BENZODIAZEPINE

STOELTING – ED.4
• Benzodiazepine memiliki 5 lima efek
farmakologis pokok :
– Anxiolisis
– Sedasi
– Anti konvulsi
– Relaksasi otot dengan
mediator susunan saraf spinal
(bukan pada prosedur pembedahan)

– Amnesia anterograde
Benzodiazepin dibanding barbiturat
• Toleransi lebih kecil
• Potensi penyalahgunaan lebih kecil
• Margin safety luas
• Interaksi obat yg serius lebih kecil
• Tidak merangsang enzim mikrosomal hati
• Kurang adiktif dibandingkan opioid, cocain, amphetamine
• Unik disbanding dengan obat obat yg berefek thd CNS karena dpt di
antagonis : Flumazenil
STRUKTUR KIMIA
BENZODIAZEPIN
 Mekanisme kerja
• Membantu aksi GABA melalui ↑ afinitas reseptor

• Menghambat neurotransmiter dgn membuka kanal chloride,

hiperpolarisasi membran sel di postsinap, resisten thd eksitasi→ anxiolisis,
sedasi, amnesia, antikonvulsan, potensiasi dgn alkohol, relaksasi otot

• onset & durasi karena perbedaan potensi, kelarutan dlm lemak &
farmakokinetik

• Sangat larut lemak & terikat dgn protein plasma : albumin

• Oral absorbsi cepat GIT, IV cepat memasuki CNS & perfusi ke organ
 Sistem • ↓ degradasi adenosin melalui
penghambatan pengangkut nukleosida
transport • Adenosin : regulator penting pd fungsi
nukleosida cardiac (↓ kebutuhan O2 : ↓ HR & ↑ O2
delivery) & cardiproteksi selama iskemi
miokard.
EEG • Menyerupai efek barbiturat dimana
aktifitas alpha↓ & Beta↑
• Pergeseran alpha ke beta terjadi lebih
byk di frontal & area rolandic, tidak
seperti barbiturat , tidak terjadi
penyebaran posterior.
• Efek toleran pd EEG tdk terjadi
• Midazolam dibandingkan barbiturat &
propofol tidak menimbulkan
gelombang EEG isoelektrik
 Efek • pemkaian Kronis : kelelahan &
mengantuk, tp tidak ada efek tambahan
Samping
terhadap tekanan darah, nadi & ritme
jantung.
• Makanan & antasid mengurangi
absorbsi di GIT
• penurunan koordinasi motorik dan
gangguan kognitif terjadi pada
kombinasi dengan obat CNS depresan
lain
• Pemakaian akut menyebabkan amnesia
anterograd terutama pada konsumsi
alkohol
• Pada orang yang bepergian dilaporkan
terjadi amnesia yang dalam setelah
minum triazolam dan alkohol sebagai
obat tidur selama penerbangan
melintasi beberapa zona waktu
INTERAKS • Mempunyai efek sedatif yang bersinergi
dengan obat CNS depresan lain :
I OBAT alkohol, obat anestesi inhalasi dan
intravena, opioid & alfa-2 agonis
• Menurunkan penggunaan obat anestesi
inhalasi dan intravena
• Midazolam berpotensiasi dengan opioid
mendepresi ventilasi tetapi efek
analgesi opioid berkurang oleh
penggunaan benzodiazepin
• Flumazenil antagonis benzodiazepin
meningkatkan efek analgetik opioid
Axis hipothalamus-hipofisis
• Benzodiazepin mensupresi axis hipothalamus-hipofisis didukung oleh adanya
bukti supresi pada level kortisol.
• Alprazolam mempunyai efek yang unik untuk terapi depresi mayor.

Ketergantungan
• Efek ketergantungan ini muncul setelah pengurangan dosis atau penghentian
obat lebih dari 6 bulan.
• Gejala withdrawal terjadi 1-2 hari pada benzodiazepin short acting dan 2-5 hari
pada benzodiazepin long acting

Penuaan
• Penuaan dan penyakit hati mempengaruhi glukoronidase lebih kecil daripada
jalur metabolik oksidasi
• Lorazepam, oxazepam dan temazepam hanya dimetabolisme oleh glukoronidase
dan tidak menghasilkan metabolit aktif
• Untuk alasan tersebu, golongan tersebut lebih terpilih untuk usia tua daripada
benzodiazepin lain.
• Pemberian jangka panjang menurunkan funsi kognitif pada orang tua

Agregasi Platelet
• Benzodiazepin menghambat faktor aktifasi platelet
• Midazolam menghambat agregasi platelet dengan cara mengubah membran
platelet.
 MIDAZOLAM
• Larut dalam air.
• Potensi 2-3 kali Diazepam
• Afnitas terhadap reseptor benzodiazepin 2x dibanding diazepam
• Efek amnestinya lebih besar daripada efek sedasinya sehingga penderita tetap
bangun tetapi tetap terjadi amnesia selama beberapa jam

PREPARAT KOMERSIAL
• Larutan parenteral mempunyai PH 3,5.
• Midazolam dapat dicampur dengan RL dan juga dapat dicampur dengan obat
yang mengandung garam dan asam termasuk opiate dan anti kolinergik

FARKAMOKINETIK
• Diabsorbsi cepat di saluran cerna dan dapat melintasi sawar darah otak
• Hanya 50% pemberian oral mencapai sirkulasi sistemik
• Waktu paruh 1-4 jam, lebih pendek daripada diazepam, dan meningkat pada
usia tua

METABOLISME
• Metabolisme di hepar dan oleh enzim sitokrom usus halus P-450
• Hepatic clearance 5x lebih besar dari lorazepam & 10x dari diazepam, juga
dihambat oleh pemberian fentanil
• ↓ CMRO & CBF
• Seperti tiopental, midazolam tdk dpt mencegah kenaikan TIK pd
intubasi.
• Anticonvulsan poten pd status epilepsi
• Transient apnea dpt terjadi setelah injeksi cepat dgn dosis besar
midazolam
• Menrunkan efek menelan aktifitas sal napas atas
• Cardiac output tdk berubah, tp menurunkan tensi dan SVR &
meningkatkat heart rate
 DIAZEPAM

• Absorbsi per oral baik di intestinum

dan puncak level dicapai setelah 60
menit.
• Pengosongan lambung menjadi lebih
lama bila diberikan bersama-sama
dengan narkotik atau atropine.
• Konsentrasi plasma juga menurun, hal
ini dapat dilawan dengan
Metoklopramid.
 METABOLISME DIAZEPAM

• Diazepam memerlukan microsomal non-

conjugated pathway untuk didegradasi
dan eliminasi, jangan diberikan pada
penderita hepatitis.
• Pemberian I.V atau I.M dapat
menyebabkan tromboflebitis, trombosis
vena lebih sering pada orang tua oleh
karena propilen glikol sebgai pelarut
Diazepam menyebabkan nyeri dan
tromboflebitis.
 LORAZEPAM
• Potensi 4 kali Diazepam.
• Eliminasi waktu paruh tdk memanjang pd org tua & pd
penggunaan cimetidine
• Onset lambat dibanding midazolam & diazepam krn kelarutan
dlam lemak rendah & lambat memasuki CNS
• Dapat diberikan secara I.V, I.M dan oral.
• Dosis 2,5 mg Lorozepam sebanding dengan 10 mg Diazepam.
• Metabolit tidak aktif.
• Digunakan untuk manajemen ansietas pre-operasi.
Oxazepam
• merupakan metabolit aktif diazepam
• Durasi lebih epndek daripada diazepam
• Untuk terapi insomia tipe terbagun tengah malam dan waktu tidur yg pendek

Alprazolam
• Untuk terapi anxiety primer dan panic attack
• Alternatif midazolam pada premedikasi

Clonazepam
• Sangat larut lemak & diabsorbsi baik dgn oral
• Efektif utk kontrol & mencegah kejang : mioclonic & spasme infantil

Flurazepam
• Terapi insomnia, 15-30 mg oral, hipnosis terjadi dlam 15-20 mnt, durasi 7-8 jam

Temazepam
• Terapi insomnia. Withdrawal tdk terjadi meski pemberian selama 30 hari

Triazolam
• Amnesia anterograde pada penggunaan saat bepergian melewati beberapa zona waktu
• Pd org tua menyebabkan derajat sedasivyg kuat
Flumazenil • Antagonis spesifik benzodiazepin
• Efektif pada depresi ventilasi kerena
kombinasi benzodiazepin & opioid
• Metabolisme oleh enzym mikrosomal
hati
• dosis awal 0,2 mg IV, efek reverse dlm 2
mnt, dosis selanjutnya 0,1 mg IV interval
6o dtk. Durasi 30-60 mnt
• Tdk direkomendasikan pd terapi epilepsi
karena dapat mempresipitasi kejang
withdrawal akutS