Journal Reading

Pioderma Gangrenosum
Panduan Diagnosis dan Tatalaksana

Arifa Shaliha
1820221162

Pembimbing :
dr. B. Hiendarto, Sp.KK

DEPARTMEN ILMU PENYAKIT KULIT DAN KELAMIN

FAKULTAS KEDOKTERAN UPN “VETERAN” JAKARTA
RSUD AMBARAWA
Abstrak
 Pyoderma gangrenosum (PG) adalah inflamasi dermatosis reaktif yang
tidak menular yang merupakan bagian dari spektrum dermatosis neutrofilik. Ada
beberapa subtipe, dengan 'PG klasik' sebagai bentuk paling umum di sekitar 85%
kasus. Pioderma gangrenosum ditandai dengan munculnya lesi eritematosa yang
sangat menyakitkan yang dengan cepat berkembang menjadi ulkus lepuh atau
nekrotik. Biasanya dapat dijumpai tepi rusak yang kasar dengan violaceous /
perbatasan eritematosa. Kaki bagian bawah paling sering dijumpai PG meskipun PG
dapat hadir di situs tubuh mana pun. Subtipe lainnya yaitu bulosa, vegetatif,
pustular, peristomal dan varian granulomatosa superfisial. Diagnosis banding PG
adalah semua yang termasuk penyebab ulserasi kulit lainnya karena tidak terdapat
laboratorium definitif atau kriteria histopatologis untuk PG. Kondisi sistemik yang
mendasarinya ditemukan hingga 50% dari kasus untuk itu dokter harus menyelidiki
secara menyeluruh kondisi setelah diagnosis PG telah dibuat. Pengobatan PG
sebagian besar berdasarkan empiris, tanpa pedoman nasional atau internasional,
dan dipilih sesuai dengan tingkat keparahan dan tingkat perkembangan. Meski
kondisinya sudah diakui, sering kali terjadi kegagalan dalam membuat diagnosis dini
PG. Diagnosis ini harus dipertimbangkan secara aktif ketika menilai ulserasi,
pengobatan dini dapat menghindari komplikasi terapi sistemik yang
berkepanjangan, penyembuhan luka yang tertunda dan jaringan parut.
Pendahuluan
Pyoderma gangrenosum
• Pyoderma gangrenosum (PG) adalah dermatosis
inflamasi reaktif yang tidak menular yang merpakan
bagian dari spektrum dermatosis neutrofilik, yang meliputi
sindrom Sweet dan Sindrom Behcet. Insidensinya
diperkirakan sekitar 0,63 per 100.000 dengan usia rata-
rata saat presentasi 59 tahun. Kejadian berdasarkan jenis
kelamin dalam kisaran yang sama, wanita secara
dominan dipengaruhi hingga 76% dari kasus. Tampaknya
terdapat komponen genetik pada kasus pengelompokan
PG yang ditemukan pada keluarga dan saudara kandung.
Gejala Klinis
Gejala Klinis
• PG klasik paling sering dalam bentuk lesi eritematosa sangat menyakitkan
yang berkembang dengan cepat menjadi bula atau ulkus nekrotik. Sering
ada tepi rusak yang compang-camping dengan perbatasan violaceous /
erythematous. Kaki bagian bawah paling sering terkena meskipun PG dapat
hadir di situs tubuh mana pun. Lesi dapat dipicu oleh trauma ringan, sebuah
fenomena yang dikenal sebagai 'pathergy'. Meskipun lesi PG sering salah
didiagnosis sebagai ulkus sederhana yang tidak dapat sembuh dan banyak
pasien yang menjalani debridemen yang dapat menyebabkan kerusakan
katastropik melalui respons patologis ini. Kondisi ini sebagian besar diderita
orang dewasa, namun kasus pada masa kanak-kanak jarang
dilaporkan. Meskipun mungkin ada beberapa keluarga dengan PG dengan
Sindrom yang diwariskan diantaranya PG, mayoritas pasien tidak memiliki
riwayat keluarga dengan kondisi tersebut.
• PG klasik
• Bentuk PG yang paling umum muncul sebagai ulkus progresif cepat yang
nyeri dengan tepi rusak yang kasar (Gbr. 1).
• PG Bulosa
• Bentuk ini hadir dengan vesikel superfisial yang menyakitkan yang
berkembang dengan cepat dan bula muncul dalam gelombang, sering
menyatu bersama sebagian besar umumnya pada lengan. Secara histologis
ini memiliki kesamaan dengan sindrom Sweet. Keganasan hematologis
harus dipertimbangkank karena diidentifikasi hingga 70% kasus.
• PG Pustular
• Bentuk ini paling sering terlihat dan berhubungan dengan penyakit radang
usus dengan timbulnya pustula yang nyeri disertai latar belakang eritema,
seringkali pada permukaan ekstensor.
• PG superfisial granulomatosa
• Biasa dikenal sebagai PG vegetatif, subtipe ini biasanya berkembang lebih
lambat dan timbul lesi veruka dan ulseratif. Pasien-pasien ini jarang
memiliki kondisi sistemik yang mendasarinya dan biasanya tidak
memerlukan perawatan sistemik.
• PG peristomal
• Varian ini mungkin hasil dari respons patergik terhadap trauma dari iritasi
feses atau sekunder untuk peralatan pada kulit dan paling sering terlihat
dalam konteks stoma pada pasien dengan penyakit radang usus.
• Pioderma Ganas
• Ini adalah varian klinis yang penting namun jarang ditemukan adanya
ulserasi destruktif biasanya mempengaruhi batang tubuh bagian atas,
kepala dan leher. Lesi tidak menampilkan tepi berwarna seperti terlihat
pada PG klasik dan kondisinya tidak berhubungan dengan penyakit sistemik.
Etiologi
Etiologi
• Kondisi sistemik yang mendasarinya ditemukan hingga 50% dari kasus dan
menjadi sangat penting untuk mencoba dan mengidentifikasi kondisi seperti
apa yang dapat menyebabkan PG. Kondisi yang paling sering dikaitkan
termasuk penyakit radang usus hingga 30% dari kasus, rheumatoid arthritis
dan artritis seronegatif hingga 10% dari kasus, keganasan hematologis atau
gammopathies monoclonal (khususnya gammopati imunoglobulin A) pada
5% kasus dan keganasan lain di 5%. Kondisi sistemik lainnya lebih jarang
dikaitkan dengan PG, yaitu infeksi kronis dan peradangan. Obat-obatan
seperti propiltiourasil, tirosin kinase inhibitor, inhibitor TNFα dan faktor
stimulasi granulosit-koloni telah terlibat tetapi penyakit yang mendasari
yang obat yang telah diresepkan mungkin menjadi faktor pemicu. Sindrom
terkait PG telah dijelaskan dan diantaranya termasuk PG dengan jerawat
kistik dan hidradenitis suppurativa (PASH), PG dengan arthritis piogenik dan
jerawat (PAPA), dan PG dengan piogenik radang sendi, jerawat dan
hidradenitis suppurativa (PAPASH).
Patofisiologi
• Patogenesis PG masih belum jelas namun diakui bahwa neutrofil
memainkan peran penting dalam proses penyakit. Upregulasi sejumlah
proinflamasi kunci dan neutrophil faktor-faktor kemotaksis dalam kulit lesi
telah diidentifikasi diantaranya yang termasuk yaitu IL-1β, IL-17, TNFα, IL-8,
IL-6, IL-17 dan IL-23. IL-8 telah terbukti menghasilkan PG dalam model
hewan, itu juga diinduksi dalam fibroblas dari ulkus PG dan yang terkait
ligan diekspresikan berlebihan dalam PG. Ada juga peningkatan matriks
ekspresi metalloproteinase (MMP), khususnya MMP 9 dan 10 yang dapat
berkontribusi pada penyembuhan yang buruk bersama dengan klonal
ekspansi sel-T yang diidentifikasi dalam kulit dan serum pasien dengan PG.
Namun, peran yang tepat dari limfosit dalam patogenesis PG belum
dijelaskan. Dasar genetik pada PG sejauh ini telah didokumentasikan dalam
presentasi sindromik dengan mutasi pada gen PSTP1P1 / CD2BP1 di
Sindrom PAPA dan PASH. Biasanya pyrin menghambat aktivasi peradangan
tetapi mutan PSTPIP1 menghambat efek anti-inflamasi pyrin dan akan
menghasilkan pelepasan proinflamasi sitokin. Hasil lebih canggih
sequencing dan exome sequencing generasi berikutnya pada pasien lain
dengan PG masih dinantikan.
Histopatologi
• PG tetap diagnosis berdasarkan temuan klinis dan terkadang menantang
meskipun histologi biopsi kulit dapat mendukung, yang utama nilai biopsi
kulit adalah untuk menyingkirkan penyebab ulserasi kulit lainnya dan untuk
kultur bakteri, mikobakteri dan jamur. Biopsi harus mencakup batas aktif
ulkus dan menembus jauh ke jaringan subkutan. Pasien harus diingatkan
bahwa prosedur bedah yang dilakukan menyebabkan pembesaran ulkus,
serta berpotensi menginduksi respons imunologis patergik terhadap
trauma. Temuan histologis dapat bervariasi dan tergantung pada lokasi
biopsi dan usia lesi. Pada PG ulseratif klasik mungkin ada menjadi ulserasi
pada epidermis dan dermis yang berhubungan dengan intens infiltrat
neutrofilik, pustula neutrofilik dan pembentukan abses(Gbr 2). Temuan
histologis yang berbeda akan terlihat tergantung pada varian klinis.
Vaskulitis kadang-kadang diidentifikasi secara histologis tetapi ini mungkin
sekunder akibat ulserasi. Jika diidentifikasi, penyebabnya benar vaskulitis
dan infeksi harus diselidiki
Diagnosa
• Sejauh ini tidak ada diagnosis klinis yang valid atau
kriteria patologis untuk mendiagnosis PG. Su et al telah
mengusulkan alat diagnostik yang membutuhkan dua
kriteria utama dan dua kriteria minor (lihat Tabel 1), untuk
mempertahankan PG sebagai diagnosis eksklusi.
Belakangan ini lebih banyak, Maverakis et al telah
mengusulkan kriteria baru berdasarkan konsensus para
ahli internasional, membutuhkan satu jurusan dan empat
kriteria minor (lihat Tabel 2). Ini belum diadopsi secara
luas, tetapi tidak lagi menjadikan PG sebagai diagnosis
pengecualian yang mungkin demikian menyediakan alat
diagnostik yang ditingkatkan.
Diagnosa Banding
• Penyebab ulkus kulit lainnya harus dipertimbangkan.
Diantaranya yang termasuk penyakit arteri dan vena,
penyebab hematologis (penyakit sel sabit,
cryoglobulinaemia, sindrom anti-fosfolipid), oklusi
vaskular, vaskulitis, infeksi, kalsifilaksis, ulserasi yang
diinduksi obat, primer atau tumor metastasis, hipertensi
(borok Martorell) dan lainnya gangguan peradangan
termasuk penyakit kulit Crohn.
 JOURNAL READING

LATAR BELAKANG

Gagal jantung adalah penyebab utama

rawat inap di Amerika Serikat dengan lebih
dari 4 juta penerimaan per tahun dari
Metabolisme jantung yang abnormal,
2003-2009.
termasuk berkurangnya oksidasi asam
lemak dan resistensi insulin miokard,
berkontribusi terhadap sindrom gagal
Ketika gagal jantung berlanjut,
jantung.
kelainan ini menjadi lebih jelas dan
diamati pada kedua pasien dengan
dan tanpa diabetes tipe 2.
Tidak ada terapi gagal jantung
saat ini menargetkan pada
ketidakseimbangan metabolisme
ini.

Dalam konteks ini, agen yang meningkatkan metabolisme glukosa dapat digunakan
kembali sebagai terapi baru untuk pasien dengan gagal jantung lanjut..
 JOURNAL READING

LATAR BELAKANG

Glukagon-like peptide 1 adalah incretin endogen

hormon yang meningkatkan sensitivitas insulin
dengan risiko minimal hipoglikemia. GLP-1
rekombinan meningkatkan sensitivitas insulin pada
miokard dan kardioprotektif selama iskemia.

Dalam studi percontohan, 7 GLP-1

rekombinan dikaitkan dengan efek yang
menguntungkan pada fungsi miokard dan
toleransi saat beraktivitas pada pasien
dengan gagal jantung lanjut dan
kurangnya fraksi ejeksi ventrikel kiri
(LVEF).
Tinjauan Pustaka
 Gagal Jantung
• Definisi:
Gagal jantung terjadi ketika jantung tidak mampu memompa darah
dengan kecepatan yang cukup untuk memenuhi kebutuhan
metabolisme tubuh, atau mampu melakukannya hanya jika tekanan
pengisian jantung sangat tinggi, atau keduanya

Tampilan penderita gagal jantung serupa, yaitu

(1) gejala gagal jantung (napas pendek yang tipikal saat istirahat atau saat
beraktivitas baik disertai maupun tidak disertai kelelahan),
(2) tanda retensi cairan (kongesti paru atau edema pergelangan kaki),
(3) adanya bukti objektif dari gangguan fungsi dan struktur jantung saat istirahat
Etiologi Gagal Jantung
• Gagal Jantung dengan Penurunan Fraksi
Ejeksi
Gagal jantung dengan penurunan fraksi
ejeksi umumnya disebabkan oleh disfungsi
sistolik, di mana terdapat penurunan
kapasitas ejeksi darah dari ventrikel yang
terkena akibat gangguan kontraktilitas
miokard atau peningkatan afterload.
• Gangguan kontraktilitas
• Penyakit arteri koroner
• Infark miokard
• Iskemia miokard sementara
• Hipertensi parah yang tidak terkontrol
• Gagal Jantung Kanan
Penyebab gagal jantung kanan tersering adalah gagal jantung kiri, di mana terdapat
peningkatan afterload yang disebabkan oleh peningkatan tekanan pembuluh darah
paru akibat disfungsi ventrikel kiri
• Gagal Jantung tanpa Penurunan
Fraksi Ejeksi
disfungsi diastolik, di mana terdapat
abnormalitas fungsi diastolik ventrikel,
termasuk di antaranya gangguan
relaksasi sistolik dini, peningkatan
kekakuan dinding ventrikel, atau
keduanya.
1. Hipertrofi ventrikel kiri
2. Kardiomiopati restriktif
3. Fibrosis miokard
4. Iskemia miokard sementara
5. Konstriksi atau tamponade
pericardial
Populasi Studi
“Pasien diharuskan memiliki diagnosis pasti gagal jantung dan LVEF 40% atau
lebih rendah selama 3 bulan sebelumnya.”

Kriteria inklusi Kriteria eksklusi

1. Rawat inap baru-baru ini (dalam
14 hari) untuk sindrom gagal
jantung akut walaupun sudah
menerima terapi berbasis bukti.
2. Dosis diuretik oral preadmission
minimal 40 mg furosemide atau
setara.
• Sindrom koroner akut terbaru
atau intervensi koroner,
• Intoleransi terapi agonis GLP-1
yang diketahui,
• Penyakit ginjal, hati, atau paru
yang parah.

Walapun resistensi insulin miokard telah diamati pada pasien dengan gagal
jantung lanjut dengan diabetes percobaan ini tidak mengecualikan pasien
yang tidak menderita diabetes tipe 2.
 Studi Obat dan Randomisasi
Terapi aktif dalam percobaan ini terdiri dari analog GLP-1 manusia dengan
homologi 97% ke GLP-1 asli, liraglutide (Victoza), yang telah disetujui untuk
digunakan oleh Food and Drug Administration AS. Pasien secara acak
ditugaskan untuk liraglutide atau plasebo dalam rasio 1: 1.

Skema pengacakan blok yang diijinkan dikelompokkan berdasarkan

lokasi klinis dan status diabetes tipe 2 dilakukan dengan sistem
berbasis web otomatis untuk memastikan distribusi pasien yang
relatif sama untuk setiap kelompok di setiap lokasi.

Protokolnya melibatkan peningkatan dosis obat studi sebagai yang ditoleransi

setiap 14 hari dari 0,6 mg / hari menjadi 1,2 mg / hari hingga 1,8 mg / hari selama
yang 30 hari pertama percobaan. Liraglutide dan plasebo dikemas identik agar
tetap tidak diketahui isinya.
Studi Poin Akhir
• Penilaian titik akhir dibutakan untuk mengetahui efek pengobatan.
• Titik akhir primer adalah skor peringkat global di mana semua peserta,
terlepas dari perawatan yang dilakukan, di urutkan berdasarkan peringkat di
3 tingkatan hierarkis:
• Waktu mati,
• Waktu rawat inap untuk gagal jantung,
• Rata-rata perubahan proporsional waktu dalam N-terminal pro-B-type
peptide natriuretik tipe N (NT-proBNP) dari tingkat baseline hingga 180
hari.
• Nilai yang lebih tinggi menunjukkan kesehatan yang lebih baik (stabilitas).
• Pasien yang meninggal selama periode studi 180 hari diberi peringkat
berdasarkan waktu kematian mereka dengan kematian paling awal berada
di peringkat pertama dan kematian berikutnya.
• Selanjutnya, pasien yang tidak mati diberi peringkat berdasarkan waktu
untuk rawat inap pertama mereka gagal jantung
Studi Poin Akhir
• Titik akhir sekunder eksplorasi utama termasuk
1. Komponen individu dari titik akhir primer,
2. Waktu untuk kejadian jantung prespecified lainnya (termasuk kunjungan
gawat darurat),
3. Perubahan dalam struktur dan fungsi jantung (dengan tindakan
ekokardiografi) dari baseline ke 180 hari,
4. Status fungsional berdasarkan jarak jalan kaki 6 menit pada 30, 90, dan
180 hari, dan
5. Perubahan ringkasan klinis pada skor KCCQ
Analisis Statistik
• Semua analisis dilakukan dengan menggunakan prinsip intention-to-treat dan
termasuk semua pasien secara acak.
• Analisis titik akhir peringkat global didasarkan pada uji statistik Wilcoxon dan
dihitung menggunakan prosedur NPAR1WAY dalam Perangkat lunak SAS
(SAS Institute Inc).
• Untuk mengevaluasi potensi pengelompokan tanggapan pengobatan
berdasarkan lokasi, model campuran juga dihitung menggunakan PROC
Dicampur dengan istilah untuk efek pengobatan dan efek acak untuk setiap
kota.
• Untuk hasil biner, analisis regresi logistik digunakan untuk estimasi odds ratio
dan CI 95% yang terkait untuk membandingkan liraglutide dengan plasebo.
• Perbandingan waktu-ke-acara yang tidak disesuaikan dilakukan
menggunakan estimasi survival Kaplan-Meier dan tes log-rank. Semua nilai P
adalah 2 sisi dengan tingkat signifikansi 0,05 dan tidak terdapat penyesuaian
untuk beberapa perbandingan.
Perhitungan daya
• Kami menganggap pengurangan 25% kematian atau rawat inap untuk gagal jantung
secara klinis signifikan berdasarkan efek pengobatan dari blokade neurohormonal,
dan pengurangan 0,5 SD di tingkat NT-proBNP sebagai signifikan secara klinis
berdasarkan hubungan antara tingkat peptida natriuretik serial dan kejadian di masa
depan

Di bawah asumsi ini, sampel yang direncanakan ukuran 300 pasien (150 peserta per
kelompok perlakuan) memberikan sekitar 92% daya. Ukuran sampel yang
direncanakan ini 300 pasien memberikan kekuatan lebih dari 90% untuk mendeteksi
perbedaan 0,4 SD untuk titik akhir sekunder berkelanjutan
Hasil
 Pasien dan Pengobatan
• Antara Agustus 2013 dan Maret 2015, total 154 pasien secara acak menerima
liraglutide dan 146 untuk menerima plasebo (Gambar 1). Karakteristik dasar
serupa pada 2 kelompok (Tabel 1). Di seluruh kohort, usia rata-rata adalah 61
tahun (rentang interkuartil [IQR], 52-68 tahun), median durasi gagal jantung
adalah 6,2 tahun (IQR, 3,3-11,2 tahun), dan lebih dari 85% peserta di kedua
kelompok telah dirawat di rumah sakit karena gagal jantung setidaknya satu kali
selama rawat inap tahun sebelumnya untuk gagal jantung dengan studi kelayakan.

Penyakit jantung iskemik adalah penyebab utama gagal jantung pada 82%
partisipan, dan sebagian besar pasien memiliki 1 atau lebih kondisi
komorbiditas. Lima puluh sembilan persen dari peserta acak (178 pasien)
memiliki diabetes tipe 2. Bodymass indeks (dihitung sebagai berat dalam
kilogram dibagi dengan tinggi dalam meter kuadrat) adalah 32 (IQR, 26-37).
Dua puluh sembilan persen peserta memiliki gagal jantung kelas II, 63%
memiliki kelas III, dan 5% memiliki kelas IV.
Setidaknya 1 dosis obat studi diterima oleh 150 dari 154 yang diacak untuk
menerima liraglutide dan 145 dari 146 pasien secara acak untuk menerima
plasebo.

• Pada kelompok liraglutide, 60% peserta mencapai target dosis maksimal 1,8
mg / hari, 21% menerima amaximum 1,2mg / d, dan 16% menerima
amaximum 0,6mg / d, sedangkan proporsi yang sesuai adalah 71%, 19%,
dan 10% untuk kelompok placebo.

Pada kedua kelompok, 29% pasien secara permanen menghentikan

penggunaan obat studi sebelum penghentian studi. Dari mereka yang
menghentikan obat studi sebelum rawat inap untuk gagal jantung atau
kematian, ini terjadi pada 19% pasien di kelompok liraglutide dan pada 17%
pasien dalam kelompok plasebo.

Durasi rata-rata peserta menerima obat studi adalah 25,0 minggu (IQR, 8,6-
25,9 minggu) pada kelompok liraglutide dan 25,0 minggu (IQR, 11,4-26,0
minggu) pada kelompok placebo
Titik Akhir Primer
• Dalam analisis intention-to-treat primer, tidak ada perbedaan yang
signifikan antara kelompok dalam skor peringkat global (rata-rata pangkat
146 pada kelompok liraglutide vs 156 pada kelompok plasebo; Jumlah
peringkat Wilcoxon P = 0,31), dengan peringkat yang lebih tinggi
menunjukkan stabilitas yang lebih baik (Tabel 2).
• Untuk menjelaskan kemungkinan pengelompokan tanggapan berdasarkan
situs pendaftaran, kami melakukan analisis sensitivitas dengan situs sebagai
kovariat; hasilnya hampir identik dengan analisis utama
Komponen Titik Akhir Primer
Untuk komponen titik akhir primer, tidak ada perbedaan yang signifikan antara
kelompok dalam jumlah kematian (19 [12%] pada kelompok liraglutide vs 16 [11%])
pada kelompok placebo rasio bahaya [SDM], 1,10 [95% CI, 0,57-2,14]; P = 0,78)
Komponen Titik Akhir Primer
Rawat inap untuk gagal jantung (63 [41%] di liraglutide kelompok vs 50 (34%) pada
kelompok plasebo; SDM, 1,30 [95% CI, 0,89- 1.88]; P = .17)

Gabungan dari kematian atau rawat inap untuk gagal jantung (72 [47%] pada
kelompok liraglutide vs 57 [39%] dalam kelompok plasebo; SDM, 1,30 [95% CI, 0,92-
1,83]; P = .14)
 Komponen Titik Akhir Primer

Di antara peserta yang masih hidup dan

tidak dirawat di rumah sakit karena gagal
jantung, perubahan proporsional rata-
rata waktu dalam tingkat NT-proBNP
adalah 1,52 (SD, 1,71) kali tingkat dasar
pada kelompok liraglutide dan 1,44 (SD,
1,22) kali tingkat dasar pada kelompok
plasebo (P = 0,94; Gambar 2C).
Poin Akhir Eksplorasi Sekunder
Dibandingkan dengan plasebo, tidak ada efek yang signifikan dari liraglutide pada
salah satu dari titik akhir sekunder yang telah ditentukan termasuk perubahan dalam
struktur jantung dan fungsi dari baseline hingga 180 hari, jarak tes berjalan 6 menit,
klinis KCCQ skor rangkuman, kunjungan gawat darurat, dan gabungan kematian dan
rawat inap untuk gagal jantung dengan atau tanpa kunjungan gawat darurat
Poin Akhir Eksplorasi Tersier
Dibandingkan dengan plasebo, pengobatan liraglutide dikaitkan dengan berat
yang lebih besar berkurang pada 30 hari (perbedaan antarkelompok, .71,7 kg
[95% CI, −2,9 hingga .50,5 kg]; P = 0,004) dan 90 hari (perbedaan
antarkelompok, −1.9 kg [95% CI, .43.4 hingga .40.4 kg]; P = .01), tanpa
perbedaan signifikan pada 180 hari (perbedaan antarkelompok, .81.8 kg [95%
CI, .93.9 hingga 0.3 kg], P = .09).

Peningkatan cystatin C (amarker disfungsi ginjal) secara signifikan lebih besar pada
180 hari pada pasien dalam kelompok liraglutide dibandingkan dengan mereka yang
ada dalam kelompok plasebo (perbedaan antara kelompok, 0,16 mg / L [95% CI, 0,04
hingga 0,28] mg / L; P = 0,009). Analisis eksplorasi terbatas pada pasien yang terus
menggunakan obat studi itu tidak signifikan (Gambar 2 dalam Tambahan 1).
Analisis Sub Kelompok Diabetes
Di antara 178 pasien dengan diabetes (karakteristik awal muncul di eTable 2 di
Lampiran 1), tidak ada yang signifikan secara statistik antara perbedaan
kelompok peringkat global (rata-rata peringkat 85 untuk kelompok liraglutide vs
94 untuk kelompok plasebo; P = .27) (Tabel 3 dalam Lampiran 1).
 Analisis Sub Kelompok Diabetes
Nilai untuk interaksi adalah 0,60 untuk perawatan berdasarkan status diabetes tipe 2.
Mirip dengan populasi studi keseluruhan, temuan untuk hasil klinis sekunder tidak
berbeda secara signifikan antara kelompok liraglutide dan plasebo.
Namun, intinya perkiraan secara konsisten menyarankan risiko gagal jantung yang lebih
tinggi–peristiwa terkait dengan liraglutide dan lebih tinggi besarnya pada pasien dengan
diabetes dibandingkan populasi penelitian secara keseluruhan.
Keselamatan yang Dilaporkan oleh
Investigator dalam Penelitian
Efek samping berat yang diamati dengan liraglutide dan placebo dilaporkan
dalam Tabel 4 dalam Tambahan 1. Jumlah kejadian hiperglikemik yang
dilaporkan oleh peneliti adalah 16 (10%) di kelompok liraglutide vs 27 (18%)
pada kelompok plasebo dan kejadian hipoglikemik jarang terjadi (2 [1%] pada
kelompok liraglutide vs 4 [3%] dalam kelompok plasebo). Studi ini tidak
didukung secara memadai untuk perbandingan statistik dari tingkat kejadian
buruk antar kelompok.
Diskusi
Diskusi
GLP-1 agonis liraglutide tidak meningkatkan stabilitas klinis paska rawat inap
pada pasien dengan gagal jantung lanjut dan penurunan LVEF meskipun
penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa terapi GLP-1 mungkin
memperbaiki mekanisme resistensi insulin miokard yang dilaporkan pada
pasien dengan kardiomiopati berat.

Tidak adanya efek yang menguntungkan liraglutide pada titik akhir sekunder
berdasarkan pada tindakan ekokardiografi, jarak berjalan 6 menit, atau
kualitas kehidupan berdasarkan skor ringkasan klinis KCCQ juga mendukung
kesimpulan

Meskipun titik akhir peringkat global didasarkan pada hierarki kematian,

rawat inap, dan analisis biomarker tidak memungkinkan kesimpulan definitif
tentang efek liraglutide pada hasil klinis, penelitian ini secara efektif
mengecualikan efek menguntungkan yang besar dengan liraglutide pada
komposit waktu kematian atau rawat inap untuk gagal jantung
Diskusi
Sejauh pengetahuan kami, ini adalah uji klinis acak multisenter
pertama yang dirancang khusus untuk menentukan apakah agonis GLP-1
bermanfaat bagi pasien berisiko tinggi yang mengalami gagal jantung. Fitur
berisiko tinggi dari uji coba ini populasi terbukti dalam
1. Rawat inap baru-baru ini untuk gagal jantung saat masuk,
2. Sebagian besar dengan Gejala gagal jantung kelas III atau IV berdasarkan
klasifikasi New York Heart Association,
3. Median LVEF rendah (25%) dan jarak jalan kaki 6 menit (<240 m), dan (4)
peningkatan kadar garis dasar kreatinin serum (1,5 mg / dL) dan NT-
proBNP (2049 pg / mL) meskipun telah diobati dengan terapi medis
berbasis bukti.

Risiko tinggi pada akhirnya dikonfirmasi oleh angka kematian yang tinggi
(11,7%) dan rawat inap untuk gagal jantung (37,7%) selama periode tindak
lanjut 6 bulan di seluruh kelompok.
Diskusi
Ada beberapa penjelasan potensial untuk kegagalan liraglutide untuk
meningkatkan status gagal jantung dalam percobaan ini. Karena Agonis GLP-1
mempromosikan sekresi insulin yang bergantung pada glukosa, percobaan ini
menimbulkan kekhawatiran tentang apakah meningkatkan sekresi insulin
endogen menguntungkan dalam pengaturan gagal jantung.

Sejauh agonis GLP-1 memitigasi resistensi insulin, uji coba ini juga
menimbulkan pertanyaan tentang apakah resistensi insulin miokard yang
sebelumnya diperagakan sebelumnya dalam jantung model kegagalan adalah
mekanisme maladaptif pada pasien dengan
gagal jantung lanjut dan menerima terapi standar medis

. Kekhawatiran ini didukung oleh fakta bahwa agen lain itu meningkatkan
sekresi insulin dan sensitivitas insulin, khususnya dipeptidyl peptidase 4
inhibitor dan thiazolidinediones, telah menghasilkan sinyal gagal jantung yang
merugikan.
Diskusi
Kemungkinan, perbedaan antara hasil dalam uji coba ini dan penelitian
sebelumnya yang menggunakan GLP-17 rekombinan bisa jadi karena
peran kardioprotektif dari metabolit GLP-1, seperti GLP-1 (9-36) amida,
yang bertindak secara independen dari reseptor GLP-1 dan tidak
dihasilkan oleh agonis GLP-1 seperti liraglutide.

Mungkin juga pasien dengan gagal jantung tingkat lanjut, seperti pada
percobaan ini, sulit disembuhkan untuk efek sebaliknya menguntungkan
agonis GLP-1 atau sedang rentan terhadap tindakan ekstrakardiak yang
merugikan dari GLP-1, seperti gangguan fungsi ginjal, yang tidak terlihat pada
yang lain populasi.

Meskipun sebagian besar parameter dasar adalah setara dalam 2 kelompok

perlakuan, proporsi penyakit jantung iskemik yang sedikit lebih tinggi (86%) di
antara pasien yang diobati dengan liraglutidetated (vs 77% pada kelompok
plasebo) dapat memiliki meningkatkan risiko hasil yang merugikan
Diskusi
Uji coba ini memberikan informasi tambahan untuk meningkatkan jumlah uji
coba acak besar yang menilai hasil kardiovaskular, termasuk gagal jantung,
terkait dengan perawatan untuk diabetes tipe 2.

Dalam Penilaian Saxagliptin tentang Hasil Vaskular yang Dicatat pada Pasien
dengan Diabetes Mellitus-Trombolisis dalam percobaan Myocardial Infarction
53 (SAVOR-TIMI-53), ada peningkatan rawat inap untuk gagal jantung pada
pasien dengan diabetes secara acak ke inhibitor dipeptidyl peptidase 4
saxagliptin yang tidak memiliki diagnosis gagal jantung sebelumnya (HR, 1,30
[95% CI, 1,03-1,65]; P = .03).

Peningkatan risiko dalam SAVOR-TIMI-53 adalah yang tertinggi di antara

pasien dengan peningkatan kadar peptida natriuretik, gagal jantung
simptomatik, atau penyakit ginjal kronis. Serupa peningkatan risiko gagal
jantung dicatat pada pasien dengan insufisiensi ginjal atau peningkatan
peptida natriuretik, yang adalah fitur utama gagal jantung stadium lanjut.
Diskusi
Dengan tidak adanya efek menguntungkan pada status gagal jantung,
penting untuk menentukan kemanjuran dan keamanan liraglutide untuk
manajemen diabetes pada pasien yang sudah berisiko tinggi. Pada
pasien dengan gagal jantung lanjut dan diabetes mellitus tipe 2 dalam
percobaan ini, kemanjuran liraglutide untuk diabetes manajemen
didukung oleh penurunan hemoglobin A1c dan penurunan berat badan
dibandingkan dengan peserta yang diobati dengan plasebo.

Namun, peningkatan yang tidak signifikan dalam jumlah pasien dengan

diabetes mengalami hasil gagal jantung yang merugikan, termasuk titik akhir
komposit waktu ke kematian, rawat inap untuk gagal jantung atau kunjungan
gawat darurat, dan sinyal memburuknya fungsi ginjal meningkatkan
kekhawatiran keamanan tentang penggunaan liraglutide pada populasi pasien
ini.
Diskusi
Penelitian ini memiliki beberapa batasan penting. Meskipun didukung oleh
pekerjaan sebelumnya dan sesuai untuk uji coba fase 2, namun titik akhir skor
peringkat global dalam uji coba ini belum divalidasi pada pasien dengan gagal
jantung.

Selain itu, uji coba ini tidak diberdayakan untuk mendeteksi perbedaan dalam
peristiwa klinis atau titik akhir keselamatan, dan itu tidak didukung untuk
analisis subkelompok. Para pasien terdaftar dalam percobaan ini memiliki
penyakit jantung lanjut, dan seperti yang diharapkan ada data yang hilang,
terutama untuk metrik fungsional seperti tes berjalan 6 menit.
Kesimpulan
Kesimpulan
Di antara pasien baru-baru ini dirawat di rumah sakit dengan
gagal jantung dan mengurangi LVEF, penggunaan liraglutide tidak
mengarah pada stabilitas klinis pasca rawat inap yang lebih
besar. Temuan ini tidak mendukung penggunaan liraglutide
dalam situasi klinis ini.
THANK YOU