Anda di halaman 1dari 77

Pengantar Farmakologi

Dr. Lilian B, M.Kes


Bagian Farmakologi FK Univ YARSI
Pendahuluan

• Farmakologi adalah ilmu mengenai pengaruh senyawa (obat)


terhadap sel hidup, lewat proses kimia khususnya reseptor.
• Obat adalah senyawa yang digunakan utk mengobati,
mencegah maupun mendiagnosis penyakit.
• Farmakologi mengintegrasikan ilmu-ilmu kedokteran dasar
dan menjembatani ilmu preklinik dan klinik.
• Farmakologi mempunyai keterkaitan khusus dengan Farmasi.
• Farmasi adalah ilmu mengenai cara membuat obat,
memformulasi, menyimpan, dan menyediakan obat
• Farmakognosi adalah termasuk ilmu farmasi yang
menyangkut cara pengenalan tanaman dan bahan-bahan
lain sebagai sumber obat dari alam
• Farmakologi eksperimental adalah bagiandari farmakologi
tentang penelitian oba/calon obat pada hewan sebelum
digunakan pada manusia
• Farmakologi klinik adalah penggunaan obat dalam terapi
/klinik, disebut juga farmakoterapi
• Farmakologi dasar menekankan pada pengetahuan
mekanisme keja obat dan farmakokinetiknya secara umum
sebagai dasar penggunaan dalam klinik.
• Farmakologi terutama terfokus pada 2 disiplin, yaitu
farmakokinetik dan farmakodinamik.
Farmakokinetik

Farmakokinetik = pergerakan obat


dalam tubuh (proses yang dialami
obat )
Secara garis besar ada 4 proses:
1. Absorbsi
2. Distribusi
3. Metabolisme
4. Eksresi
ABSORBSI
adalah masuknya obat dari
tempat pemberian ke dalam
darah (sirkulasi)
Tempat pemberian:
-Saluran cerna (mulut sampai
rektum)
-Kulit
-Paru
-Otot
-dll
Pemberian obat per oral
• Tempat absorbsi utama adalah usus halus (permukaan absorbsi
sangat luas)
• Proses absorbsi terutama dgn difusi pasif
• Barier absorbsi adalah membran sel epitel sal cerna (lipid bilayer)→
larut lemak
• Kecepatan difusi berbanding lurus dgn kelarutan dlm lemak dan
perbedaan kadardar
Pemberian bawah lidah
• Pemberian bawah lidah : Hanya utk obat yg sangat larut dalam lemak,
luas permukaan absorbsi kecil, tdk mengalami metab lintas pertama.

Pemberian perrektal
• Utk pasien tidak sadar atau mual muntah.
• Pemberian per rektal : 50% mengalami metab lintas pertama.
• Banyak obat bersifat iritatif thdp rektum.

Pemberian intramuskular
• Intramuskular dan subkutan: obat langsung masuk interstisium →
kapiler→ darah sistemik
• Pada tingkat seluler, obat diabsorpsi melalui beberapa
metode, terutama transport aktif dan transport pasif.
Metode absorpsi
Transport pasif Transport Aktif
• Transport pasif tidak • Transport aktif
memerlukan energi, membutuhkan energi untuk
perpindahan disebabkan menggerakkan obat dari
perbedaan konsentrasi daerah dengan konsentrasi
dari daerah dengan obat rendah ke daerah
konsentrasi tinggi ke dengan konsentrasi obat
daerah dengan konsentrasi tinggi.
rendah
• Terjadi selama molekul-
molekul kecil dapat
berdifusi sepanjang
membran dan berhenti
bila konsentrasi pada
kedua sisi membran
seimbang.
Pinositosis
• Pinositosis adalah bentuk transfer aktif yang unik dimana sel
‘menelan’ partikel obat. Biasanya terjadi pada obat-obat
larut lemak (vit A, D, E, K).
Factors Affecting Drug Absorption

• Transport ATP
• active vs. passive
• pH
• Physical factors ADP
• blood flow + Pi
• surface area
• contact time

A-
BH+
Makanan tinggi lemak
• Makanan tinggi lemak dan padat memperlambat
pengosongan lambung dan memperlambat absorpsi obat
Faktor bentuk obat
• Absorpsi dipengaruhi formulasi obat: tablet, kapsul, cairan,
sustained release, dll)
Kombinasi dengan obat lain
• Interaksi satu obat dengan obat lain dapat meningkatkan
atau memperlambat tergantung jenis obat.
Bioavailabilitas

• Bioavailabilitas adalah
fraksi obat yang
diberikan yang sampai
ke sirkulasi sistemik
dalam bentuk kimia
aslinya.
Faktor yang mempengaruhi
bioavailabilitas

• First-pass metabolism hepar (metabolisme lintas


pertama hepar)
• Solubilitas obat
• Ketidak stabilan kimia
• Formulasi obat
• Obat merupakan elektrolit lemah: asam lemah dan basa lemah
• Dlm air akan terionisasi menjadi bentuk ion
• Derajat ionisasi ditentukan oleh konstanta ionisasi dan pH
• Pada pH asam, obat basa ionisasinya meningkat shg absorbsinya
menurun. Dan sebaliknya
• Utk zat makanan dan obat yg strukturnya mirip makanan difusinya
sukar → transporter : efflux dan uptake
Transporter efflux :
- P-glikoprotein (P-gp): utk kation
organik yg hidrofobik.
- Multidrug Resistence Protein
(MRP): utk anion organik yg
hidrofobik. → memerlukan energi
Transporter uptake:
- OATP (organic anion transporter polypeptide) : anion,
kation dan zat netral yg hidrofobik.
- OAT (Organic anion transporter) : utk anion yg hidrofobik.
- OCT (Organic cation transporter) : utk kation yg hidrofilik.
→ Tidak menggunakan ATP
Transporter utk zat-zat makanan:
- Transporter oligopeptida
- Transporter asam amino.
- Transporter glukosa.
- Dll.
DISTRIBUSI
• Distribusi obat adalah proses obat dihantarkan dari
sirkulasi sistemik ke seluruh tubuh
• Distribusi obat yang telah diabsorpsi tergantung
beberapa faktor:
• Aliran darah
• Permeabilitas kapiler
• Ikatan protein
Aliran darah
• Jumlah obat yg didistribusi ke organ tergantung aliran darah.
Organ dengan aliran darah terbesar:
-jantung
-Hepar
-Ginjal
• Distribusi ke organ lain kulit, lemak
dan otot lebih
lambat

Permeabilitas Kapiler
Tergantung:
-Struktur kapiler
-Struktur Obat
Ikatan dengan protein
• Obat beredar di seluruh
tubuh à berkontak dengan
protein> Dapat terikat atau
bebas.
• Obat yang terikat protein
tidak
aktif dan tidak dapt bekerja.
• Hanya obat bebas yang
dapat
memberikan efek.
• Obat dikatakan berikatan
protein tinggi bila >80%
obat terikat protein
• Obat bebas akan keluar dari darah masuk ke jar tempat kerja
obat, jaringan depot, hati atau ginjal.
• Volume distribusi (Vd): volume dimana obat terdistribusi dalam
kadar plasma
• Jadi, kadar plasma yg tinggi menunjukkan Vd kecil dan
sebaliknya
DISTRIBUSI ( lanjutan)

Sawar darah otak (blood brain barrier)

-Sangat sulit dilalui oleh obat, karena:


• Sel-sel endotel kapiler membentuk tight-junction dan
dibalut oleh tangan-tangan astrosit otak.
• Ada transporter efflux P-gp.
• Contoh: loperamid

Sawar Uri (placental barrier)


-terdiri dari selapis epitel vili dan selapis sel endotel kapiler
fetus.
-Mirip sawar sal cerna, oleh karena itu obat yg dapat
diabsorbsi mel sal cerna dpt melewati sawar uri.
-Juga terdapat P-gp yg berfungsi spt pd sawar otak.
Interaksi pergeseran protein
- Obat-obat asam akan bersaing utk berikatan dgn albumin
dan obat obat basa pada glikoprotein.
- Karena tempat ikatan terbatas, mk obat-obat yg pada dosis
terapi telah menyebabkan jenuhnya ikatan akan menggeser
obat obat yg lain. Kmd bebas, keluar pembuluh darah,
menimbulkan efek farmakologi.
- Interaksi pergeseran ikatan protein akan bermakna bila
obat yang digeser bersifat:
1. Ikatan protein tinggi (lebih dari 85%).
2. Volume distribusi kecil (kurang dari 0,15 L/kg)
3. Margin of safety sempit.
Contoh : fenilbutazon, as. Valproat, ibuprofen, ketoprofen, as
salisilat dan naproksen.
Jaringan Depo

Otot dan lemak tubuh adalah jaringan depo, artinya obat masuk dan
kemudian keluar tanpa mengalami perubahan.
Obat yang lipid soluble (lipofilik) disimpan di jaringan lemak.
Orang gemuk berisi lemak 50% dari berat badan.
BIOTRANSFORMASI

 Membuat obat menjadi olebih polar


 Obat menjadi inaktif, kurang aktif atau lebih aktif
 Ada 2 fase :
1. Fase I : oksidasi, reduksi dan hidrolisis
2. Fase II : Reaksi konjugasi
 Reaksi metab terpenting : Oksidasi
 Enzim yg berperan tu/ mikrosom hati (cytochrom
P450 (CYP) = MFO
 Reaksi fase II terpenting : glukuronidase oleh
UDP-glukuroniltransferase
Enzim mikrosom dpt dirangsang atau dihambat;
- Penghambat: cimetidin
- Perangsang: fenobarbital

Metabolisme obat dpt terganggu bila terjadi kerusakan sel


hati ( sirosis hepatis ) atau aktivitas enzim rendah (
neonatus )
Faktor Yg Berpengaruh thd Metabolisme Obat

• Gabungan faktor genetik, lingkungan/gaya hidup, fisiologik,


patologik pengaruhi metabolisme obat.
• Ada polimorfisme genetik; kecepatan metabolisme obat
dipilah atas yang lambat (poor), sedang (intermediate),
cepat (extensive), dan sangat cepat (ultrarapid).
• ESO cenderung terjadi pada poor metabolizer.
• Penghambat CYP dapat merubah genotip cepat menjadi
fenotip lambat, cetuskan ESO karena interaksi obat.
• Polimorfisme juga terjadi pd fase II metabolisme.
• Obat, makanan, polutan dapat merubah aktifitas enzim
pemetabolisme obat (metabolic inducer or inhibitor).
• Disfungsi jaringan hati dapat kurangi metabolisme obat;
gangguan aliran darah ke hepar juga kurangi metabolisme
obat.
• Enzim petabolisme obat juga kurang pada bayi 2-4 minggu.
• Fungsi hati usia lanjut sudah turun, metabolisme obat juga
menurun
EKSKRESI
Pengeluaran obat dari tubuh
Organ ekskresi : Ginjal, usus, keringat, liur, paru-paru, air
mata, air susu dan rambut
Ginjal merupakan organ eksresi utama
- Resultante proses filtrasi, sekresi dan
reabsorbsi
Faktor penting pada proses ekskresi di ginjal adalah pH
urin
- pH tinggi  ekskresi obat asam 
- pH rendah  ekskresi obat basa 
Eksresi obat mel ginjal berkurang bila ada gangguan fungsi
ginjal
Waktu paruh
Waktu paruh adalah waktu yang dibutuhkan sehingga setengah
dari obat dibuang dari tubuh.
Faktor yang mempengaruhi waktu paruh adalah absorpsi,
metabolisme dan ekskresi.
Waktu paruh penting diketahui untuk menetapkan berapa
sering obat harus diberikan.
Onset, puncak, and durasi
Onset kerja
- Waktu dari saat obat diberikan hingga obat terasa kerjanya.
- Sangat tergantung rute pemberian dan farmakokinetik obat

Puncak
- Kadar puncak obat dalam darah
- Kadar puncak memberikan efek maksimal

Durasi
- Durasi kerja adalah lama obat menghasilkan suatu efek terapi
Farmakodinamik

Mempelajari efek biokimiawi dan fisiologi


obat serta mekanisme kerjanya
• Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat:
- Efek utama obat dan efek samping
- Interaksi obat – Jaringan
- spektrum efek dan respon
Mekanisme kerja obat

Pada dasarnya ada 4 macam mekanisme kerja obat yaitu :

1. Interaksi obat-reseptor : adrenergik,kolonergik ,steroid


opioid ,allopurinol (enzymatic)
2. Substrat-enzim : allopurinol,aspirin,kaptoperil,digoksin dll
3. Membuka-menutup ion channel : antagonis kalsium
4. Merusak sistem sel € Cytotoxic : antibiotik dan anti kanker
Obat bekerja melalui reseptor

Obat + Reseptor  Efek


Efek obat :
- Mengubah kecepatan kegiatan faal tubuh
- Hanya memodulasi efek yang sudah ada
- Obat yang memiliki efek intrinsik yg sama dgn senyawa
endogen → Agonis
- Obat yg tdk memiliki efek intrinsik dan hambat efek
endogen → Antagonis
RESEPTOR OBAT
• Reseptor obat: makromolekul seluler tempat kerja obat.
• Reseptor fisiologis: protein seluler tempat kerja ligan endogen :
neurotransmitter, hormon dan autakoid
• Ikatan reseptor obat : ion, hidrogen, vander walls atau kovalen
Structure-Activity Relationship (SAR)

• Struktur kimia suatu obat menentukan afinitasnya dan


aktifitas intrinsiknya terhadap reseptor.
• Perubahan sedikit dalam struktur kimia obat dapat
menghasilkan perubahan besar dalam sifat farmakologiknya.
• Eksplorasi SAR dapat menghasilkan zat kimia baru dengan
therapeutic ratio yang menguntungkan, selektifitas jaringan
yang lebih tinggi, atau karakteristik kinetik dan dinamik yang
lebih baik.
Berbagai Bentuk Reseptor dan Fungsinya

• Protein kinase: terletak pada permukaan sel; bekerja


memfosforilasi protein efektor yg ada di permukaan dalam
dinding sel, merubah aktifitas biokimiawi efektor atau
interaksi efektor dengan protein lain.
• Kanal ion (ligand-gated ion channels): menyampaikan
pesannya melalui perubahan potensial dinding sel.
• Protein-coupled receptor: G-protein berfungsi
menyampaikan pesan ke protein efektor
• Hubungan Dosis /kadar Intensitas Efek
- Besar efek tergantung jmlh reseptor yg terikat obat
- Jmlh reseptor yg terikat obat tergantung kadar obat
- Kadar obat tergantung dosis obat
- Efek maksimal : jmlh reseptor ( R/ ) yg terikat obat maksimal
- Dua kerja obat terhadap reseptor: 1) mengikat; 2) merubah
fungsi. Pengikatan ditentukan oleh afinitas, perubahan
fungsi diatur oleh kuantitas obat.
• Jika KD = (D), maka
E max (D)
E = ------------------ E max (D) 1
KD + (D) E = --------------- = ---- Emax
(D) + (D) 2
E = intensitas efek obat
E max = efek maksimal
(D) = kadar obat bebas
KD = konstanta disosiasi
• 1/KD menunjukkan afinitas
obat terhadap reseptor
• KD = dosis yg menimbulkan ½
efek maksimal
• E max = aktivitas intrinsik, atau
efektiitas obat
Variabel hub dosis-intensitas efek obat

Variabel hub dosis-intensitas efek


- Potensi
- Efek maksimal
- Slope
- Variasi biologik
Hubungan dosis obat – Persen responsif

• Utk menimbulkan efek dgn intensitas tertentu pada suatu


populasi dibutuhkan suatu kisaran dosis
• Jika dibuat distribusi frekwensi dari individu yg responsif pd
kisaran dosis tersebut diperoleh suatu kurva distribusi
normal
• Jika distribusi frekwensi tersebut dibuat kumulatif, maka
akan didapatkan kurva berbentuk sigmoid disebut kurva log
dosis percen responsif (log DPC)
• ED 50 = dosis efektif median
• LD 50% = dosis letal median
• TD 50% = dosis toksik median

TD 50
Indeks terapi = -----------
ED 50
TD 1
Obat ideal = ------------- ≥ 1
ED 99
Antagonisme Farmakodinamik

Ada 2 jenis antagonis farmakodinamik


1. Antagonis Fisiologik : epinefrin-histamin
2. Antagonisme Reseptor ( receptor blocker )
- Kompetitif
- Non kompetitif
• Antagonis kompetitif • Antagonis Non kompetitif
- Antagonis mengikat R/ sec.
- Antagonis berikatan dgn R/ site
irreversibel
sec. reversibel
- Tidak dpt digeser oleh agonis
- Dpt digeser agonis dgn ds yg >>
- Efek maksimal menurun
- Efek maksimal masih bisa
- Affinitas agonis-R/ tdk berubah
tercapai
- Contoh: Fenoksibenzamin
- Affinitas agonis <
- Contoh : beta bloker,
antihistamin
Kerja Obat Tanpa Reseptor

• Ada 3 mekanisme:
1. Efek nonspesifik dan gangguan pada membran
a. Berdasarkan sifat osmotik : diuretik osmotik, katartik osmotik,
gliserol
b. Berdasarkan sifat asam-basa : antasida, NH4Cl, Ns biksrbonat
c. Kerusakan nonspesifik (antiseptik-desinfektan): detergen, halogen,
peroksida dan oksidator, denaturan
d. Gangguan fungsi membran: anastetik umum, anestetik lokal
2. Interaksi dgn molekul kecil atau ion
- Kelator : a. CaNa2EDTA utk keracunan Pb,
b. Penisilamin utk penyakit wilson mengikat Cu2+
c. Dimerkaprol utk keracunan logam berat : As, Sb, Hg, Au, Bi

3. Inkorporasi dalam Makromolekul


Antimetabolit: 6-merkaptopurin, 5-fluorourasil.
Beberpa Istilah

• Spesifisitas
• Selektifitas
• Hiperreaktif
• Hiporeaktif
• Hipersensitif
• Supersensitif
• Toleransi
• Takifilaksis
• Idiosinkrasi
Pengembangan dan Penilaian Obat

Studi Preklinik (pada hewan coba)


• Studi toksikologi: 3 tahap, masing-masing pada 2-3 spesies.
1. Toksisitas akut → menentukan LD50, mengamati gejala toksik

2. Toksisitas jangka panjang → meneliti efek toksik jangka panjang (spt


pemakaian pd manusia)

Lama pemakaian pd manusia Lama pemberian pada hewan

Dosis tunggal Minimal 2 minggu

Sampai 4 minggu 13-26 minggu

> 4 minggu Minimal 26 minggu


3. Toksisitas khusus → teratogenitas, karsinogenitas, mutagenitas,
ketergantungan
Studi Klinik (pada manusia)
Untuk memastikan efikasi, keamanan dan gambaran efek samping
pada manusia

Terdiri dari 4 fase/tahap


1. Fase I
- Pertama kali pada manusia
- Yang diteliti keamanan dan tolerabilitas
- Dilakukan pada sukarelawan sehat
- Menentukan dosis maksimal yang dapat ditoleransi
- Mempelajari farmakokinetik dan dinamik pd manusia
- Penelitian terbuka tanpa tersamar
2. Fase II
- Obat dicobakan pertama kalinya pada pasien
- Tujuannya melihat apakah obat mempunyai efek terapi
- Pasien dengan penyakit tanpa komplikasi/penyerta
- Fase II awal tanpa pembanding
- Fase II akhir dengan pembanding plasebo atau obat standar (uji klinik
berpembanding, acak, tersamar ganda)
- Dose-ranging study)
3. Fase III
- Tujuan utk memastikan efikasi terapi dan kedudukannya dibanding
dgn obat standar
- Dilakukan pada pasien tidak terseleksi
- Utk menjawab prtanyaan:
1. efek jika digunakan sec luas oleh dokter kurang ahli
2. Efek samping lain
3. Dampak pada pasien tidak terseleksi
4. Fase IV
- Disebut post marketing drug surveillance
- Bertujuan utk melihat pola penggunaan dimasyarakat, pola
efektivitas dan keamanan pada penggunaan sebenarnya.
- Melihat efek samping yg jarang/tdk muncul pada saat penelitian
- Melihat efek penggunaan berlebihan, penggunaan yg salah (misuse)
dan penyalahgunaan (abuse)
- Menemukan efek baru
Regulasi Obat

• Regulasi obat oleh lembaga POM


• Tujuannya: utk melindungi konsumen dari efek yg merugikan dan
keamanannya.
Di Indonnesia ada 5 kelompok
1. Obat daftar G (Gevaarlijk, berbahaya)
- Obat dgn resep dokter
- Dianggap tidak aman utk masyarakat
- Bertanda lingkaran merah
2. Obat daftar O (opium)
- Diawasi secara ketat
3. Obat daftar W (Waarschung, dengan peringatan)
- Obat bebas terbatas
- Ditandai dgn lingkaran biru
4. Obat bebas
- Boleh dijual dimana saja
- Ditandai dgn lingkaran hijau
5. Obat tradisional
- Jamu
- Herbal terstandar
- Fitofarmaka
• Suplemen makanan
• Makanan kesehatan