FARMAKODINAMIK DAN FARMAKOKINETIK

METABOLISME OBAT DI HATI DAN GINJAL

• Dr. Zaid Kadri • Dr. Viencensia
• Dr. Zulfikar • Dr.Amelia Cassandra
• Dr. Deddy Zulkarnaen • Dr. Fionna masitah

Kelompok Ilmu Penyakit Dalam

 ABSORPSI
Merupakan proses masuknya obat dari tempat pemberian kedalam darah
bergantung pada cara pemberiannya, tempat pemberian obat adalah saluran
cerna (mulut sampai dengan rektum), kulit, paru-paru, dan otot.
Absorpsi suatu obat adalah Pengambilan obat dari permukaan tubuh (termasuk
juga mukosa saluran cerna)atau di tempat–tempat tertentu dalam organ
dalaman kedalam aliran darah atau kedalam sistem pembuluh limfe.Dari
aliran darah atausistem pembuluh limfe terjadi distribusi obat kedalam
organisme keseluruhan.
• INTERAKSI LANGSUNG. Intraksi secara fisik/kimiawi antar obat dalam lumen saluran
cerna sebelum absorpsi dapat menganggu proses absorpsi. Interaksi ini dapat
dihindarkan/sangat dikurangi jika obat yang berinteraksi diberikan dengan jarak waktu
minimal 2 jam.
• PERUBAHAN PH CAIRAN SALURAN CERNA. Cairan saluran cerna yang alkalis,
misalnya akibat antasid, H2 bloker atau penghambat pompa proton, akan meningkatkan
kelarutan obat bersifat asam yang sukar larut dalam suasana asam, misalnya aspirin. Dalam
suasana alkalis, aspirin lebih banyak terionisasi sehingga absorpsi persatuan luas area absorpsi
lebih lambat, tetapi karena sangat luasnya area absorpsi di usus halus maka kecepatan absorpsi
secara keseluruhan masih lebih tinggi. Dengan demikian, dipercepatnya disolusi aspirin oleh
basa akan mempercepat absorpsinya. Akan tetapi suasana alkalis disaluran cerna akan
mengurangi kelarutan beberapa obat bersifat basa (misalnya ketokonazol) dalam cairan
saluran cerna, dengan akibat mengurangi absorpsinya.
 DISTRIBUSI

• INTERAKSI DALAM IKATAN PROTEIN PLASMA. Banyak obat

terikat pada protein plasma, obat yang bersifat asam terutama pada
albumin, sedangkan obat yang bersifat basa pada asam α1-glikoprotein.
Oleh karena jumlah protein plasma terbatas, maka terjadi kompetisi antara
obat-obat yang bersifat asam maupun antara obat-obat yang bersifat basa
untuk berikatan dengan protein yang sama.
•
METABOLISME
HAMBATAN METABOLISME OBAT. Hambatan metabolisme terutama menyangkut obat-obat
yang merupakan substrat enzim metabolisme sitokrom P450 (CYP) dalam mikrosom hati. adanya
6 isoenzim CYP yang penting untuk metabolism obat. Tiap isoenzim tersebut mempunyai substrat
dan penghambatnya masing-masing. Pemberian bersamaan salah satu substrat dengan salah satu
penghambat dari enzim yang sama akan meningkatkan kadar plasma substrat sehingga
meningkatkan efek atau toksisitasnya. Oleh karena itu CYP 3A4/5 memetabolisme sekitar 50 %
obat untuk manusia, maka penghambat isoenzim ini menjadi penting karena akan berinteraksi
dengan banyak obat, terutama penghambat yang poten, yakni ketokonazol, itrakonazol,
eritromisin, dan klaritromisin.
• INDUKSI METABOLISME OBAT. Banyak obat yang larut dalam lemak dapat menginduksi
sintesis enzim metabolisme di hati dan mukosa saluran cerna, misalnya fenobarbital, fenitoin,
karbamazepin, rifampisin, etanol, DDT, linden dan lain-lain.
 METABOLISME OBAT DI DALAM HATI

Metabolisme obat mempunyai 2 efek penting, yaitu:

 Obat menjadi lebih hidrofilik, hal ini mempercepat ekskresinya melalui ginjal karena
metabolit yang kurang larut lemak tidak mudah direabsorbsi dalam tubulus ginjal.
 Metabolit umumnya kurang aktif daripada obat asalnya. Akan tetapi, tidak selalu seperti
itu, terkadang metabolit sama aktifnya (atau lebih aktif) daripada obat asli. Sebagai
contoh, diazepam dimetabolisme menjadi nordiazepam dan oxazepam, keduanya
aktif. Prodrug bersifat inaktif sampai dimetabolisme dalam tubuh menjadi obat aktif.
• Interaksi inhibitor CYP dengan substratnya akan menyebabkan peningkatan kadar
plasma atau peningkatan bioavailabilitas sehingga memungkinkan aktivitas
substrat meningkat sampai terjadinya efek samping yang tidak dikehendaki.
Berikut ini adalah contoh-contoh interaksi yang melibatkan inhibitor CYP dengan
substratnya
(1) Interaksi terfenadin, astemizol, cisapride (substrat CYP3A4/5) dengan
ketokonazol, itrakonazol, etitromisin, atau klaritromisin (inhibitor poten CYP3A4/5)
akan meningkatkan kadar substrat, yang menyebabkan toksisitas berupa
perpanjangan interval QT yang berakibat terjadinya aritmia ventrikel (torsades de
pointes) yang fatal (cardiac infarct).
(2) Interaksi triazolam, midazolam (substrat) dengan ketokonazol, eritromisin
(inhibitor) akan meningkatkan kadar substrat, meningkatkan bioavailabilitas (AUC)
sebesar 12 kali, yang berakibat efek sedasi obat-obat sedative di atas meningkat
dengan jelas
• Induktor atau zat yang menginduksi enzim pemetabolis (CYP) akan
meningkatkan sistensis enzim tersebut. Interaksi induktor CYP dengan
substratnya menyebabkan laju kecepatan metabolisme obat (substrat)
meningkat sehingga kadarnya menurun dan efikasi obat akan menurun;
atau sebaliknya, induksi CYP menyebabkan meningkatnya pembentukan
metabolit yang bersifat reaktif sehingga memungkinkan timbulnya risiko
toksik. Berikut adalah contoh-contoh interaksi yang melibatkan induktor
CYP dengan substratnya:
(1)Kontraseptik oral (hormon estradiol) dengan adanya induktor enzim seperti rifampisin,
deksametason, menyebabkan kadar estradiol menurun sehingga efikasi kontraseptik oral
menurun
(2) Asetaminofen (parasetamol) yang merupakan substrat CYP2E1, dengan adanya induktor
enzim seperti etanol, ENH, fenobarbital yang diberikan secara terus menerus (kronik),
menyebabkan peningkatan metabolisme asetaminofen menjadi metabolit reaktif sehingga
meningkatkan risiko terjadinya hepatotoksisitas.
(3) Teofilin (substrat CYP1A2) pada perokok (hidrokarbon polisiklik aromatik pada asap
sigaret adalah induktor CYP1A2), atau jika diberikan bersama karbamazepin (induktor),
akan meningkatkan metabolisme teofilin sehingga diperlukan dosis teofilin lebih tinggi.
Tetapi jika pemberian karbamazepin dihentikan sementara dosis teofilin tidak diubah, dapat
terjadi intoksikasi teofilin yang berat.
Metabolisme Obat di Ginjal
• Obat-obat yang mengham-bat Pglikoprotein di intestin akan meningkatkan
bioavailabilitas substrat P-glikoprotein, sedangkan hambatan P-glikoprotein di ginjal
dapat menurunkan ekskresi ginjal substrat. Contoh, itrakonazol, suatu inhibitor P-
glikoprotein di ginjal, akan menurunkan klirens ginjal digoksin (substrat P-
glikoprotein) jika diberikan bersamasama, sehingga kadar plasma digoksin akan
meningkat. Sirkulasi enterohepatik dapat diputus-kan atau diganggu dengan
mengikat obat yang dibebaskan atau dengan mensupresi flora usus yang
menghidrolisis konjugat obat, sehingga obat tidak dapat direabsorpsi. Contoh:
kolestiramin,- suatu binding agents-, akan mengikat parent drug (misalnya warfarin,
digoksin) sehingga reabsorpsinya terhambat dan klirens meningkat.
• Antibiotik berspektrum luas (misalnya rifampisin, neomisin) yang mensupresi
flora usus dapat mengganggu sirkulasi enterohepatik metabolit konjugat obat
(misalnya kontrasepsi oral/hormonal) sehingga konjugat tidak dapat dihidrolisis
dan reabsorpsinya terhambat dan berakibat efek kontrasepsi menurun.
Penghambatan sekresi di tubuli ginjal terjadi akibat kompetisi antara obat dan
metabolit obat untuk sistem transport yang sama, terutama sistem transport untuk
obat bersifat asam dan metabolit yang juga bersifat asam. Contoh: fenilbutazon
dan indometasin menghambat sekresi ke tubuli ginjal obat-obat diuretik tiazid
dan furosemid, sehingga efek diuretiknya menurun; salisilat menghambat sekresi
probenesid ke tubuli ginjal sehingga efek probenesid sebagai urikosurik
menurun.
• Perubahan pH urin akibat interaksi obat akan menghasilkan perubahan klirens
ginjal melalui perubahan jumlah reabsorpsi pasif di tubuli ginjal. Interaksi ini
akan bermakna klinik jika: (1) fraksi obat yang diekskresi utuh oleh ginjal cukup
besar (> 30%), dan (2) obat berupa basa lemah dengan pKa 7,5-10 atau asam
lemah dengan pKa 3,0 - 7,5. Beberapa contoh antara lain: obat bersifat basa
lemah (amfetamin, efedrin, fenfluramin, kuinidin) dengan obat yang
mengasamkan urin (NH4C1)) menyebabkan klirens ginjal obat-obat pertama
meningkat sehingga efeknya menurun; obat-obat bersifat asam (salisilat,
fenobarbital) dengan obat-obat yang membasakan urin seperti antasida
(mengandung NaHCO3, A1(OH)3, Mg(OH)2), akan meningkatkan klirens obat-
obat pertama, sehingga efeknya menurun.
 EKSKRESI

Organ terpenting untuk ekskresi obat adalah ginjal. Obat diekskresikan

melalui ginjal dalam bentuk utuh maupun dalam bentuk metabolitnya.

Ekskresi dalam bentuk utuh atau dalam bentuk aktif merupakan cara
eliminasi obat melalui ginjal.
Ekskresi melalui ginjal melibatkan 3 proses yaitu:
1.Foltrasi glomerolus
menghasilkan ultra filtrat,yakni plasma minus protein jadi semua obat
bebas akan keluar dalam ultra filtrat sedangkan yang terikat protein
akan tinggal dalam darah.
2.Sekresi aktif
dari dalam darah ke lumen tubulus proksimal terjadi melalui
transporter membran P-glikoprotein(P-gp)dan MRP yang terdapat di
membran sel epitel dengan selektifitas berbeda,yakni MRP untuk
anion organik dan konjugat ,dan P-gp untuk kation organik dan zat
netral.
3.Reabsopsi pasif
terjadi di sepanjang tubulus untuk non ion obat yang larut lemak.
• Farmakodinamik adalah interaksi antara obat yang bekerja pada sistem reseptor,
tempat kerja atau sistem fisiologik yang sama sehingga terjadi efek yang adiktif,
sinergistik atau antagonistik, tanpa terjadi perubahan kadar obat dalam plasma.
Interaksi farmakodinamik merupakan sebagian besar dari interaksi obat yang
penting dalam klinik. Berbeda dengan interaksi farmakokinetik, interaksi
farmakodinamik seringkali dapat diekstrapolasikan ke obat lain yang segolongan
dengan obat yang berinteraksi, karena penggolongan obat memang berdasarkan
persamaan efek farmakodinamiknya
• Interaksi obat mengakibatkan berkurang atau hilangnya khasiat terapi,
meningkatnya aktivitas obat, dan dapat terjadi reaksi toksik obat.
• Distribusi obat adalah distribusi obat dari dan ke darah dan beberapa
jaringan tubuh (misalnya lemak, otot, dan jaringan otak) dan proporsi
relative obat di dalam jaringan. Setelah suatu obat diabsorbsi ke dalam
aliran darah maka obat akan bersirkulasi dengan cepat ke seluruh tubuh,
waktu sirkulasi darah rata – rata adalah 1 menit. Saat darah bersirkulasi
obat bergerak dari aliran darah dan masuk ke jaringan – jaringan tubuh.
Sebagian terlarut sempurna di dalam cairan plasma, sebagian
diangkut dalam bentuk molekul terlarut dan dalam bentuk terikat protein
plasma (albumin).Ikatan protein sangat bervariasi, sebagian terikat sangat
kuat. (Scanlon, 2000).
• Perubahan pH urin mengakibatkan perubahan bersihan ginjal, melalui
perubahan jumlah reabsorbsi pasif di tubuli ginjal, yang hanya bermakna
secara klinis bila : (Dabrowich, 2009)
 Daftar pustaka
• Dabrowiak , James C. 2009. Metals In Medicine. Wiley: British.
• Ditjen POM, 1979. “Farmakope Indonesia Edisi III”. Depkes Ri :Jakarta
• Ganiswarna, Sulistia, 2012, Farmakologi dan Terapi Edisi V (cetak ulang dengan tambahan),
Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI : Jakarta.
• Neal, Michael .J. 2006. At Glance Farmakologi Medis edisi Lima Penerbit Erlangga:Jakarta.
• Scanlon, Valerie C. dan Tina Sanders. 2000. Buku Ajar Anatomi dan Fisiologi. Penerbit Buku
Kedokteran EGC. Jakarta.
• Shargel, L. 2012. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Airlangga University Press, Surabaya.
• Uliyah, Musrifatul. 2008. Keterampilan Dasar Praktek Klinik. Salemba Medika. Jakarta.