Antimicrobial Agents

Vilya Syafriana, M.Si.

SEJARAH PENEMUAN ANTIBIOTIK
Pasteur & Emmerich
 Pada tahun 1877, Louis pasteur menemukan
kenyataan bahwa bakteri antraks yang dapat
menyebabkan penyakit antraks dapat dikurangi
patogenisitasnya setelah hewan uji setelah
diinjeksi denngan bakteri yang diisolasi dari tanah

 Pada tahun 1887, Rudolf Emmerich

menunjukkan bahwa penyakit kolera yang
merupakan penyakit infeksi intestinal dapaat
dicegah dengan bakteri Streptococcus
Freudereich (1888)
 Ilmuwan Jerman E. de Freudereich mengisolasi
produk dari bakteri yang memiliki kemampuan
antibiotik
 Freudereich menemukan bahwa pigmen biru
yang dikeluarkan kultur bakteri Bacillus
pyocyaneus dapat menghambat pertumbuhan
bakteri lain
 Pigmen tersebut diketahui sebagai pyocyanase.
Akan tetapi, pyocyanase terbukti toksik
sehingga tidak dapat dikembangkan menjadi
obat yang
efektif
Alexander Flemming (1920)
 Menemukan lisozim pada air mata manusia.
Enzim tersebut dapat melisis sel bakteri
 Pada tahun 1928, menemukan bahwa
Staphylococcus yang ia tumbuhkan pada
cawan Petri mengalami lisis di sekitar
pertumbuhan koloni kapang kontaminan
Penicillium sp.
Fleming:
 Penicillium memproduksi substansi yang
berdifusi melalui media agar pada cawan
Petri dan melisis sel bakteri yang ada di
sekitarnya.
 Substansi tersebut dinamakan Penisilin.
 Penisilin dapat membunuh bakteri
Staphylococcus aureus
PENDAHULUAN
 Secara klinis, agen antimikroba mengeluarkan
toksisitas selektif terhadap parasit ke inang.
 Umumnya, sifat toksisitas tersebut menyerang
struktur atau proses mikroba yang berbeda dari sel
mamalia.
 Sebagai contoh, beberapa agen menyerang sintesis
dinding sel bakteri, dan beberapa lainnya pada fungsi
ribosom bakteri 70S.
 Beberapa antimikroba seperti penisilin, bersifat
nontoksik terhadap inang, kecuali inang tersebut
bersifat hipersensitif.
ISTILAH-ISTILAH
 ANTIBIOTIK:antimikroba yang berasal dari
mikroorganisme. Antibiotik dihasilkan
oleh kelompok bakteri dan fungi.

 ANTIMIKROBIAL: berbagai senyawa yang memiliki

aktivitas antimikroba yang cukup sehingga dapat
digunakan dalam perawatan penyekit infeksi.

 KEMOTERAPI: istilah yang biasa digunakan dalam

terapi kanker meliputi antibiotik, antimikroba atau
obat yang digunakan.
 RESISTEN: organisme yang tidak terhambat
pertumbuhannya secara klinis meskipun konsentrasi
agen antimikroba sudah sesuai takarannya.

 SENSITIF: mikroorganisme yang menunjukkan akan

terhambat pada konsentrasi antimikroba tertentu.
 SUSCEPTIBLE: mikroorganisme yangmenunjukkan
mereka akan terhambat pada konsentrasi tertentu
secara klinis.
 SPEKTRUM: kisaran dari
mikroorganisme terhadap antimikrobial
yang aktif.
 Narrow spectrum: agen yang hanya
memiliki aktivitas terhadap beberapa
mikroorganisme
 Broad spectrum: memiliki aktivitas terhadap
mikroorganisme yang lebih beragam
SUMBER AGEN ANTIMIKROBA
Antibiotik secara biologis berperan penting dalam
ekologi mikroba pada lingkungan alaminya.
1. Antibiotik disintesis secara alami oleh bakteri
dan fungi
Sebagai contoh:
 Penisilin: dari Penicillium
 Cephalosporin: kapang Cephalosporium
 Streptomisin, tetrasiklin, kloramfenikol,
eritromisin: dari Streptomyces
2. Agen antimikroba disintesis secara kimia
 Agen-agen antimikroba yang disintesis secara
kimia ditemukan diantara senyawa-senyawa
yang disintesis untuk tujuan atau pengujian
efektivitas terapi terhadap hewan.
 Sebagai contoh, sulfonamida ditemukan
akibat penapisan rutin pewarna anilin.
 Selain itu, bisa juga dengan merancang
struktur yang dapat berperan efektif dalam
menghambat atau sebagai kompetitor dalam
jalur metabolisme.
3. Agen antimikroba diperoleh melalui manipulasi
molekuler
 Manipulasi secara molekuler bertujuan
menemukan antibiotik atau kemoterapi untuk
memperluas jangkauan atau derajat aktivitas
penyerangan terhadap mikroorganisme atau
untuk meningkatkan karakter farmakologinya.
 Sebagai contoh, pengembangan penicillinase-
resistant dan broad-spectrum penicillin.
What properties should an
antibiotic have?
 Toksisitas selektif adalah atribut tunggal yang
paling penting dari antibiotik.
 Antibiotik, seperti agen kemoterapi lainnya,
perlu larut dalam cairan tubuh, untuk memberi
efek dengan menembus jaringan tubuh.
 Senyawa ini tidak boleh dimetabolisme dengan
cepat sehingga dikeluarkan dari tubuh sebelum
memiliki kesempatan untuk bertindak.
 itu harus cukup stabil untuk memiliki yang baik
rak hidup, tanpa pertimbangan penyimpanan
khusus.
 Jika diberikan secara oral, tidak boleh
dilumpuhkan oleh lingkungan asam lambung,
dan harus bisa diserap oleh usus halus.
 antibiotik seharusnya tidak berpengaruh
signifikan terhadap mikroflora penduduk tuan
rumah.
 Seharusnya tidak mudah bagi patogen target
untuk membentuk resistensi terhadap
antibiotik.
 Efek samping seperti reaksi alergi seharusnya
minimal.
 How do antibiotics work?
1. Inhibition of cell wall synthesis (group I)
2. Disruption of cell membranes (group II)
3. Interference with protein synthesis (group III)
4. Interference with nucleic acid synthesis (group IV)
SELECTED ANTIBACTERIAL ANTIMICROBICS
I. Antimicrobics That Act on Cell Wall
Synthesis
 Peptidoglikan matang disatukan dengan
menghubungkan silang rantai samping
peptida pendek yang menggantungkan
molekul glycan yang panjang.
 Proses penautan silang ini menjadi sasaran
dua kelompok antimikroba terpenting,
yaitu β-laktam dan glikopeptida.
 β-Lactam Antimicrobics

 Antimikrobik β-laktam terdiri dari penisilin,

sefalosporin, karbapenem, dan monobakta.
 Antimikrobik β-laktam mengganggu reaksi
transpeptidasi yang menyegel silang peptida
antara rantai glycan.
 Mereka melakukannya dengan gangguan
dengan tindakan enzim transpeptidase yang
melakukan cross-linking ini.
 Glycopeptide Antimicrobics
 Masing-masing antimikroba ini menghambat
perakitan molekul peptidoglikan linier dengan
mengikat langsung ke asam amino terminal
dari rantai samping peptida.
 Efeknya sama dengan β-laktam,
pencegahan cross-linking peptidoglikan.
 Dua agen termasuk dalam kelompok ini:
vankomisin dan teicoplanin. Kedua agen
tersebut bersifat bakterisidal, namun terutama
aktif hanya melawan bakteri Gram positif.
II. Antimicrobics Acting on the Outer and
Cytoplasmic Membranes

 Polimeptida antimikrobik polymyxin B dan

kolistin memiliki efek seperti deterjen
kationik.
 Mereka mengikat membran sel bakteri
gram negatif yang rentan dan mengubah
permeabilitasnya,
 Spektrum mereka pada dasarnya Gram-
negatif; Mereka bertindak melawan P.
aeruginosa dan batang Gram negatif
lainnya.
III. Inhibitors of Protein Synthesis
Terbagi menjadi beberapa kelompok:
A. Aminoglycosides
B. Tetracyclines
C. Chloramphenicol
D. Macrolides
E. Clindamycin
F. Streptogramins
A. AMINOGLYCOSIDES

 aktif melawan berbagai bakteri, tapi hanya

organisme yang mampu mengangkutnya ke
dalam sel dengan mekanisme yang
melibatkan fosforilasi oksidatif.
 Dengan demikian, mereka memiliki sedikit
atau tidak ada aktivitas melawan anaerob
ketat atau organisme fakultatif yang hanya
memetabolisme secara fermentasi
(misalnya streptokokus).
 Begitu berada di dalam sel bakteri,
aminoglikosida menghambat sintesis protein
dengan mengikat ribosom bakteri baik secara
langsung atau dengan melibatkan protein lain.
 Pengikat ini mendestabilisasi ribosom,
menghambat kompleks inisiasi, dan karenanya
mencegah pemanjangan rantai polipeptida.
 Agen juga dapat menyebabkan distorsi pada
situs pelekatan mRNA, kesalahan
penerjemahan kodon, dan kegagalan untuk
menghasilkan urutan asam amino yang benar
dalam protein.
 Ribosom eukariotik resisten terhadap
aminoglikosida, dan antimikroba tidak
diangkut secara aktif ke sel eukariotik.
 Sifat ini menjelaskan toksisitas selektifnya
dan juga menjelaskan ketidakefektifannya
terhadap bakteri intraselular seperti
Rickettsia dan Chlamydia.
 Gentamicin dan Tobramycin adalah aminoglikosida
utama; Mereka memiliki spektrum yang luas, yang
mencakup stafilokokus; Enterobacteriaceae; dan
sangat penting, P. aeruginosa.
 Streptomisin dan Amikasin sekarang terutama
digunakan dalam kombinasi dengan antimikroba lain
dalam terapi tuberkulosis dan penyakit mikobakteri
lainnya.
 Neomisin, aminoglikosida paling toksik, digunakan
dalam sediaan topikal dan sebagai persiapan oral
sebelum beberapa jenis operasi usus, karena iakurang
diserap.
B. TETRACYCLINES

 Tetrasiklin menghambat sintesis protein

dengan mengikat subunit ribosom 30S pada
titik yang menghambat pelekatan
aminoasilelina ke situs akseptor pada
kompleks ribosom mRNA.
 Efeknya bisa dibalik
 bakteri bakteriostatik daripada bakterisida.
C. CHLORAMPHENICOL
 Ini mempengaruhi sintesis protein dengan mengikat
subunit ribosom 50S dan menghalangi tindakan peptidil
transferase, yang mencegah pembentukan ikatan
peptida yang penting untuk perpanjangan rantai peptida.

 Tindakan ini bisa dibalik pada spesies yang paling rentan;

Dengan demikian, bakteriostatik.

 Ini memiliki sedikit efek pada ribosom eukariotik, yang

menjelaskan toksisitas selektifnya.
D. MACROLIDES

 Makroida, eritromisin, azitromisin, dan

klaritromisin
 Mereka mempengaruhi sintesis protein pada
tingkat ribosomal dengan mengikat subunit 50S
dan menghalangi reaksi translokasi.
 Efeknya terutama bakteriostatik.
E. CLINDAMYCIN
 Clindamycin secara kimia tidak terkait dengan
makrolida tetapi memiliki cara dan spektrum
aksi yang sama dengan penambahan anaerob.
 Ini memiliki aktivitas lebih besar daripada
macrolides melawan anaerob Gram negatif,
termasuk kelompok Bilisida Bacteroides yang
penting.
F. STREPTOGRAMINS

 Mereka menghambat sintesis protein dengan

mengikat ke tempat yang berbeda pada
ribosom bakteri 50S.
 Quinupristin menghambat elips perpanjangan
peptida
 Dalfopristin mengganggu peptidil transferase
IV. Inhibitors of Nucleic Acid Synthesis
Terbagi menjadi beberapa kelompok:
A. Quinolones
B. Folate Inhibitor

C. Metronidazzole
D. Rifampin
A. QUINOLONES
 Sasarannya adalah topoisomerase DNA
(gyrase), enzim yang bertanggung jawab
untuk nicking, supercoiling, dan penyegelan
DNA bakteri selama replikasi.
 Bakteri topoisomerase memiliki empat
subunit, satu atau lebih di antaranya
dihambat oleh kuinolon tertentu.
 Ex. ciprofloxacin, norfloksasin, dan
ofloksasin,
 Fluoroquinolones sangat aktif dan bakterisidal
terhadap berbagai aerob dan anaerob
fakultatif.
 Namun, streptococci dan Mycoplasma hanya
sedikit rentan, dan anaerob umumnya tahan.
 Ofloksasin memiliki aktivitas signifikan
melawan Chlamydia; sedangkan siprofloksasin
sangat berguna melawan P. aeruginosa.
B. FOLATE INHIBITORS

 Bakteri harus mensintesis folat yang didapat

manusia dalam makanan mereka
 Asam folat berasal dari asam para-
aminobenzoat (PABA), glutamat, dan unit
pteridin.
 Penghambat utama jalur folat adalah
sulfonamida, trimetoprim, asam
suksinosalisilat, dan sulfon.
1. Sulfonamides
 Persaingan dengan PABA mengganggu asam
nukleat.
 Efeknya adalah bakteriostatik.
 Penggunaan utamanya adalah untuk infeksi
saluran kemih yang tidak rumit yang disebabkan
oleh anggota Enterobacteriaceae, terutama
Escherichia coli.
2. Trimethoprim-Sulfamethoxazole

 Ini secara kompetitif menghambat aktivitas

reduktase bakteri dihydrofolate, yang
mengkatalisis konversi folat menjadi bentuk
koenzim aktif yang berkurang.
 Aktivitas melawan bakteri umum dan
beberapa jamur
C. METRONIDAZOLE

 Tindakan membutuhkan kondisi pertumbuhan

anaerobik atau setidaknya mikroaerofilik.
 Tindakan antibakteri memerlukan pengurangan
gugus nitro dalam kondisi anaerob.
 Produk reduksi bekerja pada sel pada banyak
titik; Efek paling mematikan dari efek ini adalah
induksi jeda pada untai DNA.
D. RIFAMPIN

 Pemblokiran sintesis RNA terjadi dengan mengikat

polimerase
 Agen ini aktif melawan bakteri Gram-positif dan
organisme Gram negatif lainnya, termasuk
Neisseria dan Haemophilus.
 Sifat rifampisin yang paling berguna secara klinis
adalah aktivitas antimikobakterinya, yang
mencakup Mycobacterium tuberculosis.
How does antibiotic
resistance work?
 Beberapa bakteri mampu melawan
tindakan antibiotik dengan menolak
masuk ke sel.
 Lain-lain dapat memompa antibiotik
keluar dari sel sebelum ia memiliki
kesempatan untuk bertindak, dengan
cara enzim yang disebut translocases; Ini
cukup tidak spesifik, menyebabkan
beberapa resistansi obat.
 Bakteri lain secara alami resisten terhadap
antibiotik tertentu karena mereka tidak
memiliki target untuk aksinya, misalnya
Mycoplasma tidak memiliki peptidoglikan,
target tindakan penisilin.
 Untuk menghindari tindakan antibiotik,
bakteri mungkin dapat menggunakan atau
mengembangkan jalur biokimia alternatif,
sehingga pengaruhnya dibatalkan.
 Banyak patogen dapat mengeluarkan enzim yang
mengubah atau menurunkan antibiotik, sehingga
menyebabkan mereka kehilangan aktivitas;
o kita telah melihat bahwa penisilin dapat
dilemahkan dengan pembelahan enzimatik dari
cincin β-laktam mereka. Demikian pula,
kloramfenikol dapat diasetilasi, sementara
anggota keluarga aminoglikosida dapat diasetilasi,
disekuilasi atau terfosforilasi, semuanya
menyebabkan hilangnya aktivitas antimikroba.
 Mutasi dapat terjadi yang memodifikasi protein bakteri
sedemikian rupa sehingga tidak terpengaruh oleh agen
antimikroba.
 Anda akan ingat bahwa streptomisin biasanya bekerja dengan
mengikat sebagian subunit 30S pada ribosom bakteri; situs
pengikatan sebenarnya adalah protein yang disebut S12.
 Bentuk mutan gen S12 dapat menyebabkan produk yang
masih berfungsi dalam sintesis protein, namun kehilangan
kemampuannya untuk mengikat streptomisin.
 Demikian pula, mutasi pada gen transpeptidase pada
stafilokokus berarti mereka tidak mengikat penisilin lagi, jadi
hubungan silang dinding sel tidak terhambat
PENEMUAN SUMBER
ANTIBIOTIK BARU
 Penemuan sumber-sumber antibiotik baru
dilakukan dengan cara penapisan atau
skrining untuk menemukan mikroorganisme
penghasil antibiotik
 Proses penapisan melalui 2 tahap, yaitu
skrining primer dan sekunder
Skrining Primer
1. Mencari sumber penghasil
2. Menumbuhkan mikroorganisme yang di
dapat
3. Mengisolasi dan mengoleksi
mikroorganisme
4. Uji kemamppuan isolat
Skrining Sekunder
1. Mendapatkan koloni mikroorganisme terpilih
2. Mencari kondisi optimal untuk pertumbuhan
(suhu, pH, lama inkubasi, media dll)
3. Identifikasi mikroorganisme (morfologi,
kimiawi, genetik)
4. Identifikasi substansi