Anda di halaman 1dari 30

DISOLUSI

Hermini Tetrasari
Alur Obat Bentuk Sediaan Padat mencapai Situs Aktif

Disintegrasi Deagregasi
SEDIAAN PADAT GRANUL PARTIKEL HALUS

Disolusi terbatas Disolusi (mayor)


(minor) Disolusi (mayor)

LARUTAN OBAT
(In vitro dan in vivo)

Absorpsi (in vivo)

SIRKULASI DARAH

SITUS AKTIF

EFEK TERAPI 2
I. TEORI DASAR

 Suatu sediaan mengandung bahan obat dan jumlah obat yang


sama tidak menjamin mempunyai efek terapi yang sama.

Contoh :
 kapsul fenitoin menyebabkan keracunan setelah eksipien kalsium
sulfat dihidrat diganti dengan laktosa karena absorpsi dalam darah
meningkat sehingga konsentrasi fenitoin dalam darah meningkat. ini
berarti ketersediaan biologis obat tersebut meningkat.

 Ketersediaan hayati atau ketersediaan biologis atau bioavailability


adalah keadaan yang menggambarkan efisiensi (kecepatan dan
jumlah) obat yang terabsorpsi dari sediaan.

 Uji disolusi bertujuan mengukur jumlah zat aktif yang terlarut dalam
media cair yang diketahui volumenya pada suatu waktu tertentu,
menggunakan alat tertentu yang didisain untuk menguji parameter
disolusi. 3
Uji Disolusi lebih penting daripada
Uji Disintegrasi

 Uji disintegrasi hanya mengukur hancurnya sediaan padat secara


fisik, tidak menjamin akan terdisolusi, apalagi dihubungkan dengan
ketersediaan hayati.

 Obat harus terdisolusi sehingga berada dalam bentuk larutan agar


dapat diabsorpsi.

 Asumsi : setiap hasil disolusi / larutan dapat diabsorpsi maka


ketersediaan hayati dapat diperkirakan melalui uji disolusi.

 Uji disolusi tetap merupakan uji yang penting untuk mendeteksi


variasi dari batch ke batch atau variasi didalam suatu batch tertentu
walaupun tidak semua uji disolusi mempunyai korelasi yang baik
dengan ketersediaan hayati.
4
Uji Disolusi dapat digunakan untuk memperkirakan
Indeks Ketersediaan Biologis

Harus memenuhi dua kriteria yaitu


 Obat yang terdisolusi harus dalam bentuk bebas dan
utuh dalam saluran cerna (tidak membentuk kompleks
dengan komponen dalam saluran cerna atau terurai
dalam saluran cerna).
 Absorpsi bukan merupakan rate limiting step.
 Bila larutan yang terbentuk diabsorpsi dengan cepat,
maka jumlah yang diabsorpsi akan mempunyai korelasi
yang baik dengan kecepatan disolusi (in vitro), tetapi bila
diabsorpsi lambat / terbatas, maka ketersediaan hayati
(in vivo) tidak proposional dengan kecepatan disolusi (in
vitro).
5
Kecepatan Disolusi

 Kecepatan disolusi adalah jumlah zat aktif obat dalam sediaan


padat yang dapat larut dalam suatu waktu tertentu pada kondisi
antar permukaan cair / padat, suhu dan komposisi media yang
dibakukan.

 Kecepatan disolusi dirumuskan oleh Noyes dan Whitney :


dw / dt = k s ( c sat − c sol )

dw/dt = kecepatan disolusi


k = konstanta disolusi
c sat = konsentrasi larutan jenuh
s = luas permukaan zat padat
c sol = konsentrasi zat aktif yang larut pada waktu tertentu

6
Kecepatan Disolusi

 Rumus kecepatan disolusi dikembangkan oleh Nernst – Brunner


menjadi rumus sebagai berikut :

dw / dt = { [d . s] / v . h } . (c sat − c sol )

Pada proses disolusi :


 molekul zat aktif meninggalkan lapisan difusi menuju media,
kemudian molekul yang berdifusi tadi diganti oleh molekul lain yang
dilepaskan oleh zat padat, demikian seterusnya.

7
Faktor yang mempengaruhi kecepatan disolusi
1. Faktor teknologi :
 gaya kompresi dan porositas
 jenis mesin tablet
 metode pabrikasi : metode granulasi (basah dan kering) yang
mempengaruhi kekerasan dan porositas granul

2. Faktor formulasi :
 jenis dan jumlah zat pengisi, zat pengikat, zat desintegran /
penghancur luar dan dalam, zat lubrikan / pelincir.

3. Faktor zat aktif :


 pengaruh ukuran partikel dan kelarutan zat aktif

4. Faktor yang berhubungan dengan lingkungan disolusi :


 pengadukan
 sifat media disolusi : pH, suhu, viskositas dan komposisi media
disolusi.
8
Uji Disolusi

 Uji disolusi dilakukan untuk menentukan kesesuaian dengan


persyaratan disolusi yang tertera dalam masing-masing monografi
pada sediaan padat (tablet dan kapsul), kecuali pada etiket
dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah.

 Bila pada etiket tertera sediaan salut enterik, sedangkan dlm


monografi, uji disolusi dan uji waktu hancur tidak khusus dinyatakan
untuk sediaan salut enterik, maka digunakan cara uji utk sediaan
lepas lambat seperti yang tertera pada uji pelepasan obat, kecuali
dinyatakan lain dalam monografi.

 Bila pd uji disolusi dilakukan pengukuran jumlah zat aktif terlarut


dalam periode waktu tertentu, maka didapat profil disolusi.
 Profil disolusi digunakan untuk penelitian kecepatan disolusi, jumlah
maksimum zat aktif terlarut dan kinetika kecepatan disolusi.
9
Uji Disolusi

 Persyaratan disolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin


lunak kecuali dinyatakan dalam masing-masing
monografi.
Untuk kapsul gelatin keras atau lunak dan tablet salut
gelatin yang tidak memenuhi syarat uji disolusi, ulangi uji
sebagai berikut :
 Jika media pada monografi adalah air atau media
dengan pH < 6,8 maka gunakan media yang sama
dengan ditambah pepsin yang dimurnikan hingga didapat
aktivitas tidak lebih dari 750.000 unit per 1000 ml.
 Untuk media dengan pH ≥ 6,8 dapat ditambah
pankreatin hingga didapat tidak lebih dari 1750 unit
aktivitas protease per 1000 ml.
10
II. PERALATAN DISOLUSI
Berdasarkan kontinuitas penetapan zat aktif terlarut :
 Alat uji disolusi manual : semua proses (pemipetan
larutan sampel dari wadah alat uji disolusi sampai
mengukur kadar zat aktif terlarut) masih dilakukan oleh
penguji.
 Alat uji disolusi semi otomatis : larutan sampel tersam-
pling otomatis sesuai waktu dan volume sampling yang
diprogram. Pengukuran kadar zat aktif terlarut dilakukan
sendiri oleh penguji.
 Alat uji disolusi otomatis : alat uji disolusi tersampling
otomatis sesuai waktu dan volume sampling yang
diprogram serta dihubungkan dengan spektrofotometer
untuk penetapan kadar dan data prosessor untuk
mendapatkan kurva kecepatan disolusi / profil disolusi. 11
Tipe Alat Disolusi ( BP 2005 )

Alat uji disolusi untuk sediaan padat (tablet dan kapsul) :


 alat tipe 1 : alat rotating basket (tipe keranjang)
 alat tipe 2 : alat paddle (tipe dayung)
 alat tipe 3 : alat reciprocating cylinder
 alat tipe 4 : alat flow through cell
 alat tipe 5 : alat paddle over disk (dayung diatas cakram),
untuk pemberian transdermal
 alat tipe 6 : alat rotating cylinder
 alat tipe 7 : alat reciprocating disk (cakram turun naik)

12
Tipe Alat Disolusi ( USP 30 dan FI IV )

Menurut USP 30 dan FI IV


1. Alat uji disolusi :
 alat tipe 1 : alat rotating basket (tipe keranjang)
 alat tipe 2 : paddle (tipe dayung)

2. Alat uji pelepasan obat :


 alat tipe 3 – 7

13
Alat Disolusi Tipe 1 ( Keranjang )

Alat disolusi tipe 1 terdiri dari :


 wadah kaca / transparant yg inert, berbentuk silinder dengan dasar
setengah bola, tertutup dan tercelup sebagian di dalam tangas air
untuk mempertahankan suhu di dalam wadah 37ºC ± 0,5ºC serta
mempunyai penutup yang berlubang untuk memasukkan termo-
meter dan mengambil larutan sampel.
 suatu motor yang dilengkapi dengan alat pengatur kecepatan
pengaduk sesuai monografi ± 4 % selama pengujian.
 suatu batang logam yang digerakkan oleh motor dan keranjang
berbentuk silinder, dengan posisi sumbunya tidak lebih dari 2 mm
pada tiap titik dari sumbu vertikel wadah, berputar halus dan tanpa
goyangan berarti serta jarak antara dasar wadah dan keranjang
25 mm ± 2 mm selama pengujian.
 Masukkan sediaan padat yang akan diuji ke dalam keranjang
sebelum keranjang diputar
 Celupkan keranjang tersebut dalam media disolusi
 Putar selama waktu sesuai monografi ± 2 % selama pengujian
 Lakukan sampling. media disolusi tidak boleh teraduk atau bergolak
14
saat sampling.
Alat Disolusi Tipe 2 ( Dayung )

 Rangkaian yang sama dengan alat disolusi tipe 1 yang


berbeda hanya pada ujung batang logam berbentuk
dayung.

 jarak antara dasar wadah dan bagian bawah dayung


25 mm ± 2 mm selama pengujian.

 sediaan padat yang akan diuji dibiarkan tenggelam ke


dasar wadah sebelum dayung diputar.

 Untuk sediaan yang mengapung pada media disolusi


misalnya kapsul gelatin keras, dapat digunakan
gulungan kawat berbentuk spiral yang inert.
15
III. MEDIA DISOLUSI
 Pemilihan media disolusi didasarkan pada percobaan
sesuai dengan sifat obat dan tertera pada monografi
farmakope.
 Ada beberapa jenis media disolusi, yaitu
 air
 larutan asam pH = 1 misalnya cairan lambung buatan pH ± 1,2
dan HCl 0,1 N
 larutan asam pH 3 – 5 misalnya dapar asetat
 larutan dapar misalnya dapar fosfat pH 5,8 ; 6,8 ; 7,2 ; 7,4 .
 larutan netral pH 6 – 7,5 misalnya cairan usus buatan
 larutan surfaktan dalam air misalnya natrium lauril sulfat 0,54 %
dalam air

 Bila media disolusi adalah dapar, atur pH nya hingga


dalam batas lebih kurang 0,05 satuan pH dari pH yang
tertera pada monografi. 16
Media disolusi harus bebas gas / udara terlarut

Media disolusi harus bebas gas / udara terlarut karena :


 Gas terlarut dapat membentuk gelembung yang dapat
mempengaruhi hasil pengujian.
 Gelembung yang menempel pada permukaan partikel
akan memperkecil luas permukaan yang kontak dgn
media disolusi sehingga menghambat proses disolusi.
 Gelembung udara dapat menutup lubang keranjang
sehingga menganggu aliran media disolusi ke dan dari
keranjang.
 Udara terlarut dapat menyebabkan perubahan pH dalam
media disolusi.

17
Cara menghilangkan gas / udara terlarut
 air dididihkan dan dibiarkan mendidih selama 10 menit,
dinginkan dan air tersebut siap digunakan untuk
membuat media disolusi
 metode pengawaudaraan / deaeration :
- media disolusi di ultrasonik selama 15 menit
- media disolusi dipanaskan sambil diaduk perlahan
hingga 41ºC, segera saring menggunakan penyaring
dengan porositas ≤ 0,45 µm, lalu aduk kuat dalam
hampa udara selama 5 menit.
 teknik awaudara yang sudah divalidasi : mis. cara FDA
(National Center for Food and Drug Analysis) yang
menggunakan pompa vakum / hampa udara pada
tekanan 140 – 150 mmhg. Media disolusi tersebut dapat
digunakan dalam waktu 8 jam untuk uji disolusi.
18
IV. Prosedur Unit Sample (Sampel Unit)
 Siapkan alat disolusi dengan metode sesuai monografi.
 Periksa sentrisitas pengaduk terhadap wadah media disolusi.
 Periksa jarak antara bagian bawah pengaduk (dayung / keranjang)
dan dasar wadah media disolusi adalah 25 ± 2 mm.
 Periksa kecepatan rotasi sesuai monografi ± 4 % .
 Panaskan penangas air.
 Masukkan sejumlah volume media disolusi sesuai monografi.
 Batas air dalam tangas air harus melebihi batas bagian atas media
disolusi dalam wadah.
 Periksa suhu media disolusi dan biarkan hingga suhu tetap pada
37 ± 0,5ºC.
 Masukkan 1 tablet / kapsul ke dalam keranjang untuk tipe satu atau
ke dalam wadah media disolusi untuk tipe dayung, kemudian segera
jalankan alat pada kecepatan rotasi sesuai monografi dan tutup
wadah media disolusi selama pengujian.
19
Prosedur Unit Sample (Sampel Unit)
 Periksa suhu dan kecepatan rotasi pada waktu tertentu agar sesuai
persyaratan selama pengujian.
 Lakukan sampling setelah waktu tertentu pada daerah pertengahan
antara permukaan media disolusi dan bagian atas keranjang atau
dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah serta segera
saring.
Bila dilakukan sampling dalam periode waktu tertentu :
 Segera ganti sejumlah volume sampling dgn media disolusi pada
suhu 37ºC atau
 Lakukan koreksi perubahan volume saat perhitungan kadar zat aktif
terlarut bila tidak dilakukan penggantian volume sampling.
 Lakukan penetapan jumlah zat aktif terlarut sesuai monografi.
 Bila cangkang kapsul mengganggu penetapan, larutkan 6 cangkang
kapsul dalam sejumlah volume media disolusi yang digunakan
dalam pengujian dan buat koreksi.
 Faktor koreksi > 25 % dari kadar etiket tidak dapat diterima.
20
Prosedur Pooled Sample (Sampel Gabungan)

 Gunakan prosedur ini bila prosedur gabungan sampel


dinyatakan dalam monografi.
 Lakukan seperti pada prosedur unit sampel.
 Gabungkan sejumlah volume filtrat yang sama dari
sampling untuk tahap S1 (gabungan 6 cuplikan) atau
tahap S2 (gabungan 12 cuplikan) dan gunakan sebagai
larutan uji.
 Lakukan penetapan jumlah rata-rata zat aktif terlarut
terhadap gabungan sampel tersebut, sesuai monografi.

21
V. INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSI ( USP 30 )
1. Prosedur Unit Sample ( Sampel Unit ) :
 Pengujian dilakukan hingga 3 tahap, kecuali jika telah memenuhi
pada tahap S1 atau tahap S2.
 Harga Q = persentase zat aktif terlarut yang tertera dalam masing-
masing monografi.
 Kecuali dinyatakan lain dalam monografi, persyaratan dipenuhi jika
jumlah zat aktif terlarut sesuai dengan tabel penerimaan sbb

Tahap Jumlah yang diuji Kriteria


S1 6 unit tiap unit tidak kurang dari Q + 5 %
S2 6 unit rata-rata dari 12 unit (S1 + S2) ≥ Q %
dan tidak satu unit < Q – 15 %
S3 12 unit rata-rata dari 24 unit (S1 + S2 + S3) ≥
Q % , tidak lebih dari 2 unit < Q – 15 %
dan tidak satu unit < Q – 25 %
22
INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSI ( USP 30 )
2. Prosedur Pooled Sample ( Gabungan Sampel ) :
 Seperti pada prosedur unit sampel, persyaratan dipenuhi jika jumlah
zat aktif terlarut sesuai dengan tabel penerimaan untuk gabungan
sampel.
 Lanjutkan pengujian hingga 3 tahap, kecuali jika telah memenuhi
pada tahap S1 atau tahap S2.
 Harga Q = persentase zat aktif terlarut yang tertera dalam masing-
masing monografi.
 Tabel penerimaan untuk gabungan sampel :

Tahap Jumlah yang diuji Kriteria


S1 6 unit rata-rata jumlah zat aktif terlarut tidak
kurang dari Q + 10 %
S2 6 unit rata-rata jumlah zat aktif terlarut dari
12 unit ( S1 + S2 ) ≥ Q + 5 %
S3 12 unit rata-rata jumlah zat aktif terlarut dari
24 unit (S1 + S2 + S3) ≥ Q % 23
INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSI ( BP 2005 )

 Kecuali dinyatakan lain dalam monografi, persyaratan


dipenuhi jika jumlah zat aktif terlarut selama 45 menit
dalam setiap tablet / kapsul dari 6 tablet / kapsul tidak
kurang dari 70 % dari jumlah yang tertera pada etiket.

 Jika satu tablet / kapsul tidak memenuhi syarat, ulangi uji


disolusi menggunakan 6 tablet / kapsul tambahan.

 Kecuali dinyatakan lain dalam monografi, persyaratan


dipenuhi jika jumlah zat aktif terlarut selama 45 menit
dalam setiap tablet / kapsul tambahan tidak kurang dari
70 % dari jumlah yang tertera pada etiket.

24
Uji kesesuaian alat disolusi
 Lakukan pengujian masing-masing alat disolusi menggunakan tablet
kalibrator disolusi USP jenis disintegrasi dan tablet kalibrator disolusi
USP jenis bukan disintegrasi sesuai kondisi percobaan.
 Alat dianggap sesuai bila hasil yang diperoleh berada dalam rentang
yang diperbolehkan seperti yang tertera pada sertifikat dari tablet
kalibrator yang bersangkutan.
Contoh :
 Tablet Kalibrator Disolusi USP jenis disintegrasi : Tablet Prednison 10
mg lot M, menggunakan 500 ml media air selama 30 menit dan
ditetapkan kadar terlarut secara spektrofotometri UV, λ = 242 nm.
Syarat terlarut antara 64 – 91 % untuk alat tipe 1 pada 100 rpm dan
syarat terlarut antara 23 – 42 % untuk alat tipe 2 pada 50 rpm

 Tablet Kalibrator Disolusi USP jenis bukan disintegrasi : Tablet Asam


Salisilat 300 mg lot N, menggunakan 900 ml media dapar fosfat
0,05 M pH 7,40 ± 0,05 selama 30 menit dan ditetapkan kadar
terlarut secara spektrofotometri UV, λ = 296 nm. Syarat terlarut antara
23 – 29 % untuk alat tipe 1 pada 100 rpm dan syarat terlarut antara
17 – 26 % untuk alat tipe 2 pada 100 rpm
25
VII. VERIFIKASI ALAT UJI DISOLUSI
TIPE 1 DAN TIPE 2
Dilakukan terhadap parameter fisik alat uji disolusi :
 Suhu tangas air harus dikalibrasi dan suhu selama pengujian
harus secara berkala diverifikasi agar ada pada rentang 37 ± 0,5ºC.
 rotasi per menit dari pengaduk harus dikalibrasi menggunakan alat
tachometer dan harus secara berkala diverifikasi kebenaran nilai rpm
± 4 % menggunakan stopwatch terutama nilai rpm yang sering
digunakan ( 50 rpm dan 100 rpm ).
 sentrisitas pengaduk terhadap wadah media disolusi harus secara
berkala diverifikasi menggunakan alat center pengaduk. Dayung /
keranjang harus berada tepat ditengah-tengah wadah disolusi.
 kelurusan dari tangkai dayung / keranjang harus secara berkala
diverifikasi menggunakan water pass.
 jarak antara bagian bawah pengaduk (dayung / keranjang) dan dasar
wadah media disolusi harus diverifikasi agar berada dalam batas
toleransi 25 ± 2 mm. Wadah media disolusi harus berada pada posisi
ditengah-tengah dan berada pada bidang horishontal. 26
VIII. PEMELIHARAAN ALAT UJI DISOLUSI
TIPE 1 DAN TIPE 2

 Alat disolusi harus diletakkan pada meja yang stabil,


terhindar dari sumber vibrasi dan gas korosif serta
cahaya matahari langsung.
 Segera setelah digunakan, wadah media disolusi,
tangkai dayung / keranjang, penyaring dan alat sampling
harus segera dibersihkan dengan cara membilas dengan
air suling.
 Untuk mencegah tumbuhnya jamur, tangas air harus
dibersihkan secara berkala minimal sekali dalam tiga
bulan dan airnya diganti dengan air suling baru.

27
IX. KESIMPULAN

 Uji disolusi merupakan salah satu uji yang dipersyarat-


kan dalam uji mutu sediaan padat (tablet dan kapsul).
 Uji disolusi tetap merupakan uji yang penting untuk
mendeteksi variasi dari batch ke batch atau variasi
didalam suatu batch tertentu walaupun tidak semua uji
disolusi mempunyai korelasi yang baik dengan
ketersediaan hayati.
 Obat harus terdisolusi sehingga berada dalam bentuk
larutan agar dapat diabsorpsi dan dapat diperkirakan
ketersediaan hayatinya.

28
X. DAFTAR PUSTAKA

 Departemen Kesehatan RI, Farmakope Indonesia , edisi


ke 4, Jakarta, 1995.
 The United States Pharmacopoeial Convention, The
United States Pharmacopoeia, 30th ed., and The
National Formulary, 25th ed., United States
Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, 2007.
 Medicines Commissions, British Pharmacopoeia,
London Her Majesty’s Stationary Office, London, 2005.
 Abdou, H.M., Dissolution, Bioavailability and
Bioequivalence, Mack Publishing Company, Easton-
Pennsylvania, 1989, hlm. 53 − 66, 115 − 139.
 Umesh V.Banakar, Pharmaceutical Dissolution Testing,
Marcel Dekker Inc., New York, 1992, 172 – 176. 29
Terima Kasih