Anda di halaman 1dari 89

FARMAKOKINETIK

ABSORPSI
FASE PERJALANAN
OBAT

FASE FASE FASE


FARMASETIK FARMAKOKINETIK FARMAKODINAMIK

2
Tempat pemberian obat
Absorpsi

Sirkulasi Sistemik

Distribusi

Biofase Sisi Jaringan


eliminasi lain
Sisi efek

Eliminasi
Metabolisme Ekskresi
Administrasi
Inhalasi Intramuskular Intravena Perkutan Oral/rektal

Kulit Saluran
Otot cerna

Absorpsi dan Distribusi


Paru-paru Sirkulasi Sistemik

Payudara Hati
Kelenjar Ginjal
keringat

Ekspirasi ASI Keringat Urine Feses


Penembusan barier fisiologis

• Dalam perjalanannya di tubuh obat harus


menembus beberapa jenis barier.
• Barier ini dapat berupa lapisan tunggal sel
(ex:epitel intestinal) atau beberapa lapis sel (ex:
kulit), atau membran sel itu sendiri (untuk
mencapai reseptor intraseluler).
Penembusan barier fisiologis
• Obat dapat melintasi barier dgn menembus sel
(transeluler) atau melewati celah di antara sel
(paraseluler)

paraseluler transeluler
• Types of Membranes:
• Cell Membranes: This barrier is permeable to many drug molecules
but not to others, depending on their lipid solubility. Small pores, 8
angstroms, permit small molecules such as alcohol and water to
pass through.
• Walls of Capillaries: Pores between the cells are larger than most
drug molecules, allowing them to pass freely, without lipid
solubility being a factor.
• Blood/Brain Barrier: This barrier provides a protective
environment for the brain. Speed of transport across this barrier is
limited by the lipid solubility of the psychoactive molecule.
• Placental Barrier: This barrier separates two distinct human beings
but is very permeable to lipid soluble drugs.
Tipe membran

Membran sel Permeabel untuk kebanyakan molekul obat, tergantung


kelarutan dlm lipid. Ukuran 8A –alkohol n air dpt melewati

Dinding kapiler Pori/celah panjang antar sel yg dilewati oleh molekul obat
secara bebas tanpa faktor kelarutan dlm lipid

Barier darah Barier yg melindungi otak. Sistem transport yg dpt


dan otak menembus barier ini terbatas. Hanya molekul psikoaktif
larut lipid yg dpt melewati.

Barier plasenta Barier yg sangat permeabel untuk obat yg larut lemak


13
14
15
16
• Begitu berada dalam sirkulasi, obat berinteraksi
dgn sistem fisiologis.
• Agar bisa efektif obat harus bioavailabel
Transport obat transeluler
• Untuk menembus sel atau mencapai bagian
dalam sel, obat harus melewati membran sel.
• Membran sel (membran plasma) merupakan
lipid bilayer yg mengandung juga karbohidrat
dan protein.
• Mekanisme utama penembusan membran sel
adalah difusi pasif, transport termediasi (difusi
terfasilitasi & transport aktif) dan transport
vesicular.
Transport Transeluler
21
Difusi pasif
• Merupakan proses dimana molekul secara
spontan berdifusi dari daerah berkonsentrasi
tinggi ke daerah dgn konsentrasi lebih rendah.
• Obat larut lemak dapat berdifusi dgn mudah &
melewati membran sel secara difusi pasif.
• Molekul polar dan senyawa terion, hanya
terpartisi sebagian ke dalam lemak shg tidak
mudah berdifusi menembus membran.
• Molekul besar (protein dan obat terikat protein)
juga tidak dapat berdifusi menembus membran.
Difusi pasif
• Laju Difusi transmembran ditentukan oleh:
 Koefisien partisi lemak/air (P)
 Gradien konsentrasi (Cout-Cin)
 Sifat membran, seperti luas area (A)
 Koefisien difusi (D)
 Ketebalan membran (h)
• Hukum Fick:
DAP (Cout-Cin)
Laju difusi =
h
Transport termediasi
• Transport yg melibatkan molekul pembawa,
suatu protein transmembran yg mengikat
molekul dan melepaskannya di dalam atau di
luar membran.
• Dapat bersifat pasif (tanpa energi, difusi
terfasilitasi) & mengikuti gradien konsentrasi. Ex:
transport vit B12 melewati membran intestinal.
• Dapat menggunakan energi ATP untuk
memompa molekul melawan gradien
konsentrasi (transport aktif).
Transport vesicular
• Membran sel membentuk lubang kecil yg secara
bertahap membungkus partikel atau
makromolekul, kemudian menembus sel dalam
bentuk vesicle
• Endositosis (memasukkan makromolekul ke
dalam sel), eksositosis (mengeluarkan
makromolekul dari sel) dan transitosis
(membawa makromolekul menembus sel).
• Ex: proses absorpsi oral vaksin polio.
Transport obat paraseluler
• Obat dapat melewati lapisan sel melalui celah
antar sel (cell junction) ditentukan oleh
gradien konsentrasi atau gradien tekanan
hidrostatik.
• Ukuran dan karakteristik cell junction sangat
bervariasi. Ex: endotelium kapiler glomerulus
sangat kaya pori shg sangat permeabel &
memungkinkan filtrasi air & solut. Sedangkan sel
endotel otak sangat rapat, membatasi transport
paraseluler.
Absorpsi
• Absorpsi : perjalanan obat dari tempat
pemberian ke sirkulasi sistemik.
• Tidak diperlukan absorpsi pada pemberian iv.
• Pemberian obat bisa via enteral & parenteral.
Enteral : oral, sublingual, rectal
Parenteral : iv atau im
Rute lain : transdermal, inhalasi
Absorpsi
Gastro-
intestinal
Per oral

Solubilitas PPB
Stabilitas
Permeabilitas
Stabilitas iv, im, ip,
Metabolisme sc

Plasma,
tissue

Bile excretion

Not absorbed
Absorpsi Oral, dipengaruhi oleh:
Absorpsi Oral
 Sebelum diabsorpsi oral, obat harus melarut
dalam cairan lambung atau saluran cerna
(disolusi).
 Disolusi tergantung:
– Kelarutan dalam air, log P
– Ukuran partikel solut
– Karakteristik kristal
– pKa obat dan pH medium
Disolusi dari permukaan padat obat
Absorpsi
• Kelarutan dalam air merupakan prasyarat untuk
absorpsi.
• Kelarutan dalam air dan permeabilitas membran
cenderung berlawanan
Kelarutan dlm air

permeabilitas

• Namun demikian keseimbangan sifat fisikokimia


dibutuhkan untuk mendapatkan absorpsi
optimal
Faktor fisikokimia yg mempengaruhi Absorpsi :
Absorpsi : Ionisasi
Prinsip utama: hanya obat dalam bentuk tak terion
yang akan menembus membran.

Aliran darah
Absorpsi : Ionisasi
Derajat ionisasi obat2 yg bersifat asam lemah atau
basa lemah tergantung konstanta disosiasi (pKa)
dan pH larutan: Pers. Henderson-Hasselbach:
Obat asam:
log (kadar terion/kadar tak terion) = pH - pKa

Obat basa:
log (kadar tak terion/kadar terion) = pH - pKa
Absorpsi : Ionisasi
pH lambung manusia: ~ 2, usus: ~ pH 6

ASAM (lemah) BASA (lemah)


Lebih banyak bentuk tak Bentuk tak terion lebih
terion dalam lambung banyak di usus kecil
Sebagian besar absorpsi Diabsorbsi dengan baik di
terjadi di lambung, tapi bisa usus kecil, terlebih didukung
terjadi juga di usus kecil, luas permukaan absorpsi
karena permukaan absorpsi sangat besar
sangat luas
Absorpsi : Ikatan H
• Difusi menembus membran difasilitasi oleh ikatan H
antara molekul obat-air
• Semakin tinggi kapasitas ikatan-H, semakin besar
energi dibutuhkan agar proses absorpsi terjadi

H
H H
H
O O
H H H H
H

O N N N N H N N N N
H H H H
H O

N H N
N
N

N
N
H H
H O O H H H

H
H
Aturan Lipinski
• Lipinski Rule of 5: absorpsi buruk bila:
* log P > 5
* BM > 500
* Ada > 5 donor ikatan H
* Ada > 10 akseptor ikatan H
• Secara bersama2, ke-4 parameter tsb adalah
deskriptif untuk solubilitas
Permeabilitas Saluran cerna
o Begitu terlarut dalam medium GIT, obat dapat
menembus kapiler dinding sal cerna.
o Dibutuhkan lipofilisitas tertentu agar obat dapat
menembus membran lipid sekaligus terlarut
dalam medium GIT (aqueous).
o Obat yg kelarutan dalam lemak tinggi, absorpsi
akan rendah karena tidak larut dalam air.
Sebaliknya obat yg sangat polar, tidak mampu
menembus membran lipid.
Permeabilitas Saluran cerna
Aturan umum absorpsi intestinal:
 Obat amfifatik kecil menembus membran secara
transeluler dgn cara berpartisi dalam membran
lipid.
 Obat hidrofilik kecil lebih mudah melewati rute
paraseluler, atau lewat kanal aqueous dgn
fasilitasi (nutrisi, vitamin atau kofaktor).
 Peptida dan protein sukar diabsorpsi, shg
membutuhkan agen pembawa.
FARMAKOKINETIK

DISTRIBUSI
Distribusi
• Setelah absorpsi, obat didistribusikan dari plasma ke
berbagai organ.
• Protein plasma dapat berperan sbg pembawa utk
transport obat atau sbg tempat penyimpanan obat.
• Obat berinteraksi dgn organ atau sisi aktif hanya bila
dalam bentuk tak terikat dengan protein plasma
• Obat yang terikat kuat pada protein umumnya
mempunyai t1/2 yang panjang.
Distribusi
• Tingkat distribusi obat ke jaringan tergantung
afinitas relatif obat pada jaringan, relatif
terhadap darah/plasma
• Obat dgn afinitas tinggi pada jaringan akan
terdistribusi dgn baik ke jaringan.
• Obat dgn afinitas lebih tinggi pada darah,
distribusinya ke jaringan akan terbatas
• Protein utama plasma adalah albumin (35-50
g/L) yg mengandung residu asam amino lipofilik,
dan kaya akan lysine.
Ikatan plasma dan jaringan
• Ikatan dgn albumin meningkat sejalan dgn peningkatan
lipofilitas
• Obat yg asam cenderung membentuk interaksi muatan-
muatan dgn lysine.
O

H
R1 N R2
N
H

HA H+ + A-

NH3+

• Obat yang basa juga berinteraksi dgn asam-α1-


glikoprotein (0,4-1,0 g/L)
Ikatan plasma dan jaringan (pH 7,4)
• Membran sel jaringan mengandung posfolipid
bermuatan negatif.
• Basa cenderung mempunyai afinitas pada jaringan
karena interaksi muatan-muatan dengan phosphate
head group. Sebaliknya dgn asam.
R-NH3

R O
Distribusi - Vss
• Apakah efek ikatan plasma & jaringan terhadap Vss (volume steady state) yang
teramati?

fUP VP = volume fisiologis plasma


VSS = VP + ( VT . ) VT = volume fisiologis jaringan
fUT fUP = fraksi obat tak terikat di plasma
fUT = fraksi obat tak terikat di jaringan

• Asam cenderung sangat terikat protein plasma sehingga fUP kecil. Asam
mempunyai afinitas rendah terhadap jaringan karena tolakan muatan, shg fUT
besar. Jadi VSS asam cenderung kecil (< 0,5 L/kg).
fUP
Distribusi - Vss VSS = VP + ( VT . )
fUT
• Senyawa netral mempunyai afinitas terhadap plasma
maupun jaringan, yg tergantung lipofilisitas. Perubahan
logD cenderung memberikan efek sama terhadap fUP
dan fUT. senyawa netral mempunyai VSS sedang (0,5-5
L/kg).
• Basa mempunyai afinitas lebih tinggi terhadap jaringan
disebabkan tarikan muatan. fUP cenderung lebih besar
dibanding fUT. VSS cenderung tinggi (> 3 L/kg)
Distribusi – Pengaruh pH : Ion trapping
• Ion trapping dapat terjadi bila obat didistribusikan di
kompartemen dgn pH yang berbeda2
• Kesetimbangan antara bentuk tak terion dan terion
akan berbeda pada masing2 kompartemen
• Karena hanya bentuk tak terion yg dapat menembus
membran biologis, obat bisa terjebak (trapped) dalam
kompartemen dimana bentuk terion lebih dominan
• Fenomena ion trapping terutama terjadi pada obat basa
karena cenderung terdistribusi lebih luas dan karena pH
sitosolik organ pemetabolisme cenderung lebih rendah
dari plasma (umumnya 7,2)
Ion trapping basa lemah dgn pKa 8,5
Membran
Plasma pH 7,4 Sitosol pH 7,2

7,4% B B 4,8%

92,6% BH+ BH+ 95,2%

Distribusi
Ion trapping : lisosom
• Lisosom merupakan organela di dalam membran
• Mengandung sejumlah enzim hidrolitik yang
bertanggung jawab terhadap digesti.
• Berlimpah di paru, hati, ginjal, limfa. Sedikit terdapat di
otak, otot.
• pH terjaga sekitar 5 (4,8)
Ion trapping basa lemah dgn pKa 8,5
Membran Membran
Plasma pH 7,4 Sitosol pH 7,2 Lisosom pH 4,8

7,4% B B 4,8% B 0,02%

92,6% BH+ 95,2% BH+ 99,8%


BH+

Distribusi
COOH COOH
O

Salicylate poisoning O CH3 OH

• Asetosal (asam asetilsalisilat) dimetabolisme menjadi


senyawa aktif: asam salisilat. Karena keasaman dan ionisasi
tinggi, salisilat tidak dpt terdistribusi ke jaringan
• Tapi pada overdosis, sejumlah salisilat masuk ke CNS &
menstimulasi pusat respiratori, menyebabkan penurunan
kadar CO2 darah  peningkatan pH darah  respiratory
alkalosis. Respon tubuh terhadap alkalosis adalah dgn
ekskresi bikarbonat utk menurunkan pH darah kembali
normal
• Pada kasus sedang, pH darah kembali normal. Tapi pada
kasus parah (& anak2) pH darah dapat turun drastis 
metabolic acidosis.
Salicylate poisoning
Membran
1 pH 7,4 8000 Normal

Bikarbonat
BRAIN BLOOD

4 pH 6,8 8000 Asidosis

• Asidosis menyebabkan peningkatan bentuk salisilat tak terion


dalam darah, meningkatkan distribusi ke otak  toksisitas CNS.
• Asidosis diterapi dgn bikarbonat utk meningkatkan pH darah
dan meningkatkan redistribusi keluar dari CNS.
Salicylate poisoning
Membran
1 pH 7,4 8000 Normal

Bikarbonat
BRAIN BLOOD

4 pH 6,8 8000 Asidosis

• Asidosis menyebabkan peningkatan bentuk salisilat tak terion


dalam darah, meningkatkan distribusi ke otak  toksisitas CNS.
• Asidosis diterapi dgn bikarbonat utk meningkatkan pH darah
dan meningkatkan redistribusi keluar dari CNS.
Faktor yg mempengaruhi Distribusi
Permeabilitas jaringan tergantung:
a. Sifat fisikokimia obat:
 Obat dgn BM < 400 Da dgn mudah melintasi
membran kapiler utk berdifusi ke cairan interstitial
ekstraseluler (ECF).
 Penetrasi obat dari ECF dipengaruhi sifat
fisikokimia obat:
a. ukuran molekul
b. ionisasi
c. lipofilisitas
Sifat fisikokimia obat:
Effective Partition Coefficient:

Fraction
Effective K o/w = X K o/w of
unionized at pH
unionized drug
7.4
b. Penetrasi obat menembus BBB
BLOOD BRIAN BARRIER:
• Sel endotelial melapisi kapiler
• Struktur antara sangat rapat, sedikit sekali pori
antarsel
• Kapiler dilapisi jaringan syaraf

• Astrocytes : Sel khusus pendukung jaringan yang


ada di membran endotelial

• BBB: memisahan sirkulasi darah dan cairan


serebrospinal
BBB merupakan barrier lipofil:
Penetrasi Menembus Barrier Plasenta
• Plasenta merupakan membran yang memisahkan
darah fetus dari darah ibu
• Disusun dari membran dasar Trophoblast Fetal dan
Endotelium
• Ketebalan rata-rata di awal kehamilan (25 µ) yang
menurun hingga (2 µ) pada akhir kehamilan.
Penetrasi Menembus Barrier Plasenta

• Obat dengan BM< 1000 Daltons dan kelarutan dalam


lemak sedang hingga tinggi seperti ethanol,
sulfonamides, barbiturates, steroids, anticonvulsants
dan beberapa antibiotics mudah menembus barrier
plasenta dengan difusi sederhana.

• Nutrisi penting untuk petumbuhan janin ditransport


dgn proses termediasi carrier.
3. Ukuran dan laju perfusi organ/jaringan
4. Faktor lain-lain
PLASMA PROTEIN BINDING

Protein BM(Da) konsentrasi Obat yg terikat


(g/L)

Albumin 65,000 3.5–5.0 Berbagai obat

α1- acid 44,000 0.04 – 0.1 Obat basa:


glycoprotein propranolol,
  imipramine ,
lidokain,
corticosteroids.
Lipoproteins 200,000– 0.003- Obat basa lipofil
3,400,000 0.007 Ex. chlorpromazine
α1 globulin 59000 0.015-0.06 Steroid , thyroxine
Cynocobalamine
α2 globulin 13400 Vit. –A,D,E,K
Binding of drug to globulin
Ikatan obat pada sel darah merah
ekskresi
* Eksresi suatu obat dan metabolitnya:
menyebabkan penurunan konsentrasi
bahan berkhasiat dalam tubuh.
* Eksresi dapat terjadi bergantung
pada:
sifat fisikokimia: bobot molekul,
harga pKa, kelarutan, tekanan uap.
1. Ekskresi renal
• Ginjal berfungsi sebagai filter, bertujuan untuk
membersihkan produk metabolisme dan toksin
dari darah dan mengeluarkannya melalui urin.
• Unit fungsional dasar ginjal adalah nefron.
• Darah yg memasuki ginjal pertama kali disaring
di glomerulus nefron.
• Urin primer yg terbentuk oleh filtrasi ini dialirkan
dari glomerulus ke tubulus dan collecting ducts
 ureter.
1. Ekskresi renal/Ginjal
1. Ekskresi renal
1. Ekskresi renal
Ekskresi urin via ginjal merupakan gabungan dari
3 proses:
a. Filtrasi Glomerulus
• Aliran darah ke ginjal ± 1,2-1,5L/mnt
• ± 10% volume ini disaring melalui pori-pori di
glomerulus  filtrat/urin primer 180L/hr
• Pori-pori membran kapiler glomerulus cukup
besar shg molekul kecil & sebagian besar molekul
obat bisa lewat, tapi sel darah dan molekul besar
(>60 kDa) seperti protein plasma tidak bisa lewat.
• Sehingga obat yg terikat protein plasma tidak
dieliminasi via Filtrasi glomerulus
b. Reabsorpsi tubular
• > 99% dari 180L filtrat bebas protein direabsorpsi lagi di
sel tubular, hanya sekitar 1,5L/hr diekskresi sbg urin.
• Solut dan obat terlarut dalam filtrat dapat direabsorpsi
lagi, sebagian besar dgn difusi pasif. Ex: glukosa terbawa
dalam filtrat tapi direabsorpsi kembali di tubular (dgn
carier)
• Obat yg sangat lipofil akan terekskresi sangat lambat
karena direabsorpsi kembali.
• Obat berdifusi dari cairan tubular ke plasma
berdasarkan: gradien konsentrasi, koefisien partisi,
derajat ionisasi dan bobot molekul.
b. Reabsorpsi tubular
• pH urin sekitar 4,5-7,0. Perubahan pH urin akan
mempengaruhi reabsorpsi pasif & ekskresi obat (pers. HH).
• Pengasaman urin akan meningkatkan reabsorpsi asam lemah
(ex.salisilat)  menunda ekskresi.
• Pembasaan urin akan mempercepat ekskresi asam lemah, dan
sebaliknya.
• Contoh: untuk mempercepat ekskresi fenobarbital (asam
lemah) pada pasien keracunan barbital dapat dilakukan dgn
pemberian natrium bikarbonat.
• Peningkatan aliran urin dgn asupan cairan atau co-
administrasi dgn diuretik juga dapat meningkatkan ekskresi
obat dengan cara menurunkan waktu untuk reabsorpsi.
c. Sekresi tubular aktif
• Sebagian besar darah (90%) meninggalkan glomerulus
dalam bentuk tak tersaring, shg sebagian besar obat
akan mencapai kapiler peritubular.
• Di sini obat akan ditransfer ke lumen tubular dengan
sistem carrier yg relatif nonselektif  mentransport
molekul melawan gradien konsentrasi.
• Sedikitnya ada 2 sistem sekresi renal aktif:
c. Sekresi tubular aktif
• Sistem transport ini dapat jenuh atau saling
berkompetisi  dapat terjadi interaksi obat
• Contoh: untuk menurunkan ekskresi uriner dari
penisilin (shg memperpanjang efek) diberikan
bersama probenesid, suatu asam organik lemah
yg dapat berkompetisi untuk sistem transport
aktif di tubulus.
• Co-administrasi kuinidin menurunkan klirens
ginjal digoxin shg meningkatkan kadar serum
digoxin
c. Sekresi tubular aktif
• Ikatan protein plasma tidak membatasi sekresi
tubular aktif, karena afinitas obat lebih tinggi
terhadap carrier dibanding thd protein plasma.
• Sekresi tubular merupakan mekanisme paling
efektif untuk eliminasi obat via ginjal.
• Contoh: penisilin, walaupun 80% terikat protein
shg tidak terekskresi oleh filtrasi glomerulus, tapi
hampir sempurna dikeluarkan dari darah saat
melewati ginjal karena sekresi tubular yg efisien
2. Ekskresi bilier
• Hati merupakan salah satu organ ekskresi penting,
karena berperan dalam pembentukan cairan empedu yg
dialirkan ke usus dan kemudian dibuang bersama feses.
• Sel-sel hepatosit mensekresi ±1L cairan empedu/hari,
terdiri dari: air, ion, garam empedu (penting untuk
absorpsi lipid), kolesterol & pigmen empedu.
• Beberapa obat secara aktif disekresi ke dalam empedu &
kemudian ke saluran cerna (umumnya dgn ukuran 400-
500Da)
• Untuk dapat diekskresi via empedu, dibutuhkan gugus
polar yg kuat.
2. Ekskresi bilier
• Banyak obat diekskresikan via empedu dlm bentuk
metabolitnya (terutama konjugat glukoronida)
• Obat (atau metabolitnya) yg masuk ke saluran cerna via
empedu bisa diekskresikan via feses, tetapi bisa juga
direabsorpsi kembali  siklus enterohepatik
• Konjugat obat (glukuronida) dpt dihidrolisis di usus oleh
bakteri, shg terlepas dan direabsorpsi dlm bentuk obat
induk.
• Ex: kloramfenikol & steroid mengalami siklus bilier
ekstensif, sebelum akhirnya dieksresi via urin
3. Eksresi melalui empedu dan usus

Yang dieksresi melaui empedu, terutama


senyawa2x yang mempunyai bobot
molekul > 500 dan juga senyawa yang
diperoleh melalui metabolisme.
Sedangkan senyawa dgn BM <500,
dieksresikan baik dalam urin.
Penetrasi ke dalam kapiler empedu dr
suatu sel hati terjadi baik melalui difusi
ataupun transpor aktif.
Dalam usus, konjugat yang diekskresi
melalui empedu, sebagian akan
diuraikan lagi dan sebagian besar akan
direabsorpsi seperti halnya bahan2x
yg larut dalam lemak yg dieksresi dg
empedu.
Dg cara ini bahan2x ini dapat kembali
ke dalam hati melaui vena porta. Baru
setelah pembentukan metabolit yang
larut dalam air yg dapat melewati ginjal,
senyawa ini benar2x dieksresi.
Eksresi obat yg benar2x melalui usus jarang terjadi
(masuknya dari darah ke dalam lumen usus), tapi
hal ini dapat ditunjukkan pada hewan percobaan
untuk basa amonium kuarterner, asam lemah serta
glikosida jantung. Hanya beberapa logam berat
yang dieliminasi dgn cara ini.

Walaupun demikian, jika kadang 2x dalam feses


dapat ditunjukkan jumlah bahan obat yg besar,
maka ini hampir selalu disebabkan oleh absorpsi
yang kurang sempurna atau eksresi yang melalui
empedu tanpa reabsorpsi.
4. Eksresi melalui paru-paru

Yang dieksresukan melalui paru2x adalh yg berupa


gas (senyawa2x yang menguap), misalnya; alkohol,
paraldehida dan anestetika (kloroform, halotan,
siklopropan).
Prosesnya: difusi murni
Eksresi dapat ditingkatkan melalui kenaikan volume
pernafasan serta volume jantung per satuan waktu
dan dengan demikian terjadi kenaikan pasokan
darah ke paru2x.
S I H
KA
A
R I M
T E