dan R3dapat bervariasi. Penggantian oksigen laktam oleh sulfur menurunkan
aktivitas

•Gugus fenil diperlukan untuk aktivitas, tetapi substituen hanya halogen diperbolehkan
dalam posisition orto.
 benzodiazepine analoque

Brotizolom novel benzodiazepine seens analoque untuk menjadi sukses sedatif-

hipnotik.

H 3C N H3C N
N N
S
N N
Br
N
Cl N
Cl

Brotizolam
Alprazolam
T dia mode dari tindakan benzodiazepin tampaknya didasarkan pada
perpindahan mereka dari GABA-modulin. Mereka mengungkap tinggi
afinitas GABA 2-reseptor dengan memungkinkan fosforilasi protein
reseptor yang biasanya ditekan oleh GABA-modulin. Dengan cara ini
pembukaan Ionofor Cl- menjadi proses yang lebih efisien daripada di
hadapan GABA saja. Benzodiazepin sehingga dapat dianggap co-agonis.
 •antagonis picrotoxinin tidak GABA
tidak menggusur dari situs mengikat,
tetapi merupakan convulsant efektif,
O
O
bertindak dengan menghambat Cl- ion
transportasi.
O
•Menggunakan teknik 3H-
O dihydropicrotoxinin perpindahan,
OH
O C
ditemukan bahwa hipnotis, anestesi,
dan obat-obatan antikonvulsan
menggusur dihydopicrotoxinin. Mereka
bertindak, setidaknya sebagian,
Picrotoxinin
sebagaiagnonists Ionofor.
Obat benzodiazepine yang paling banyak digunakan adalah diazepa m.
Hal ini anxyolitic, obat penenang dan relaksan otot, dan juga
psikostimulan: yang cemas, orang depresi menjadi lebih keluar dan aktif.
O xazepam dan L orazepam memiliki efek yang sama pernah. T
emazepam dan F lun itrazepam adalah hipnotik berguna dan tidak
memiliki efek mabuk, seperti melakukan sebagian barbiturat. C
lonazepam adalah antikonvulsan yang berguna secara klinis.
Gambar. 8.1 M odel dari GABA dan kompleks reseptor benzodiazepine. Dalam keadaan tertutup
(atas), GABA -modulin (MOD) blok benzodiazepin reseptor (BZD) serta GABA situs mengikat, dan
saluran klorida ditutup. Dalam keadaan terbuka (bawah), GABA modulin dihapus, reseptor GABA
dapat mengikat neurotransmitter, dan klorida kusam terkait membuka. Situs benzodiazepine
sekarang dapat juga mengikat berbagai senyawa. (TZP: triazolopyridazines; Thip: 6,7
tetrahydroisoxazolo-4.5 {c} -pyridin-3-o).
 Struktur-Aktivitas Hubungan Narkoba ini

•R1 harus menjadi kelompok elektron-menarik. Tidak ada

substituen lainnya dapat dilampirkan ke salah satu karbon pada
cincin itu.

•R2 dan R3 dapat bervariasi. Penggantian oksigen laktam oleh

sulfur menurunkan aktivitas.

•Gugus fenil diperlukan untuk kegiatan, tetapi hanya substituen

halogen yang diperbolehkan dalam posisition orto
efek obat presinaptik bisa, seperti biasa dengan neurotransmitter, mengganggu
metabolisme, penyimpanan, rilis, dan reuptake dari GABA.

sintesis asam γ- Aminobutyric saya nhibi tor bertindak atas enzim yang terlibat dalam
dekarboksilasi dan transaminasi GABA. dekarboksilase asam glutamat, cemara enzim
dalam GABA biosintesis, di dihambat dengan mudah oleh reagen karbonil seperti
hydrazine (misalnya, asam hydrazinopropionic atau hidrazida isonikotinat,
yangperangkap piridoksal, kofaktor penting dari enzim. Sebuah inhibitor yang lebih
spesifik adalah allylglycin e. Semua senyawa ini menyebabkan kejang dan kejang
karena penurunan konsentrasi GABA.
Di sisi lain, saya nhibitors dari GABA-T, transaminase aktif dalam menghilangkan GABA,
akan incerese konsentrasi neurotransmitter ini. Yang paling ampuh agen ini gabaculine
dan 4-amino-hex-5-enoic asam, yang keduanya melindungi terhadap kejang akibat
obat.
•Obat bezodiazepine yang paling banyak digunakan adalah diazepam,
Itu adalah anxiolytic, obat penenang, dan relaksan otot, dan juga
psychostimulat; yang cemas, orang depresi menjadi lebih keluar dan
aktif.
•oxazepam dan lorazepam memiliki efek yang sama.
•temazepam dan flunitrazepam adalah hipnotik berguna dan tidak
memiliki efek mabuk, seperti melakukan sebagian barbiturat.
•clonazepam adalah antikonvulsan yang berguna secara klinis
 ANTIKONVULSAN

•Antikonvulsan adalah kelompok penting dari obat, beberapa di

antaranya bertindak melalui mekanisme GABAergic.
•Yang paling kejang parah terlihat pada epilepsi, yang memiliki beberapa
bentuk yang berbeda. “Grand mal” adalah yang paling parah ini, yang
ditandai dengan umum dan fokus kejang; “Petit mal” kurang parah.
•Penyebab epilepsi tidak diketahui; memanifestasikan dirinya dalam
pemecatan neuronal berlebihan dalam korteks atau lobus temporal.
Ketika neuron lain yang terkena overexcitation, mereka merespon
dengan memicu sezures atau kejang-kejang, yang dapat mengambil
banyak bentuk. Pola EEG epilepsi yang sangat khas.