Anda di halaman 1dari 31

METABOLISME OBAT

Pengertian

 Biotransformasi atau metabolisme obat ialah proses


perubahan struktur kimia obat yang terjadi di dalam
tubuh dan dikatalis oleh enzim (Hinz, 2005)
Metabolisme obat mempunyai dua efek penting yaitu:
 Obat menjadi lebih hidrofilik. Hal ini dapat
mempercepat ekskresinya melalui ginjal karena
metabolit yang kurang larut lemak tidak mudah
direabsorpsi dalam tubulus ginjal.

 Metabolit umumnya kurang aktif daripada obat


asalnya. Akan tetapi, tidak selalu seperti itu,
kadang-kadang metabolit sama aktifnya (atau lebih
aktif) daripada obat asli (Mutschler, 1986)
Enzim yang berperan dalam dalam biotransformasi obat dapat
dibedakan berdasarkan letaknya di dalam sel,
 enzim mikrosom yang tedapat dalam retikulum endoplasma
halus dan enzim non mikrosom.
 Kedua enzim metabolisme ini terutama terdapat dalam sel
hati, tetapi juga terdapat dalam sel jaringan lain, misalnya:
ginjal, paru-paru, epitel saluran cerna dan plasma. Di lumen
saluran cerna juga terdapat enzim non mikrosom yang
dihasilkan oleh flora usus.
 Enzim mikrosom mengkatalisis reaksi glukoronida, sebagian
besar reaksi oksidasi obat, serta reksi reduksi dan hidrolisis.
Sedangkan enzim non mikrosom mengkatalisis reaksi
konjugasi lainnya, beberapa reaksi oksidasi, reaksi reduksi
dan hidrolisis (Gordon dan Skett,1991).
 Metabolisme obat disebut juga biotransformasi
meskipun antara keduanya juga sering dibedakan.
 Sebagian ahli mengatakan bahwa istilah
metabolisme hanya ditujukan untuk perubahan-
perubahan biokimiawi atau kimiawi yang
dilakukan oleh tubuh terhadap senyawa endogen
sedang biotransformasi peristiwa yang sama bagi
senyawa eksogen (xenobiotika).
 Organ-organ yang bertanggung jawab dalam metabolisme obat adalah
hati, paru, ginjal, mukosa dan darah merah. Tabel di bawah ini
menjelaskan sel yang mengandung enzim metabolisme obat pada
berbagai organ:
 Metabolisme obat sangat komplek.
 Biasanya, metabolit obat adalah lebih larut dalam air
daripada obatnya karena mengandung gugus fungsional
yang dapat berkonjugasi dengan gugus hidrofilik.
 Sering terjadi bahwa metabolit obat lebih diionisasi pada
pH fisiologi daripada obatnya sehingga bentuk garam yang
larut dalam air dapat menurunkan kelarutannya dalam
lipid sehingga mudah untuk diekskresikan (Gibson and
Skett, 1986).
 Pada proses biotransformasi atau metabolisme,
konsentrasi enzim pada metabolit obat dalam tubuh
adalah konstan pada site tertentu dan konsentrasi obat
(substrat) dapat berbeda.
 Bila konsentrasi obat relatif rendah terhadap konsentrasi
enzim, ada enzim yang melimpah untuk mengkatalisa
reaksi dan laju metabolisme merupakan suatu proses orde
ke satu.
 Kinetika enzim secara umum menganggap bahwa satu
molekul obat berinteraksi dengan satu molekul enzim
untuk membentuk suatu molekul intermediet enzim-obat
atau enzim-substrat. Enzim-substrat ini selanjutnya
bereaksi untuk menghasilkan produk yang disebut
metabolit (Shargel,2012).
 Interaksi farmakokinetik terjadi ketika suatu obat
mempengaruhi absorbsi, distribusi, metabolisme
dan ekskresi obat lainnya sehingga meningkatkan
atau mengurangi jumlah obat yang tersedia untuk
menghasilkan efek farmakologisnya. Diantaranya
interaksi pada metabolisme obat (BNF 58, 2009).
Interaksi pada metabolisme obat
 Perubahan pada metabolisme fase pertama
Meskipun beberapa obat dikeluarkan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah
dalam urin, banyak diantaranya secara kimia diubah menjadi senyawa larut air
yang lebih mudah diekskresikan oleh ginjal. Perubahan kimia ini disebut
metabolisme, biotransformasi, degradasi biokimia, atau kadang-kadang
detoksifikasi. Beberapa metabolisme obat terjadi di dalam serum, ginjal, kulit
dan usus, tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh enzim yang ditemukan di
membran retikulum endoplasma sel-sel hati (Stockley, 2008).
 Ada dua jenis reaksi utama metabolisme obat. Yang pertama, reaksi tahap I
(melibatkan oksidasi, reduksi atau hidrolisis) obat-obatan menjadi senyawa
yang lebih polar. Sedangkan, reaksi tahap II melibatkan terikatnya obat
dengan zat lain (misalnya asam glukuronat, yang dikenal sebagai
glukuronidasi) 27 untuk membuat senyawa yang tidak aktif. Mayoritas reaksi
oksidasi fase I dilakukan oleh enzim sitokrom P450 (Stockley, 2008).
 Induksi Enzim
Ketika barbiturat secara luas digunakan sebagai hipnotik,
perlu terus dilakukan peningkatan dosis seiring waktu untuk
mencapai efek hipnotik yang sama, alasannya bahwa
barbiturat meningkatkan aktivitas enzim mikrosom sehingga
meningkatkan laju metabolisme dan ekskresinya (Stockley,
2008).
 Inhibisi enzim
Inhibisi enzim menyebabkan berkurangnya metabolism obat,
sehingga obat terakumulasi di dalam tubuh. Berbeda dengan
induksi enzim, yang mungkin memerlukan waktu beberapa
hari atau bahkan minggu untuk berkembang sepenuhnya,
inhibisi enzim dapat terjadi dalam waktu 2 sampai 3 hari,
sehingga terjadi perkembangan toksisitas yang cepat.
Jalur metabolisme yang paling sering dihambat adalah fase I
oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450. (Stockley, 2008)
 Faktor genetik dalam metabolisme obat
Peningkatan pemahaman genetika telah menunjukkan bahwa
beberapa isoenzim sitokrom P450 memiliki polimorfisme
genetik, yang berarti bahwa beberapa dari populasi
memiliki varian isoenzim yang berbeda aktivitas.
 Sebagian lainnya memiliki isoenzim cepat atau
metabolisme ekstensif. Kemampuan yang berbeda dalam
metabolisme obat-obatan tertentu dapat menjelaskan
mengapa beberapa pasien berkembang mengalami
toksisitas ketika diberikan obat sementara yang lain bebas
dari gejala. (Stockley, 2008).
 Interaksi isoenzim sitokrom P450 dan obat yang
diprediksi
Siklosporin dimetabolisme oleh CYP3A4, rifampisin
menginduksi isoenzim ini, sedangkan ketokonazol
menghambatnya, sehingga tidak mengherankan
bahwa rifampisin mengurangi efek siklosporin
sementara ketokonazol meningkatkannya (Stockley,
2008).
Kinetika Inhibisi Enzim
Beberapa obat dapat bekerja untuk menghambat enzim memetabolisme obat-
obat lain dalam tubuh. Suatu penghambatan dapat menurunkan laju metabolisme
obat melalui beberapa mekanisme yang berbeda. Penghambatan dapat
berkombinasi dengan suatu kofaktor seperti NADPH2 yang diperlukan untuk
aktivitas enzim. Penghambatan enzim dapat reversibel atau irreversible
(Shargel,2012). Penghambatan ini terbagi menjadi:

 Inhibisi enzim kompetitif, penghambatan dan substrat


obat berkompetisi untuk pusat aktif yang sama pada
enzim. Obat dan penghambatan dapat mempunyai
struktur kimia yang serupa.
 Inhibisi enzim nonkompetitif, penghambatan dapat
menghambatan enzim melalui kombinasi pada satu site
pada enzim yang berbeda dari site aktif (suatu site
allosterik). (Shargel,2012).
Farmakokinetik Metabolit untuk Obat-obat
yang Mengikuti Suatu Model Kompratemen
Satu
 Model kompratemen satu dapat digunakan untuk memperkirakan pembentukan
metabolit dan peurunan obat dalam plasma secara simultan. Sebagai contoh, suatu
obat diberikan dengan i.v bolus dan obat dimetabolisme melalui lebih dari satu jalur
pararel. Dianggap konsentrasi metabolit dan obat induk mengikuti farmakokinetik
linier (order satu) pada konsentrasi terapeutik. Tetapam laju eliminasi dan volume
distribusi untuk masing-masing metabolit dan obat utuh diperoleh dari pencocokan
kurva konsentrasi obat dalam plasma-waktu dan masing-masing kurva konsentrasi
metabolit-waktu (Shargel,2012).
Farmakologi Metabolit untuk Obat-obat yang
Mengikuti Suatu Model Kompratemen Dua

 Sefalosforin merupakan suatu antibiotika yang


dimetabolisme secara cepat melalui hidrolisis baik pada
manusia dan kelinci. Metabolit desasetilsefalotin
mempunyai aktivitas lebih kecil dibanding obat induk.
Perjalanan obat dan metabolit setelah pemberian suatu
dosis dapat diramalkan dari kinetika distribusi obat dan
metabolit (Shargel,2012).
Metabolisme di Liver
 Liver merupakan organ yang memiliki perananan penting dalam proses
metabolisme. Oksidasi, reduksi, hidrolisis dan konjugasi merupak
reaksi yang paling umum. Metabolisme obat dalam liver bergantung
aliran dan site. Beberapa enzim hanya dicapai bila aliran darah
berjalan dari arah tertentu. Jumlah enzim yang terlibat dalam
metabolisme obat tidak merata pada seluruh liver. Sebagai akibatnya,
perubahan aliran darah dapat sangat mempengaruhi fraksi obat
termetabolisme. Secara klinis, penyakit liver, seperti sirosis dapat
menyebabkan fibrosis, nekrosis, dan hepatik shunt, mengakibatkan
perubahan aliran darah dan mengubah bioavaibilitas obat
(Shargel,2012).
 Enzim liver yang telibat dalam metabolisme adalah MFO ( Mixed
Functions Oxidase). Merupakan enzim struktural yang merupakan
seuatu sisterm transpor elektron yang memerlukan NADPH tereduksi
(NADPH2), oksigen molekuler, sitokrom P450, NADPH-sitokrom, P450
reduktase, dan fospolipid (Shargel,2012).
Reaksi Biotransformasi Obat
 Enzim biotransformasi hepatik memainkan peranan
penting untuk inaktivasi dan selanjutnya elimasi obat-obat
yang tidak terbersihkan dengan mudah melalui ginjal.

Untuk sebagian besar reaksi biotransformasi, metabolit obat


adalah lebih polar daripada senyawa induk. pengubahan obat
menjadi metabolit yang lebih polar memungkinkan obat
terelimasi lebih cepat dibandingkan jika obat larut dalam
lemak. (Shargel,2012).
 Sifat obat dan rute pemakaian dapat mempengaruhi tipe
metabolit yang terbentuk.

Untuk sebagian besar obat, biotransformasi menghasilkan


bentuk metabolit yang lebih polar yang tidk aktif secara
farmakologis, dan dieleminasi lebh cepat daripada induknya.
Untuk beberapa obat, metabolit dapat aktif secara
farmakologis atau menghasilkan efek toksik.
Prodrug adalah tidak aktif dan harus mengalami
biotransformasi dalam tubuh untuk menjadi metabolit yang
mempunyai aktivitas farmakologi (Shargel,2012).
Jalur metabolisme obat
 Reaksi Fase I
 Reaksi metabolisme obat ini disebut juga fase non sintetik atau
reaksi fungsional.
 Reaksi metabolisme obat adalah reaksi menciptakan gugus
fungsional reaktif bagi senyawa tersebut. Enzim reaksi
metabolisme obat fase I biasanya terdapat pada mikrosomal
(retikulum endoplasma).
 Makna dari reaksi metabolisme fase I ini adalah meningkatkan
efek atau potensi bagi suatu senyawa dan memudahkan suatu
senyawa untuk bereaksi dengan enzim-enzim metabolisme obat
fase II.
 Contoh metabolisme obat fase I adalah reaksi oksidasi yang
melibatkan sitokrom P-450, oksidasi, reduksi, hidrolisis dan
dehalogenasi. (Shargel,2012).
 Reaksi Fase II
 Reaksi metabolisme obat fase II disebut juga fase sintetik atau
reaksi konjugasi.
 Reaksi metabolisme obat fase II ini merupakan jalur
detoksifikasi.
 Pada reaksi ini menciptakan suatu senyawa yang baru dan
biasanya metabolitnya berupa senyawa tidak aktif yang mudah
dieksresikan.
 Makna dari reaksi metabolisme fase II adalah metabolit yang
terbentuk umumnya bersifat polar atau mudah terionisasi pada
pH fisiologi sehingga lebih mudah diekskresikan dan mengubah
molekui obat yang aktif menjadi metabolit yang relatif kurang
aktif.
 Contoh metabolisme obat fase II adalah reaksi konjugasi sulfat,
konjugasi glukuronat dan konjugasi merkapturat.
First-Pass Effects

 Untuk beberapa obat, rute pemakaian mempengaruhi


kecepatan metabolisme.
 Sebagai contoh, obat yang diberikan parenteral, transdermal
atau inhalasi akan mempunyai kemungkinan untuk terdistribusi
dalam tubuh sebelum dimetabolisme oleh hati.
 Sebaliknya bila obat diberikan per oral, maka availabilitas
sistemiknya kurang dari 1 dan besarnya bergantung pada jumlah
obat yang dapat menembus dinding saluran cerna (jumlah obat
yang diabsorpsi) dan jumlah obat yang mengalami eliminasi
presistemik (metabolisme lintas pertama) di mukosa usus dan
dalam hepar (Setyawati, 2005).
 Obat yang digunakan secara oral akan melalui liver
(hepar) sebelum masuk ke dalam darah menuju ke daerah
lain dari tubuh (misalnya otak, jantung, paru-paru dan
jaringan lainnya).
 Di dalam liver terdapat enzim khusus yaitu sitokrom P-450
yang akan mengubah obat menjadi bentuk metabolitnya.
 Metabolit umumnya menjadi lebih larut dalam air (polar)
dan akan dengan cepat diekskresi ke luar tubuh melalui
urin, feses, keringat dan lain-lain.
 Hal ini akan mempengaruhi kadar obat dalam plasma
dimana obat yang mengalami first pass metabolism akan
kurang bioavailabilitasnya sehingga efek yang di hasilkan
juga berkurang (Hinz, 2005)
Faktor-faktor yang mempengaruhi
metabolism obat
Metabolisme obat di dalam tubuh dapat mengalami perubahan dan hal ini
membawa dampak pada perubahan efek farmakologi obat yang
bersangkutan, Adapun faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme
obat adalah :
 Intrinsik obat
Faktor intrinsik obat ini meliputi kelarutannya dalam lipid, ikatan
protein plasma, dosis yang digunakan dan cara pemberian.
 Fisiologi organisme
Faktor fisiologi ini adalah jenis makhluk hidup, galur (ras), jenis kelamin,
umur dan kondisi kehamilan. Malation suatu jenis pestisida, pada
mamalia dan manusia diubah menjadi malation diasid dan mengalami
dekarboksilasi dan dikonjugasikan dengan enzim metabolisme fase II
untuk diekskresikan, sedangkan pada insektisida malation diubah
menjadi malaokson yang bersifat toksik.
 Farmakologi
 Faktor ini meliputi induksi dan inhibisi enzim metabolisme.
 Beberapa obat yang dapat menginduksi senyawa lain misalnya
fenobarbital, progesteron dan tolbutamid. Obat tersebut dapat
menginduksi enzim metabolisme obat sehingga keberadaan obat
dalam tubuh menjadi berkurang mengakibatkan penurunan efek
klinik obat.
 Sedangkan inhibitor enzim misalnya aspirin, kloramfenikol,
fenilbutason yang masing-masing menghambat metabolisme
fase I klorpropamid, heksobarbital dan difenilhidantion. Adanya
inhibitor tersebut akan menghambat reaksi metabolisme obat
sehingga keberadaan obat dalam tubuh meningkat dan sebagai
konsekuensi klinik adalah kenaikan efek farmakologinya (Mike,
2005).
 Kondisi patologi
Kondisi patologi meliputi jenis dan tingkat penyakit dapat
mempengaruhi metabolisme suatu obat. Apabila terjadi
kondisi patologi pada organ tersebut misalnya nekrosis
hepar atau hepatitis maka obat yang lebih dominan
dimetabolisme di hati seperti tolbutamid dapat mengalami
gangguan metabolisme sehingga efek farmakologinya dapat
meningkat.
 Dalam hal ini, pengetahuan mengenai penyesuaian dosis
pada penderita tersebut adalah penting bagi pada
apoteker yang akan berkerja di rumah sakit (Mike, 2005).
 Susunan makanan
Unsur-unsur makanan meliputi protein, lemak, karbohidrat,
vitamin, unsur runutan dan alkohol dapat mempengaruhi
metabolisme obat.
Ini terkait bahwa unsur makanan tersebut dapat memacu
kemampuan baik secara kualitas maupun kapasitas enzim
metabolisme obat khususnya P-450 untuk mengkatalisis
reaksi metabolisme obat.
(Mike, 2005)
 Lingkungan
Faktor lingkungan meliputi produk petroleum,
logam berat dan insektisida yang berasal dari
cemaran lingkungan. Mekanisme dari faktor
tersebut adalah juga terkait dengan kemampuannya
menginduksi atau menghambat enzim
pemetabolisme.
(Mike, 2005)
Daftar Pustaka
 Gibson, G.G. and Skett, P., 1986, Introduction to Drug Metabolism, Chapman and
Hall, London.
 Hinz, B. (2005). Bioavailability of Diclofenac Pottassium at Low Doses. Germany:
Department of Experimental and Clinical Pharmacology and Toxicology, Friedrich
Alexander University Erlangen-Nurnberg, Fahrstrasse 17, D- 91054 Erlangen. Pages
80-81.
 Mike J. Neal. 2005. At a Glance Farmakologi Medis Edisi Kelima. Jakarta:
Erlangga.
 Mutschler, E., 1986, Dinamika Obat, diterjemahkan oleh Widiyanto, M.B. dan
Ranti, A.S., Ed. V, 88-93, Instrtut Teknologi Bandung.
 Setyawati, A., 2005, Interaksi Obat dalam Ganiswara, S.G., Farmakologi dan
Terapi, Edisi IV, 862, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia, Jakarta.
 Shargel, Leon, Susanna Wu-Pong, dan Andrew B. C. 2012. Biofarmasetika dan
Farmakokinetika Terapan Edisi 5. Surabaya: Universitas Airlangga Press.
 Stockley, I.H. (2008). Stockley’s Drug Interaction Edisi kedelapan. Great Britain:
Pharmaceutical Press. Halaman 1-9.