Tinjauan pustaka 3

PERAN TERAPI CD19 CAR T CELL DALAM

TATALAKSANA LNH SEL B

Hari Prapto Suharto

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I

ILMU PENYAKIT DALAM FK UNSRI/RSMH
PALEMBANG
2018
 LNH

 Kelompok kelainan limfoproliferatif heterogen

 Asal  limfosit B, limfosit T, NK cell

 Kebanyakan dari sel B  ekspresi Ag diferensiasi sel B

 CD20 & CD19
 AMERIKA

INSIDEN KASUS BARU ↑

63.190 (2007)

71.850 (2015)

19.790 KEMATIAN

Mayoritas usia 60 - 70 th
 TERAPI SAAT INI

 Rituximab (anti CD20) + KemoTh

 Standar lini 1  R-CHOP

Tingkat kepulihan 70%

Median survival 19,8 tahun
MASALAH?

10-20%
REFRAKTER
Median survival 1.3 thn

30-40%
RELAPS
 GAGAL TERAPI LINI 1?
Kemoimunoterapi penyelamatan (salvage)

RESPONS ? Komorbid (+)

Tidak layak ASCT

RESPONS (+) RESPONS (-)

64-80% respons
tidak memuaskan

Konsolidasi dg
ASCT
PILIHAN TH KURATIF (-)

SOLUSI?
“Natural forces within us are the true healers of
disease “ (Hippocrates, 400 SM)

 “kekuatan alami”  sistem imun

SEL T
 Pengendali pertumbuhan tumor

SEL T
LNH Eliminasi tumor tidak efektif:
TUMOR ESCAPE (+) 1. Spesifisitas thd tumor ↓
2. Fungsi & aktivasi sel T ↓
 SOLUSI?
Perbaiki sel T pasien  Terapi adoptif sel T

• Rekayasa genetik  ekspresi

RESEPTOR reseptor kimerik (CAR)
• Pengenalan Ag lebih baik & efektif

TARGET • Marker permukaan sel B

ANTIGEN : CD19 • Lebih baik & lebih efektif dari CD20
Imunoterapi LNH dengan CD19-CAR T cell

POTENSI TERAPI

TATALAKSANA LNH SEL B

RELAPS / REFRAKTER
 EPIDEMIOLOGI LNH

RISIKO ↑ PROTEKTIF
 USILA
 PAPARAN SINAR
 IMUNO-DEFISIENSI
 AUTO-IMUN MATAHARI
 PASCA-TRANSPLANTASI  DOMISILI AREA
 PRIA PETERNAKAN
 INFEKSI  ALKOHOL
 Epstein Barr virus
(Burkitt lymphoma)
 Helicobacter pylori
(MALT)
 EPIDEMIOLOGI
LNH sel B

22%

DLBCL
30-58% FL
13-20% Lain2

 Indonesia  DLBCL 69% (Reksodiputro)

 Palembang  DLBCL 81% (Evriyanti)
 KLASIFIKASI HISTOPATOLOGI

IWF REAL WHO

• Morfo & klinis • Asal sel (sel B, T, • 2001, revisi 2008, 2016
• 3 kategori utama, NK) • Asal  sel B vs sel T/NK
10 subkelompok • Morfologi & klinis • Rev 2016  rumit:
(A-J) • Imunofenotipe • Mature sel B neo
• Low grade • Ciri genetik • Mature T & NK
(indolen) neoplasm
• Intermediate • HL
(agresif)
• PTLD
• High grade
• Histiocytic & dendritic
(agresif)
 KLASIFIKASI WHO 2016
Mature B-cell neoplasms
Chronic lymphocytic leukemia/small
lymphocytic lymphoma
Monoclonal B-cell lymphocytosis
B-cell prolymphocytic leukemia
Splenic marginal zone lymphoma
Hairy cell leukemia
Splenic B-cell lymphoma/leukemia,
unclassifiable
Splenic diffuse red pulp small B-cell
lymphoma
Hairy cell leukemia-variant
Lymphoplasmacytic lymphoma
Waldenstrom macroglobulinemia
Monoclonal gammopathy of
undetermined significance (MGUS), IgM
μ heavy-chain disease
γ heavy-chain disease
α heavy-chain disease
Monoclonal gammopathy of
undetermined significance (MGUS),
IgG/A
Plasma cell myeloma
Solitary plasmacytoma of bone
Extraosseous plasmacytoma
Monoclonal immunoglobulin deposition
diseases
Extranodal marginal zone lymphoma of
mucosa-associated lymphoid tissue
(MALT lymphoma)
Nodal marginal zone lymphoma
Pediatric nodal marginal zone lymphoma
Follicular lymphoma
In situ follicular neoplasia
Duodenal-type follicular lymphoma
 KLASIFIKASI WHO 2016
Mature B-cell neoplasms
Pediatric-type follicular lymphoma
Large B-cell lymphoma with IRF4
rearrangement
Primary cutaneous follicle center
lymphoma
Mantle cell lymphoma
In situ mantle cell neoplasia
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL),
NOS
Germinal center B-cell type
Activated B-cell type*
T-cell/histiocyte-rich large B-cell
lymphoma
Primary DLBCL of the central nervous
system (CNS)
Primary cutaneous DLBCL, leg type
EBV1 DLBCL, NOS
EBV1 mucocutaneous ulcer
DLBCL associated with chronic
inflammation
Lymphomatoid granulomatosis
Primary mediastinal (thymic) large B-cell
lymphoma
Intravascular large B-cell lymphoma
ALK+ large B-cell lymphoma
Plasmablastic lymphoma
Primary effusion lymphoma
HHV81 DLBCL, NOS
Burkitt lymphoma
Burkitt-like lymphoma with 11q aberration
High-grade B-cell lymphoma, with MYC
and BCL2 and/or BCL6 rearrangements
High-grade B-cell lymphoma, NOS
B-cell lymphoma, unclassifiable, with
features intermediate between DLBCL
and classical Hodgkin lymphoma
Mature T and NK neoplasms
T-cell prolymphocytic leukemia
T-cell large granular lymphocytic leukemia
Chronic lymphoproliferative disorder of NK
cells
Aggressive NK-cell leukemia
Systemic EBV1 T-cell lymphoma of childhood
Hydroa vacciniforme–like
lymphoproliferative disorder
Adult T-cell leukemia/lymphoma
Extranodal NK-/T-cell lymphoma, nasal type
Enteropathy-associated T-cell lymphoma
Monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell
lymphoma
Indolent T-cell lymphoproliferative disorder
of the GI tract
Hepatosplenic T-cell lymphoma
Subcutaneous panniculitis-like T-cell
lymphomA
Mycosis fungoides
Sezary syndrome
Primary cutaneous CD301 T-cell
lymphoproliferative disorders
Lymphomatoid papulosis
Primary cutaneous anaplastic large cell
lymphoma
Primary cutaneous γδ T-cell lymphoma
Primary cutaneous CD8+ aggressive
epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma
Primary cutaneous acral CD81 T-cell
lymphoma
Primary cutaneous CD41 small/medium T-
cell lymphoproliferative disorder
Peripheral T-cell lymphoma, NOS
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Follicular T-cell lymphoma
Nodal peripheral T-cell lymphoma with TFH
phenotype
Anaplastic large-cell lymphoma, ALK+
Anaplastic large-cell lymphoma, ALK-
Breast implant–associated anaplastic large-
cell lymphoma
Hodgkin lymphoma
Nodular lymphocyte predominant
Hodgkin lymphoma
Classical Hodgkin lymphoma
- Nodular sclerosis classical Hodgkin
lymphoma
Posttransplant lymphoproliferative
disorders (PTLD)
Plasmacytic hyperplasia PTLD
Infectious mononucleosis PTLD
Florid follicular hyperplasia PTLD
Polymorphic PTLD
Monomorphic PTLD (B- and T-/NK-cell
types)
Classical Hodgkin lymphoma PTLD
- Lymphocyte-rich classical Hodgkin
lymphoma
- Mixed cellularity classical Hodgkin
lymphoma
- Lymphocyte-depleted classical
Hodgkin lymphoma
Histiocytic and dendritic cell neoplasms
Histiocytic sarcoma
Langerhans cell histiocytosis
Langerhans cell sarcoma
Indeterminate dendritic cell tumor
Interdigitating dendritic cell sarcoma
Follicular dendritic cell sarcoma
Fibroblastic reticular cell tumor
Disseminated juvenile xanthogranuloma
Erdheim-Chester disease
 PENENTUAN STADIUM KLINIS

 Sebelum terapi
- Gambar skematik, catat jumlah & ukuran

 Tujuan:
1. Lokasi & luas penyakit
2. Prognosis
3. Perbandingan penelitian
4. Nilai baseline  menilai respons / perkembangan

 Ann Arbor  4 stadium, A dan B

- “B”  demam >38.3 C, keringat malam, BB ↓ >10% 6
bulan
- Cotswold  “X” untuk bulky
 STADIUM KLINIS LNH (Ann Arbor)

STADIUM KETERANGAN
I Pembesaran kelenjar getah bening (KGB) hanya 1 regio
I E: jika hanya terkena 1 organ ekstra limfatik tidak difus / batas
tegas
II Pembesaran 2 regio KGB atau lebih tetapi masih satu sisi
diafragma
II 2: pembesaran 2 regio KGB dalam 1 sisi diafragma
II 3: pembesaran 3 regio KGB dalam 1 sisi diafragma
II E: pembesaran 1 regio atau lebih KGB dalam 1 sisi diafragma
dan 1 organ ekstra limfatik tidak difus / batas tegas
III pembesaran KGB di 2 sisi diafragma
IV Jika mengenai 1 organ ekstra limfatik atau lebih tetapi secara
difus
 PENENTUAN STADIUM KLINIS
 Kode: S, H, P, C, O, I
 Organ limfatik: KGB, timus, lien, Peyer patches, appendix
 Bulky
 ϴ terpanjang ≥ 10 cm
 Rasio mediastinum toraks >0.35
 PENDEKATAN DIAGNOSTIK

1. Anamnesis
2. Pemeriksaan fisik
3. Laboratorium
4. Patologi anatomi
 ANAMNESIS
• Limfadenopati tidak nyeri, membesar perlahan
• B symptoms  high grade >>
• Gejala anemia
• Gejala per organ  cth: GIT, nasofaring
• Riw penyakit:
– Autoimun
– Penyakit kelainan darah
– Penyakit infeksi TB, toksoplasmosis
• Riw konsumsi fenitoin
 PEMERIKSAAN FISIK
1. Pembesaran KGB
2. Organomegali (hati & limpa)
3. Massa  cth: abdomen, testis
4. Kulit
5. Performance status  ECOG
 PEMERIKSAAN PENUNJANG
PEMERIKSAAN DASAR PEMERIKSAAN TERPILIH
1. Labor rutin 1. Tes HIV dan hepatitis C
2. PET – CT scan 2. Β2 microglobulin
• CXR / USG abdomen ?
3. Biopsi sumsum tulang 3. Diskusi masalah fertilitas &
4. Konsul THT sperm banking
5. Pem cairan tubuh (efusi pleura,
asites, LCS)
6. Panel hepatitis B (HBsAg,
HBcAb)
7. Ekhokardiografi
8. Tes kehamilan
9. Imunophenotyping  IHK ±
flow cytometry
 PEMERIKSAAN PENUNJANG
LABOR RUTIN
1. Hematologi
(darah perifer lengkap, GDT)
2. Kimia klinik (SGOT, SGPT,
LDH, protein total, albumin,
asam urat, gula darah,
elektrolit).
3. Khusus:
(Gamma GT, serum protein
elektroforesis, tes Coombs)
4. Urinalisis.
IHK & flowcytometry
IHK Antigen sel B:
• CD19, CD20, CD79a, PAX5, CD5,
CD23, CD10, BCL6, CD21, CD23,
IRF4/MUM1, CD138, BCL2, cyclin D1,
MYC, ALK, CD43, Ki67, EBER-ISH
IHK Antigen sel T atau NKT:
• CD2, CD3, CD5, CD7, CD30, ALK*,
CD56, βF1, CD4, CD8, CD5, CD7,
TCRαβ, TCRδγ, CD1, TdT, CD10, BCL6,
CD57, CD279
Flow cytometry: kappa/lambda, CD19,
CD20, CD5, CD23, CD10, CD45
 PET SCAN
 Seluruh tubuh
 Standar pencitraan
 Awal, staging, & pasca-therapy
 STRATIFIKASI RISIKO

Seluruh Jenis Limfoma Khusus FL

• IPI • FLIPI (1 dan 2)

• Indolen/agresif
• Prognosis • GELF
• Risiko relaps • Beban tumor
 INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX (IPI)
FAKTOR RISIKO KESINTASAN 3 TAHUN (%)
Usia >60 tahun
LDH serum > normal
Stadium III-IV
Performance status (ECOG) 2-4
Lokasi ekstranodal

Kategori risiko
Rendah (0-1 poin) 91
Intermediate rendah (2 poin) 81
Intermediate tinggi (3 poin) 65
Tinggi (4-5 poin) 59
 Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires
(GELF)

PARAMETER KRITERIA BEBAN TUMOR TINGGI

KGB Besar (>7 cm) atau 3 KGB di area tertentu >3 cm

Lien Splenomegali simtomatik

Komplikasi Penekanan organ o/ tumor, efusi pleura, asites

Marker serum LDH atau β2-microglobulin ↑

Gambaran klinis B symptoms

 FOLLICULAR LYMPHOMA INTERNATIONAL
PROGNOSTIC INDEX (FLIPI)

BATASAN FAKTOR RISIKO

PARAMETER
FLIPI 1 FLIPI 2

Lokasi nodus >4 regio KGB ϴ KGB terbesar >6 cm

Usia (thn) >60 >60

Marker serum LDH ↑ Β2-microglobulin ↑

Stadium III – IV (Ann Arbor) Sumsum tulang terlibat

Hb (g/dL) <12 <12

 TATALAKSANA LNH

• INDOLEN VS AGRESIF
– Indolen  tumbuh lambat, std lanjut tidak bisa disembuhkan
– Agresif  tumbuh cepat, remisi lama / sembuh

• PENDEKATAN TERAPI  2 jenis LNH terbanyak (DLBCL & FL)

– FL  paradigma terapi LNH bentuk indolen
– DLBCL  paradigma terapi LNH bentuk agresif
 ALGORITME TERAPI FL (LNH INDOLEN)

EVALUASI

Prognosis Gejala Prioritas pasien

Stadium Tidak ringan Survival lebih lama
FLIPI 1/2 Mengancam Remisi panjang
Grade nyawa/organ Kualitas hidup lebih baik

Pilih salah satu

KASUS BEBAN TUMOR TINGGI:

GEJALA RINGAN: Kemoimunoterapi
ASIMTOMATIK: Terapi non- R-bendamustine
Amati dan tunggu kemoterapi R-CHOP
Rituximab R-CVP
Radioimunoterapi Pertimbangkan rituximab
maintenans
Dreyling M, et al. Annals of Oncology 2016;27(5): v83-v90. (atau radioimunoterapi)
 TL LNH INDOLEN DENGAN BEBAN TUMOR RENDAH

BEBAN TUMOR RENDAH

STADIUM I/II STADIUM III/IV

RADIOTERAPI 24 GY
Amati dan tunggu
pertama

Pada kasus terpilih, pertimbangkan

Pada kasus terpilih, pertimbangkan
Lini

watchful waiting atau monoterapi

monoterapi rituximab
rituximab

Amati dan tunggu Amati dan tunggu

progresi
Relaps/

Monoterapi rituximab Kemoimunoterapi

Pada kasus terpilih, radiasi paliatif Pada kasus terpilih, monoterapi
(misal 2 x 2 Gy) rituximab

Amati dan tunggu

Amati dan tunggu
Relaps/progr

berikutnya

Monoterapi rituximab
Monoterapi rituximab
Kemoimunoterapi
esi

Pada kasus terpilih, radiasi paliatif

(remisi sebelumnya panjang)
(misal 2 x 2 Gy)
Idealisib (kasus refrakter ganda)

Dreyling M, et al. Annals of Oncology 2016;27(5): v83-v90.

 TL LNH INDOLEN DENGAN BEBAN TUMOR TINGGI

Dreyling M, et al. Annals of Oncology 2016;27(5): v83-v90.

TL LNH INDOLEN DENGAN BEBAN TUMOR TINGGI
 REKOMENDASI TL DLBCL (LIMFOMA AGRESIF)
PASIEN USIA ≤60 TAHUN
IPI risiko rendah (aaIPI =
IPI risiko rendah (aaIPI IPI risiko intermediate-
0) dengan bulk atau
= 0) dan tinggi atau IPI risiko
IPI risiko rendah-
tidak bulk tinggi (aaIPI = 2, 3)
intermediate (aaIPI = 1)
R-CHOP21 x 6 R-ACVBP dan konsolidasi R-CHOP21 x 6-8
sekuensialatau atau
R-CHOP21 x 6 + IF-RT pada R-CHOP14 x 6 dengan 8R
bulk Pertimbangkan regimen
lebih intensif pada pasien
terpilih:
R-CHOEP14 x 6
atau
R-CHOP atau R-ACVBP plus
HDCT dengan ASCT

Pertimbangkan profilaksis
SSP pada pasien yang
berisiko progresi SSP
 REKOMENDASI TL DLBCL (LIMFOMA AGRESIF)
PASIEN USIA >60 TAHUN
Tidak fit atau frail atau
>80 tahun tanpa disfungsi
Fit, 60-80 tahun >60 tahun dengan
jantung
disfungsi kardiak
R-CHOP21 x6-8 Regimen direndahkan: Doxorubicin diganti
(R-CHOP21 x 6 untuk IPI R-miniCHOP21 x 6 dengan gemcitabine,
risiko rendah) etoposide, atau
Atau doxorubicin liposomal
R-CHOP14 x 6 dengan atau:
8R R-C(X)OP21 x 6
Atau
Perawatan paliatif
Pertimbangkan
profilaksis SSP pada
pasien berisiko
 REKOMENDASI TL DLBCL (LIMFOMA AGRESIF)
PASIEN USIA >60 TAHUN
LAYAK UNTUK TRANSPLAN TIDAK LAYAK TRANSPLAN
Regimen kemoterapi platinum-based
(misal R-DHAP, R-ICE, R-GDP) sebagai
terapi salvage
Regimen platinum-based dan/atau
Untuk pasien kemosensitif: R-HDCT
gemcitabine-based
dengan ASCT sebagai konsolidasi remisi
Pertimbangkan transplantasi alogenik
Uji klinis dengan obat baru
pada pasien relaps setelah R-HDCT
dengan ASCT atau pada pasien dengan
faktor risiko jelek atau relaps

>2 RELAPS / PROGRESIF

LAYAK UNTUK TRANSPLAN TIDAK LAYAK TRANSPLAN

Transplantasi alogenik Uji klinis dengan obat baru

Uji klinis dengan obat baru Perawatan paliatif
 EVALUASI RESPONS

 Staging ulang dg scan  6-8 minggu post-therapy

 Kriteria respons:
1) 1999 (National Cancer Institute Working Group)
- Dasar: klinis + radiologis (CT scan) + patologi (biopsi
sutul)
2) 2007 (IWG, International Working Group)
- Dasar: klinis + PET scan + IHK sutul + flow cytometry
 KRITERIA RESPONS LIMFOMA 1999

Kat. respon Pem. fisik KGB Massa KGB Sumsum tlg.

CR Normal Normal Normal Normal
Cru Normal Normal Normal Tidak pasti
Normal Normal ↓>75% Normal atau
tidak pasti
PR Normal Normal Normal Positif
Normal ↓ ≥50% ↓≥50% Tidak relevan

↓ (ukuran) ↓≥50% ↓≥50% Tidak relevan

hati/limpa
Relaps / Pembesaran Baru atau Baru atau Muncul lagi
progresi hati/limpa, bertambah bertambah
lokasi baru
 KRITERIA RESPONS LIMFOMA 2007
Respon Definisi Massa nodal Limpa, Hati Sumsum tulang
CR Hilangnya a) FDG-avid atau PET positif Tidak dapat Infiltrat hilang
seluruh sebelum terapi; massa ukuran diraba, nodul pada biopsi
bukti berapapun dibolehkan jika menghilang ulang; jika
PET negatif
penyakit morfologinya
b) FDG-avid berubah-ubah atau
indeterminate
PET negatif; regresi menjadi
ukuran normal pada CT maka IHK harus
negatif
PR Regresi ≥50% penurunan SPD sampai 6 ≥50% penurunan Tidak relevan
penyakit massa dominan terbesar; tidak SPD nodul (untuk jika positif
yang ada penambahan ukuran nodus nodul tunggal sebelum terapi;
lainnya pada diameter
dapat jenis sel harus
a) FDG-avid atau PET positif transversal
diukur dispesifikkan
sebelum terapi; satu atau terbesar); tidak
dan tidak lebih PET positif pada situs ada penambahan
ada situs terlibat sebelumnya ukuran hati atau
baru b) FDG avid berubah-ubah atau limpa
PET negatif; regresi pada CT
 KRITERIA RESPONS LIMFOMA 2007
Respon Definisi Massa nodal Limpa, Hati Sumsum tulang
SD Gagal a) FDG avid atau PET positif
mencapai sebelum terapi; PET positif
CR/PR atau pada situs penyakit dan tidak
ada situs baru pada CT atau
PD
PET sebelumnya
b) FDG avid berubah-ubah atau
PET negatif; tidak ada
perubahan ukuran dari lesi
sebelumnya pada CT

Relaps Lesi baru Munculnya lesi baru >1.5 cm pada >50% pe- Keterlibatan
atau PD apapun atau aksis manapun; ≥50% penambahan nambahan baru atau
peningkatan SPD pada lebih dari 1 nodus atau dari nadir kambuhan
≥50% penambahan diameter pada SPD
≥50% dari
terpanjang pada nodus yang dari lesi
situs terkait
ditemukan sebelumnya >1 cm apapun
sebelumnya pada aksis pendek
dibanding- sebelumnya
Lesi PET positif jika FDG avid
kan nadir limfoma atau PET positif sebelum
terapi
 INTERAKSI SEL T vs SEL TUMOR

APC / sel tumor

presentasi Ag tumor ke sel T

Aktivasi & diferensiasi sel T

sel T sitotoksik & memori

Sitolisis-apoptosis sel tumor

Perforin, granzyme, FasL, TRAIL
Makita S, et al. Cancer Sci 2017;108(6):1109-1118.
 INTERAKSI SEL T vs SEL TUMOR

 Ada 2 sinyal utk aktivasi-diferensiasi

sel T:
1) Sinyal dari TCR-presentasi Ag
2) Sinyal kostimulasi dari interaksi
molekul APC-reseptor di
permukaan sel T

 Molekul kostimulasi di perm sel T 

CD28 & 4-IBB
 Molekul kostimulasi di perm APC 
B7-1 & B7-2 (= CD80 & 4-IBBL)

Makita S, et al. Cancer Sci 2017;108(6):1109-1118.

 IMMUNE ESCAPE PADA LNH

 Kanker darah  berkembang di tempat sel imun

berkembang (organ limfoid primer & sekunder)
• Sel T  priming (-)  anergi sejak kontak I dg antigen
tumor

 Limfoma  2 perubahan genetik (mekanisme utama)

• Amplifikasi lokus PD-L1 di kromosom 9p24.1  ↑
ekspresi PD-L1 (programmed death ligand 1)
• Mutasi, delesi lokus MHC II di kromosom 6  ↓ ekspresi
MHC kelas II
TERAPI ADOPTIF SEL T DENGAN SASARAN CD19

Terapi adoptif sel T :

 Imunoterapi memakai limfosit T pasien kanker
• Modifikasi in vitro  aktivitas antitumor (+), ekspansi
• Dimasukkan kembali ke tubuh pasien

 Modifikasi in vitro  penanaman TCR rekombinan atau CAR

 TCR rekombinan  kelemahan: perlu MHC untuk mengenali

Ag tumor
 CD20 vs CD19

 CD20  90% limfoma sel B

 Rituximab  anti-CD20
• Efek antitumor perlu mekanisme efektor imun

 Masalah?
• Tumor men-downregulation CD20  resistensi rituximab
• Sel B progenitor imatur  bertahan dari rituximab 
sumber relaps
CD20 vs CD19

Scheuermann RH, et al. Leukemia and Lymphoma 1995;18:385-397.

 DEFINISI CAR

 CAR  chimeric antigen receptor

- Chimeric  struktur dibentuk o/ bagian dari berbagai sumber
- Dari kata ‘chimera’

 CAR = reseptor modifikasi

- manipulasi materi genetik
- ditanamkan spesifisitas antibodi monoklonal
- hibrida  1/2 tempat pengikat antigen milik reseptor sel B
(+) 1/2 domain pengaktivasi milik reseptor sel T

 CAR T cell = sel T yg ditransduksi dg CAR spesifik antigen tumor

 STRUKTUR CAR

 2 domain
- Ekstrasel  pengenal Ag
- Intrasel  pengaktif sel T

 Domain pengenal Ag
- Tidak perlu HLA
- Fungsi: spesifisitas sel T
- Fragmen rantai ringan &
berat

 Domain pemberi sinyal

- Molekul CD3ζ
- Aktivasi ± kostimulasi
Makita S, et al. Cancer Sci 2017;108(6):1109-1118.
 STRUKTUR CAR

Cytotoxicity ↑ Cytotoxicity ↑↑
Cytotoxicity ↑ Proliferation ↑ Proliferation ↑↑
Cytokine secretion ↑ Cytokine secretion ↑↑
Resistance ↑ Resistance ↑↑
In vivo persistance ↑ In vivo persistance ↑↑

Cartellieri M, et al. J Biomedicine Biotechnology 2010;2010.

Brudno JN, et al. Nat Rev Clin Oncol 2018;15(1):31-46.
AKTIVASI SEL T vs CAR T cell

Makita S, et al. Cancer Sci 2017;108(6):1109-1118.

 AKTIVASI SEL T vs CAR T cell
Kelebihan CAR T cell

 Tidak perlu MHC  mengatasi immune escape

 Molekul sasaran lebih banyak  panel sasaran tumor
bertambah
 Afinitas pengikatan Ag  lebih kuat
 Domain pemberi sinyal (kostimulasi) lebih banyak:
 Proliferasi & survival sel T lebih baik
 Sel T lebih tahan thd lingkungan mikro tumor
 Sitokin yg disekresi sel T menjadi lebih banyak
PRODUKSI CAR T

Ghobadi A. Curr Res Transl Med 2018;66(2):43-49.

 PRODUKSI CD19-CAR T

 Amerika Serikat  3 perusahaan farmasi produksi CD19-

CAR T

 Kite Therapeutics  KTE-C19 (axicabtagene ciloleucel, Axi-

cel, atau YescartaTM), ZUMA-1 clinical trial
 Oktober 2017, disetujui FDA untuk large B-cell lymphoma yg
relaps / refrakter
 CD19 CAR T-CELL PADA TALAKSANA LNH
Indikasi & Kontraindikasi

INDIKASI
Limfoma sel B besar refrakter / relaps setelah ≥2 lini terapi
sistemik:
– DLBCL
– limfoma sel B besar primer mediastinum
– limfoma sel B grade tinggi
– DLBCL yang berasal dari limfoma folikuler

KONTRAINDIKASI
– tidak ada
 CD19 CAR T-CELL PADA TALAKSANA LNH
Sediaan & Dosis

SEDIAAN
 Kantong infus, suspensi beku  68 mL/kantong
 Dikemas dlm kaset logam (NDC 71287-119-02)
 Disimpan dlm nitrogen cair
 Mengandung DMSO 5% + albumin (manusia) 2.5%.

DOSIS
 Dosis sasaran  2x106 sel T viable CAR-positive / kg BB
 Dosis maksimum  2x108 sel T viable CAR-positive.
 CD19 CAR T-CELL PADA TALAKSANA LNH
Pra-pemberian

• Hanya autolog
• Pra pemberian: Kemoterapi limfodeplesi  H-5, H-4, H-3
– Siklofosfamid 500 mg/m2 DAN
– Fludarabine 30 mg/m2

• Premedikasi  1 jam sebelum

– Acetaminophen 650 mg PO
– Difenhidramin 12.5 mg IV atau PO
– Hindari steroid
 CD19 CAR T-CELL PADA TALAKSANA LNH
Persiapan Infus

• Konfirmasi ID pasien dg kaset

• Keluarkan kantong dr kaset
• Amati kantong & kontainer  rusak?
• Letakkan kantong dlm kantong steril ke-2

• Cairkan pd suhu 37oC dg waterbath / pencairan kering

– Campur perlahan
– Dilarang  mencuci, memutar
– Setelah cair  boleh suhu kamar (20-25oC) max 3 jam

• Siapkan Tocilizumab & emergency kit

 CD19 CAR T-CELL PADA TALAKSANA LNH
Pemberian & Monitoring

PEMBERIAN INFUS
• Jangan pakai filter leukodeplesi
• Pakai vena sentral
• Konfirmasi iD
• Priming tubing dg NaCl 0.9%
• Infus dlm 30 menit  guncang kantong perlahan
• Bilas dg NaCl 0.9%

MONITORING EFEK SAMPING

• Faskes sudah sertifikasi  setiap hari selama 7 hari
• Instruksi tetap dekat faskes dlm 4 minggu
 FARMAKOKINETIK CAR T

Ekspansi pascainfus  kadar puncak 7-1 4 hari

- Ekspansi 28 hari  korelasi positif dg tk. respon objektif
Turun 3 bulan
Median AUC 28 hari I  462.3 sel/μL (5.1 – 14.329 sel/μL)
 CD19 CAR T-CELL PADA TALAKSANA LNH
Penggunaan pada Populasi Khusus

HAMIL & • Belum ada data, tidak direkomendasi

MENYUSUI • Kemungkinan toksisitas janin (+)

PRIA/WANITA • Belum ada data  fertilitas

USIA SUBUR • Rekomendasi kontrasepsi??

USILA • Belum ada data  respons / safety

 CD19 CAR T-CELL PADA TALAKSANA LNH
Efek samping & Toksisitas
• Cytokine release syndrome (CRS)
• Toksisitas neurologis
• Aplasia sel B
• Sitopenia
• Febrile netropenia
• Infeksi
• Sindrom lisis tumor
GRADING & TATALAKSANA CRS

Makita S, et al. Cancer Sci 2017;108(6):1109-1118.

 HASIL UJI KLINIS CD19-CAR T-CELL
(Axicabtagene ciloleucel)

• Penelitian pertama (NCI):1 pasien FL refrakter  PR

• Penelitian kedua: 7 pasien LNH sel B agresif 57% CR, 28% PR
• Penelitian ketiga: ZUMA-1
– KTE-C19 (axicabtagene)
– 2 fase
– ZUMA-1 fase 1  7 pasien DLBCL refrakter
• 71% respons objektif
• 57% CR
 UJI KLINIS CD19-CAR T-CELL
(Axicabtagene ciloleucel): ZUMA 1 fase 2

RESPONS
OBJEKTIF
REMISI
KOMPLIT

REMISI PARSIAL
Median durasi 8.2 bulan
80% tetap hidup (bln 6)
 MASALAH TERKAIT CD19-CAR T-CELL

1. Kontrol penyakit selama menunggu produksi CAR T

2. Risiko gagal produksi  pasien2 heavily pretreated
3. Deplesi sel B
4. Tatalaksana optimal efek samping
5. MAHAL  $373.000 per 1x pemberian
 GUIDELINE?

 update NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology utk

limfoma sel B (versi 7.2017)  “axicabtagene ciloleucel
ditambahkan sebagai pilihan...
- setelah ≥2 regimen kemoimunoterapi mengandung 1
antrasiklin / antrasenedion pd kasus FL dgn transformasi
histologi mjd DLBCL baik yg PR maupun no response (NR)
atau PD
- kasus relaps/refrakter untuk DLBCL, primary mediastinal
large B-cell lymphoma, serta double hit lymphoma”
 RINGKASAN

 Terapi CAR T cell  terapi baru kasus LNH refrakter / relaps

 Re-program sel T dg spesifisitas tumor  mengatasi tumor escape
 2 domain utama  pengenal Ag & pemberi sinyal aktivasi sel T
 Kelebihan  aktivasi sel T tanpa MHC, afinitas > kuat

 CD19  sasaran > baik dari CD20 pd keganasan sel B

 Axicabtagene ciloleucel (CD19-CAR T cell)  FDA approved, masuk dlm
guideline NCCN, hasil uji klinis menjanjikan (82% respons objektif)

 Efek samping  CRS, toksisitas neurologi, aplasia sel B

 Masalah  kontrol penyakit selama produksi, gagal proses produksi,
deplesi sel B, TL/ optimal efek samping, biaya sangat mahal
TERIMA
KASIH
 Mekanisme
antitumor sel T
dan CAR T cell

Yu S, et al. Journal of
Hematology & Oncology
(2017) 10:78
 AXICABTAGENE DALAM UJI KLINIS SINGLE
CENTRE & MULTICENTRE

• Roberts ZJ, et al. Leuk Lymphoma 2018;59(8):1785-1796.

 KINETIKA SITOKIN & KEMOKIN SELAMA TERAPI CAR T
CELL

• Roberts ZJ, et al. Leuk Lymphoma 2018;59(8):1785-1796.

 PERAWATAN SUPORTIF TERAPI CD19 CAR T CELL
Sebelum dan selama pemberian infus

• MRI baseline untuk eksklusi penyakit SSP

• Akses vena sentral (kateter double/triple lumen) untuk cairan
intravena
• Monitoring jantung dg telemetri sejak hari I pemberian infus
sampai perbaikan CRS, untuk medeteksi aritmia
• Waspada lisis tumor untuk pasien dg tumor bulky, sesuai
pedoman masing-masing institusi
• Profilaksis kejang degan levetiracetam PO 750 mg per 12 jam
selama 30 hari dimulai dari hari pemberian infus
• Rawat inap direkomenndasikan minimal 7 hari pasca terapi CAR
T cell
Neelapu SS, et al. Nat review 2018.
 MONITORING PASCA PEMBERIAN INFUS

• Tanda vital per 4 jam, monitoring ketata input dan output cairan,
ukur BB per hari
• Anamnesis dan pemeriksaan fisik per hari
• Darah rutin, profil metabolik, dan profil koagulasi per hari
• CRP dan feritin per hari
• Nilai dan grading CRS minimal 2x per hari dan setiap perubahan
status pasien
• Nilai dan grading CRES memakai CAR-T-cell-therapy-associated
toxicity 10-point neurological assessment (CARTOX-10) per 8 jam
• Cairan rumatan dengan NaCl 0.9% untuk menjaga hidrasi
 ORDER PEMBERITAHUAN DAN KEMUNGKINAN

• Dokter harus diberitahu jika terjadi hal berikut: TD sistol >140

mmHg atau <90 mmHg, HR >120x/menit atau <60x/menit, atau
aritmia; RR >25x/menit atau <12x/menit; SaO2 <92% (room air),
urin output <1500 mL/hari, kadar kreatinin cenderung naik, liver
funcction test cenderung naik, tremor atau gerakan jerk di
ekstremitas, perubahan status mental (kewaspadaan, orientasi,
bicara, kemampuan menulis kalimat, atau CARTOX-10 score)
• Pasien dengan suhu ≥38.3 °C, orderkann kultur darah (sentral &
perifer), urinalisis dan kultur urin, Ronnsen toraks portabel, dan
beritahu dokter
• Pasien dengan netropenia dan demam, mulai antibiotik
spektrum luas
 ORDER PEMBERITAHUAN DAN KEMUNGKINAN

• Kortikosteroid jangan diberikan kecuali disetujui dokter

• Jika terjadi CRES, tunda pemberian PO, beritahu dokter
• Terapi jika perlu, acetaminophen (pilihan pertama) atau
ibuprofen (pilihan kedua, jika tidak kontraindikasi), dan selimut
pendingin untuk demam ≥38.3 °C; normal saline 500–1,000 ml
bolus jika TD sistole <90 mmHg, denngan pengulangan 1 kali
lagi jika TD sistole masih <90 mmHg
• Terapi Anti-IL-6 dengan tocilizumab atau siltuximab diberikan
sesuai order dokter
 Pendekatan asesmen dan tatalaksana toksisitas akut
terkait CAR T CELL

Neelapu SS, et al. Nat review 2018.

 STUDI KASUS
KLINIK PASCA
TERAPI CD19-CAR
T CELL

Neelapu SS, et al. Nat review 2018.

Curran EK, et al. Trends Immunol 2017;38(7):513-525.
Upadhyay R, Cancers 2015;7:736:762.
Jenis APC profesional

Baratawidjaja KG, Rengganis I. Imunologi dasar, 10th ed. 2012.

 ANATOMI AKTIVASI
LIMFOSIT

Baratawidjaja KG, Rengganis I. Imunologi

dasar, 10th ed. 2012.
 Aktivasi sel B
yang T
dependen

Baratawidjaja KG, Rengganis I. Imunologi

dasar, 10th ed. 2012.
 Sel T dan kelas MHC

Baratawidjaja KG, Rengganis I. Imunologi dasar, 10th ed. 2012.

 Struktur TCR

Baratawidjaja KG, Rengganis I. Imunologi dasar, 10th ed. 2012.

 Struktur dasar BCR, TCR,
dan MHC

Baratawidjaja KG, Rengganis I. Imunologi dasar, 10th ed. 2012.

 Molekul
aksesoridalam
presentasi Antigen

Baratawidjaja KG, Rengganis I. Imunologi dasar, 10th ed. 2012.

 Fungsi efektor sel T sitotoksik

Baratawidjaja KG, Rengganis I. Imunologi dasar, 10th ed. 2012.

 JALUR APOPTOSIS
SEL T

Baratawidjaja KG, Rengganis I. Imunologi dasar, 10th ed. 2012.

 KERJASAMA
SEL CD4+ DAN
CD8+

Baratawidjaja KG, Rengganis I.

Imunologi dasar, 10th ed. 2012.
 PRESENTASI AG
EKSOGEN OLEH MHC
II

Baratawidjaja KG, Rengganis I. Imunologi dasar, 10th ed. 2012.

 PRESENTASI
Ag ENDOGEN
OLEH MHC I

Baratawidjaja KG, Rengganis I. Imunologi dasar, 10th ed. 2012.