Ionisasi Senyawa Obat dalam

Larutan
Ionisasi senyawa obat di dalam
larutan
Sebagian obat bersifat:
 Asam organik lemah, seperti asetosal
 Basa organik lemah, seperti efedrin
 Garam dari asam atau basa organik lemah, seperti
efedrin HCl, atropin SO4
Sifat keasaman/kebasaan senyawa obat tersebut
menentukan:
 Biodistribusinya
 Karakteristik partisinya
Hal ini disebabkan, derajat terionnya senyawa asam
atau basa lemah dipengaruhi oleh pH larutan atau
medium senyawa-senyawa tsb berada
Derajat ionisasi suatu obat menarik untuk dipelajari
terutama dalam kaitannya dengan proses absorpsi,
distribusi dan eliminasi senyawa obat di dalam
tubuh.

Aplikasinya antara lain:

 Modifikasi cairan tubuh seperti urine pada kasus-
kasus keracunan/overdosis obat atau untuk
mengurangi efek samping suatu obat (kristaluria)
 Prediksi penyebab pengendapan obat di dalam
campuran
 Upaya mencapai bioavailabilitas optimum dengan
menjaga rasio obat terion dan tak terion
 Nilai pH dari cairan atau beberapa
bagian tubuh
(Florence dan Attwood)

Cairan / bagian tubuh pH

- Darah (arteri) 7,4
- Darah (vena) 7,39
- Cairan cerebrospinal 7,35
- Duodenum (usus dua belas jari) 5,5
- Ileum, distal 8,0
- Permukaan mikro dari usus halus 5,3
- Cairan air mata 7,4
- Air susu ibu 7,0
- Saliva (ludah) 6,4
- Lambung 1,5
- Urine (wanita / pria) 5,8 / 5,7
 Disosiasi obat-obat asam dan
basa lemah serta garam-
garamnya

Teori Asam-Basa Lowry-Bronsted menyatakan

bahwa suatu asam adalah donor proton
dan basa merupakan akseptor proton.

Jadi setiap senyawa yang bersifat asam akan

menghasilkan suatu basa konyugasi yaitu
produk yang kehilangan proton dari
asamnya.

Sebaliknya, basa menghasilkan asam

konyugasi.
Contoh: asam asetil salisilat
(asetosal)

O O

O C CH 3 O C CH 3 + H +
C OH C O-

O O

asam basa

pasangan asam-basa konyugasi

Lengkapnya, di dalam
larutan:

O O

O C CH 3 O C CH 3
+ H 2O + H 3O+
C OH -
C O

O O
asam1 basa2 basa1 asam2

HA + H 2O A- + H3O+
 Senyawa basa, contohnya benzokain

B + H 2O BH+ + OH-

Pada persamaan reaksi (1) dan (2), H2O dapat berperan sebagai
asam maupun basa sehingga disebut pelarut amfiprotik (amphiprotic).
Untuk senyawa garam dari asam/basa
lemah, akan terion sempurna di dalam
larutan
Contoh :
- Efedrin HCl: berada didalam larutan dalam bentuk asam konyugatif dari basa lemah (karena
berasal dari basa lemah dan asam kuat), yaitu

+ -
CH CH NH 2 CH 3 + Counter ion Cl
OH CH 3

- Natrium salisilat (berasal dari asam lemah dan basa kuat): di dalam larutan berada sebagai basa
konyugasi dari asam salisilat, yaitu

OH

+ Na +
COO -
 Pengaruh pH terhadap ionisasi obat-obat
asam atau basa lemah serta garam-
garamnya
Disosiasi obat-obat yang bersifat asam dan
basa lemah adalah sebagai berikut:

HA + H2 O A- + H3O+ (1)

B + H 2O BH+ + OH- (2)

Dari persamaan diatas, derajat terion atau terdisosiasinya

senyawa asam atau basa lemah tersebut ditentukan oleh suatu
parameter yang disebut konstanta keasaman / konstanta
disosiasi / konstanta ionisasi yang dikenal dengan pKa
 Untuk asam lemah, dari persamaan (1):

Ka adalah konstanta keasaman dan tanda kurung siku

melambangkan konsentrasi untuk masing-masing spesies. Dalam
hal ini, konsentrasi H2O tidak dicantumkan karena dapat dianggap
konstan yaitu 58,5 M.

pKa = - log Ka
Untuk basa lemah, bila dilihat persamaan
(2), maka

pKb = - log Kb

Nilai pKa dan pKb dari pasangan

asam-basa konyugasi :
pKa + pKb = pKw

nilai pKw pada suhu 25oC adalah 14.

Nilai pKa dan pKb merupakan alat paling
mudah untuk membandingkan kekuatan
senyawa-senyawa asam lemah dan basa
lemah.
Berdasarkan nilai pKa suatu senyawa seorang
pharmacist dapat mengatur pH larutan yang
akan dibuatnya untuk menjamin kelarutan
maksimum senyawa tersebut di dalam air
(bentuk terion obat maksimum) atau
kelarutan maksimum dalam medium non polar
(bentuk tak-terion obat yang maksimum).
Makin kecil nilai pKa, makin kuat keasaman suatu
senyawa asam lemah.
Sebaliknya, semakin kecil nilai pKb maka semakin
kuat kebasaan suatu senyawa basa lemah.
Namun dalam literatur pada umumnya ditemukan
konstanta ionisasi untuk basa lemah dinyatakan
dalam bentuk pKa nya, bukan pKb (ingat
persamaan (7)).
Hal ini barangkali untuk memudahkan bagi kita
membandingkan kekuatan keasaman dan
kebasaan sekian banyak senyawa obat
berdasarkan satu parameter saja.
 Nilai pKa dari suatu basa sebetulnya
merupakan pKa dari asam konyugasinya
(donor asam atau bentuk terprotonasi dari
basa tersebut), yaitu:
BH+ + H O B + H O+
2 3

asam basa basa asam

konyugasi konyugasi

Ka dari senyawa basa B adalah:

Ka 

H 3O 

B 

BH 


Contoh: pKa efedrin = 9,6; pKa ammonia = 9,3. Pada

kenyataannya merupakan nilai pKa dari bentuk terprotonasinya
seperti yang berikatan membentuk efedrin HCl dan ammonium
klorida.
Aturan umum untuk menentukan tingkat
keasaman dan kebasaan suatu obat adalah:
Nilai pKa < 2 : asam kuat; sama sekali
tidak bersifat basa dalam air
Nilai pKa 4 - 6 : asam lemah; basa
konyugasi sangat lemah
Nilai pKa 8 - 10 : asam sangat lemah;
basa konyugasi lemah
Nilai pKa > 12 : basa konyugasi kuat; sama
sekali tidak bersifat asam dalam air
Persamaan HENDERSON - HASSELBACH
Persamaan ini merupakan basis untuk :
Memprediksi pengaruh pH larutan terhadap
derajat ionisasi
Perhitungan-perhitungan yang melibatkan
asam-asam dan basa-basa lemah
Menghitung pH larutan asam-asam dan
basa-basa lemah
Menghitung pH dari larutan dapar atau
buffer
Henderson-Hasselbach menyatakan bahwa:

Untuk senyawa basa lemah maka

persentase terionnya senyawa basa lemah pada pH tertentu adalah

Bila pH larutan suatu senyawa obat di dalam air mencapai
nilai pKa atau pKbnya maka terjadi perubahan mencolok
dalam ionisasi senyawa tersebut.

Untuk asam lemah:

 pada pH >>> pKa, ionisasi mencapai 100%
 pada pH <<< pKa, ionisasi mencapai 0%

Untuk basa lemah:

 pada pH >>> pKa, ionisasi mencapai 0%
 pada pH <<< pKa, ionisasi mencapai 100%

Pada titik dimana pH larutan = pKa senyawa obat, maka baik

asam lemah maupun basa lemah berada dalam proporsi: 50%
terionisasi dan 50% tak terion.
Persentase ionisasi senyawa asam atau basa
lemah pada pH tertentu

Nilai pKa Persentase ionisasi

  Asam Basa
pKa - 2 unit pH 0,99 99,0
pKa - 1 unit pH 9,10 90,9
pKa = pH 50,0 50,0
pKa + 1 unit pH 90,9 9,10
pKa + 2 unit pH 99,0 0,99
LARUTAN BUFFER

Larutan buffer (dapar/penyangga) umumnya terdiri

dari campuran:
suatu asam lemah dengan garamnya (yaitu basa
konyugasinya)
suatu basa lemah dengan garamnya (asam
konyugasinya)

Campuran tersebut dapat menahan perubahan pH

larutan bila suatu asam atau basa ditambahkan ke
dalam larutan. Contoh : buffer asetat (campuran
asam asetat dengan natrium asetat), buffer fosfat
(campuran dinatrium hidrogen fosfat dengan natrium
dihidrogen fosfat dengan pKa = 7,21).
Prinsip kerja larutan buffer:
1. Campuran asam lemah (HA) dan garamnya (A-)
Ion A- yang berasal dari ionisasi garamnya akan berikatan
dengan ion H+ yang ditambahkan kedalam larutan
sehingga di dalam larutan terdapat sebagai asam lemah
tak terdissosiasi.
A- + H3O+ = H2O + HA
Bila suatu basa (ion OH-) ditambahkan kedalam larutan,
maka ion OH- akan berikatan dengan asam lemah HA
membentuk molekul air tak terdissosiasi.
HA + OH- = H2O + A-
 
2. Campuran basa lemah (B) dan garamnya (BH+)
Ion H+ yang ditambahkan bereaksi dengan basa B
membentuk garam.
B + H3O+ = H2O + BH+
Ion OH- yang ditambahkan akan diikat oleh garam BH+
membentuk molekul air.
BH+ + OH- = H2O + B
Berdasarkan prinsip kerjanya, terlihat bahwa
masing-masing komponen buffer memiliki
kontribusi yang sama dalam mengikat ion H+
atau ion OH- yang ditambahkan.
Oleh karena itu diperlukan kedua komponen
tersebut berada dalam proporsi maksimumnya
masing-masing agar diperoleh larutan buffer
dengan kapasitas (b) yang maksimum.
Proporsi maksimum kedua komponen buffer
tersebut dicapai pada pH larutan yang sama atau
mendekati nilai pKa dari komponen buffer, yaitu
masingmasing komponen sebesar 50%.
Hal ini mendasari prinsip pemilihan jenis buffer
yang akan dipakai untuk larutan dengan pH
tertentu.
Jumlah komponen buffer yang diperlukan
untuk membuat larutan buffer pada pH
tertentu dapat dihitung menggunakan
persamaan Henderson-Hasselbach yang
dimodifikasi:
Implikasi dari pemakaian larutan buffer dalam bidang farmasi
adalah:
Digunakan untuk mengatur pH larutan sesuai dengan pH
stabilitas maksimum atau pH dimana efek obat optimum.
Sediaan tetes mata diformulasi pada pH mendekati pH air
mata untuk menghindari rasa sakit atau iritasi pada saat
pemakaian.
pH darah dipertahankan pada nilai lebih kurang 7,4 oleh :
a. Komponen buffer primer dalam plasma, yaitu : asam karbonat
dan garam natriumnya serta asam fosfat dan garam natriumnya
b. Komponen buffer sekunder dalam eritrosit, yaitu :
oxyhaemoglobin dan haemoglobin serta asam fosfat dan garam
kaliumnya.
Larutan sediaan parenteral biasanya tidak dibuffer atau
ditambahkan buffer dengan kapasitas yang sangat rendah
karena komponen buffer di dalam darah mampu
menetralkannya di dalam jarak pH yang dapat ditolerir oleh
tubuh (pH darah = 7,4)