Jurnal 3

Dose Dependency of Iatrogenic Glucocorticoid Excess and

Adrenal Insufficiency and Mortality: A Cohort Study in England
Teumzghi , Ann WM, Adam Keeley, Paul D, Paul M. Stewart, Mar Pujades

Fadhilah Rahmi
17007601020013
DIVISI ENDOKRIN METABOLIK DAN DIABETIK
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT DALAM
UNIVERSITAS SYIAH KUALA
• Kortikosteroid digunakan secara luas untuk penyakit
inflamasi kronis secara oral, inhalasi, dan topikal dan
terapi sistemik
• Tahun 2008 Sekitar 0,8 % Populasi dewasa UK
memakai steroid 3 bulan lebih
• Meningkat 3% pada wanita usia lebih dari 80 tahun
• Penggunaan kortikosteroid secara terus -menerus
menyebabkan gambaran cushingoid pada konteks ini
cushing sindrom akibat kelebihan steroid dalam
sistem sirkulasi
• Adrenal Insufisiensi bisa terjadi karena kelebihan
kortikosteroid menekan sekresi kortisol endogen
dengan mekanisme feedback negatif keatas pada
aksis hipotalamus-pituitary-adrenal (HPA)
• Penelitian terdahulu melaporkan risiko adrenal insufisiensi
dan cushing sindrom pada dewasa yang mendapatkan
kortikosteroid
• Pada metaanalisis meliputi 3753 individu yang mendapatkan
steroid dari 36 clinical trial dan 38 studi observasional
dilaporkan 31,7% mengalami adrenal Insufisiensi (48,7%
pasien dengan pengobatan oral steroid) yaitu: asma, rinitis,
dermatitis, kanker, tranplantasi organ.
• Penggunaan steroid jangka panjang berkaitan risiko tinggi
kematian dengan banyaknya kematian disebabkan oleh
penyakit yang mendasarinya
• Tidak ada estimasi mengenai keterkaitan dosis terhadap
risiko adrenal ataupun angka kematian yang dapat dijadikan
sebagai panduan klinis
• Tujuan penelitian ini untuk mengevaluasi keterkaitan dosis
steroid terhadap adrenal insufisiensi, cushing sindrom dan
kematian pada orang dengan penyakit inflamasi kronis yang
mendapatkan steroid oral
Populasi Penelitian
• Pasien yang terdaftar di praktek umum CPRD mulai 1 januari 1988 -
15 Maret 2017
• Kriteria inklusi:
 Terdaftar minimal 1 tahun
 usia 18 tahun atau lebih
 diagnosis penyakit IBD, SLE, polimialgia reumatik, giant cell artritis,
Reumatoid artritis, vaskulutis sebelum atau selama penelitian.
• Sumber data:
1. Pusat Kesehatan pertama CPRD: identifikasi diagnosis (e.g adrenal
Insufisiensi), Resep obat, hasil laboratorium
2. Data RS : identifikasi diagnosis selama rawatan
3. Data Pusat statistik Nasional: memperoleh informasi tanggal dan
penyebab kematian
Desain Penelitian
• Retrospektif, Cohort study
• Pasien diikuti dalam penelitian mulai tanggal awal dijumpai kriteria
inklusi.
• Follow up berakhir pada tanggal jika ditemukan hasil analisis (adrenal
Insufisiensi, cushing sindrom, kematian)
• Tidak terdaftar di praktek umum lagi atau tanggal terakhir terdaftar
di praktek dimana data menunjukkan adanya hasil analisis pertama.
• Pasien dibagi 2 grup:
1. Pengguna steroid
2. Bukan pengguna steroid
Berdasarkan adanya peresepan kortikosteroid yang dikeluarkan
sedikitnya 1 kali, pada periode 1 tahun sebelum penelitian dimulai dan
berakhir.
Variabel Hasil
• Hasil utama penelitian: Kortikosteroid menyebabkan
adrenal Insufisiensi dan cushing sindrom. Dinilai pada
populasi pengguna steroid
• Hasil sekunder penelitian: Penyebab kematian. Dinilai
pada populasi pengguna steroid atau bukan
• Pasien dengan 1 atau lebih kode diagnosa yang terekam
pada salah satu dari ketiga sumber data ,serta mendapat
steroid sedikitnya 1 tahun sebelum didiagnosa, tapi tidak
ada penggunaan obat lain yang mempengaruhi fungsi
hipotalamus-pituitary-adrenal aksis (seperti:
mifepristone, megestrol acetat) sebelum 6 bulan
dimasukkan kedalam hasil outcome
Penggunaan kortikosteroid oral
• Status paparan didefinisikan sebagai adanya pemakaian resep obat untuk beberapa
jenis steroid yang dikeluarkan dari faskes primer.
• Dosis saat ini dan kumulatif diperoleh dari jumlah potensi (5mg), cara pemberian(2 kali
perhari), jumlah peresepan(100 tablet)
• Karena efek antiinflamasi dari tipe steroid berbeda, dosisnya dikonversikan ke dosis
prednisolone

10 mg prednisolon ekuivalen dengan :

• 0.96 mg beclometason
• 1.09 mg budesonide
• 1.5 mg betametason dan dexametason
• 8 mg metylprednisolon dan triamcinolon
• 10 mg prednison
• 12 mg deflazacort
• 40 mg hidrocortison
• 50 mg kortison
• Tiga tipe variasi waktu paparan steroid:
• Dosis Harian saat ini: nilai nya sesuai dengan dosis
yang dikover selama peresepan dan berubah jika
dosisnya ditingkatkan atau dikurangi
• Dosis kumulatif pada tahun sebelumnya: nilainya nol
sampai 1 tahun menjelang akhir follow up, mulai dari
tanggal tersebut dosis disesuaikan dengan kumulatif
dosis selama tahun lalu follow up
• Dosis kumulatif sejak 1 tahun sebelum penelitian:
nilainya sesuai dengan kumulatif dosis yang
ditentukan sampai waktu tertentu dan diganti dengan
dosis harian yang ditentukan pada pasien selama
waktu follow up
Variabel Pengganggu
• Variabel perancu disebabkan oleh epidemioligi, biologi,
dan pemahaman klinis peneliti
• Untuk mengurangi bias perancu dan penilaian
berlebihan, dipakai grafik terarah dalam memilih
variabel perancu, serta di tes dengan software DAG itty
• Metode ini mengidentifikasi steroid non oral (inhalasi,
intraartrikular, parenteral, nasal, topical, rectal) sekecil
mungkin sebagai varibel penilaian.
• Untuk mortalitas, penyakit dasar asma, gagal jantung,
CKD, penyakit inflamsi kronis, dan steroid non oral
selama follow up dikatakan sebagai perancu.
Analisis statistik dan Software
• Model Cox proporsional Hazard digunakan: memperkirakan
hubungan dosis steroid dengan resiko adrenal Insufisiensi
dan kematian
• Tes proporsional hazard dipakai untuk menilai interaksi
waktu eksposur dan variabel perancu serta memverifikasi
koefisien interaksi tidak berbeda mulai nol.
• Analisis data memakai software STATA 14.1
• Level signifikan 5%, CI 95%
• Pada analisis sensitivitas, hubungan resiko dosis terhadap
hasil diperkirakan pada masing-masing penyakit inflamasi
kronis
HASIL PENELITIAN
Diskusi
• Pada studi kohort retrospektif dari 70.638 orang dewasa dengan
penyakit inflamasi kronis yang diobati dengan steroid oral.
• Didapatkan pengaruh steroid terhadap adrenal Insufisiensi, cushing
sindrom, dan kematian
• Secara spesifik peningkatan dosis harian 5 mg meningkatkan resiko
adrenal Insufisiensi sebesar 7%, cushing sindrom 9%, mortalitas 6%.
• Resiko Peningkatan 2kali lipat atau lebih dijumpai pada peningkatan
dosis kumulatif 1000mg.
• Pola risiko mirip untuk 6 penyakit yang di evaluasi, dengan angka
tertitinggi gangguan adrenal dijumpai pada pasien SLE
• Angka resiko kematian dua kali pada pasien dengan pemakaian
steroid yang menyebabkan disfungsi adrenal dengan tidak
diresepkan steroid selama penelitian, dibandingkan dengan non user
steroid.
• Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa penggunaan
steroid berkaitan dengan insidensi yang tinggi pada
Adrenal Insufisiensi dan cushing sindrom. Namun tidak
penelitian tentang hubungan dosis oral steroid dengan
klinis yang muncul.
• Meta-analisis 3753 pasien dari 74 penelitian, 48,7%
pengguna steroid oral mengalami adrenal Insufisiensi
• Tapi, insiden adrenal Insufisiensi dan cushing sindrom di
penelitian kohort sangat rendah 0,41 dan 0,55 per 1000
orang/tahun. Hal ini menjelaskan kekurangan dalam
mengenali adrenal Insufisiensi di primary care dan gagal
menandai pasien yang mendapat steroid dengan cushing
sindrom
• Untuk mengurangi misklasifikasi definisi non steroid
induced even di penilitian kohort ini, dipakai data dari
primer care dan hospital, register mortalitas, dan resep
obat.
• Adrenal Insufisiensi yang diobati secara aksidental dan
darurat di rs serta tidak memerlukan rawatan di eksklude
dari penelitian jika general practical tidak menandai di
rekam medis pasien
• 71% diagnosis tegak di RS, 83% kasus adrenal Insufisiensi dengan
rawatan 1 bulan atau lebih pendek.
• 1343 pasien yang memdapat hidrocortison selama follow up
hanya 77 didiagnosis steroid induce adrenal Insufisiensi. Hal ini
penyebab underdiagnosis dan underrecord adrenal Insufisiensi di
praktek klinis.
• Pada penelitian ini kurang 1% dari 70638 pasien yang mendapat
steroid oral mengalami pemerikasaan adrenocorticotropik
hormon dan tes kortisol di primer care
• Krisis adrenal mengakibatkan komplikasi life threatening
defisisensi steroid.
• Insidens krisis adrenal 5-10 per 100orang/tahun, 6%
menyebabkan kematian. Perlu dibuat management dan
monitoring pasien dengan terapi steroid jangka panjang
• Insidensi kematian di penelitian ini 23,4%
Keterbatasan Penelitian
• Pertama, meskipun obat yang diresepkan secara otomatis
direkam dalam CPRD, meminimalkan kesalahan rekaman,
tanggal akhir dari resep tidak tersedia dalam data.
• Kedua, data tidak termasuk resep yang dikeluarkan oleh
rumah sakit spesialis
• Ketiga, peneliti menggunakan resep glukokortikoid oral
sebagai proksi untuk asupan obat yang sebenarnya. Namun,
resep mencerminkan dosis yang sebenarnya diambil hanya
jika kepatuhan optimal
• Keempat, meskipun menerapkan algoritma yang ketat untuk
mengidentifikasi disfungsi adrenal yang diinduksi oleh
glukokortikoid, kesalahan klasifikasi diagnosis tidak dapat
sepenuhnya dikesampingkan.
 Kelebihan Penelitian
• Pertama, peneliti menggunakan catatan kesehatan elektronik terkait yang
membentang perawatan primer dan rumah sakit dan terkait dengan
registri kematian di Inggris
• Kedua, ukuran sampel besar dan representative
• Ketiga, dosis glukokortikoid oral distandarisasi (mis., Dikonversikan
menjadi dosis yang setara dengan prednisolone
• Keempat, obat yang diresepkan secara otomatis dicatat dalam CPRD,
meminimalkan kesalahan rekaman
• Kelima, untuk meminimalkan bias tergantung pada panjang dan waktu,
status paparan pasien diperhitungkan selama analisis
• Keenam, untuk meminimalkan bias disebabkan oleh perancu dan
penyesuaian yang berlebihan, kami secara sistematis memilih variabel
perancu dan menggunakan alat statistik.
• Ketujuh, selain memperkirakan dosis glukokortikoid terkait risiko kematian
di antara pasien yang diobati dengan glukokortikoid oral selama periode
penelitian, mortalitas juga dibandingkan antara pengguna oral
glukokortikoid dan bukan pengguna di antara pasien yang didiagnosis
dengan penyakit inflamasi kronis yang sama
KESIMPULAN
Penelitian ini mengukur glukokortikoid dose dependent
dengan risiko insufisiensi adrenal, sindrom Cushing, dan
kematian yang tidak dilaporkan sebelumnya. Masih
diamati pada pasien yang menggunakan setara dengan
5mg prednisolone per hari

Rendahnya tingkat kejadian dilaporkan pasien yang

menggunakan glukokortikoid oral dan peningkatan
mortalitas setelah penghentian pengobatan
menunjukkan kurangnya kesadaran dan kebutuhan untuk
desain dan implementasi diagnosis yang jelas dan jalur
manajemen dan untuk pendidikan dokter dan praktisi
kesehatan untuk mencegah kematian yang bisa dihindari
•TERIMAKASIH