Anda di halaman 1dari 23

The Clinical Comparison of rHu-EPO

Produced by North China


Pharmaceutical Group Corp. GeneTech
Biotechnology Co. Ltd. (Renogen, a
biosimilar) with that Produced by
Jannsen-Cilag (EPREX, the
innovator) in Chronic Kidney Disease
(CKD) anemia:
a Confirmatory Study (a
Maintenance Phase Study) in
Indonesian Population
This Clinical Trial Protocol has been
approved by BPOM.

Clinical Research Supporting Unit


from FK-UI Jakarta.

The implementation of this clinical


trial has been checked by BPOM
Team Principal Investigator :
Peneliti
• Prof. DR.Dr. Parlindungan Siregar, SpPD-KGH

Co-Investigators :
• dr. Ni Made Hustrini, SpPD-KGH
• dr. Pringgodigdo Nugroho, SpPD-KGH

Clinical Trial Coordinator :


• Prof. Arini Setiawati, PhD (CRSU-FKUI)
Introduction ■ Erythropoietin (EPO) adalah glikoprotein
yang disekresikan oleh ginjal, yang
apabila dikombinasikan dengan reseptor
EPO pada permukaan eritrosit akan
merangsang produksi eritrosit. Pada
disfungsi ginjal, produksi EPO menurun
secara signifikan, yang akan
menyebabkan terjadinya anemia.
■ Pada tahun 1983 gen EPO dipisahkan dan
dikloning, kemudian di tahun 1985
Recombinan Human Erythropoeitin (rHu-
EPO) mulai diproduksi dengan
pemanfaatan rekayasa genetik.
■ Di tahun 1989, FDA menyetujui rHu-EPO
untuk terapi anemia ginjal. Dan pada
saat ini, rHu-EPO adalah obat utama
untuk terapi anemia pada pasien CKD.
Study Objective

■ Memastikan Efikasi dan


Keamanan Renogen dalam
mengobati anemia pada
pasien Penyakit Ginjal
Kronis di Indonesia.
Study Design
■2 parallel groups, random
allocation, open label, Renogen
versus Eprex for 12 weeks duration.
■ A total sample of 45 patients ( 35
and 15 patients receiving Renogen
and Eprex, respectively, with 15%
dropouts, 36 and 18 patients will be
enrolled.
■ Block randomization with block size
of 4.
Inclusion Criteria
 Pasien dengan Anemia pada Penyakit Ginjal Kronis
(CKD) yang menjalani hemodialisis (2 kali/minggu,
minimal 6 bulan).
 Kisaran Hb antara 8,5 -11 g/dL selama minimal 12
minggu.
 Dosis eritropoietin IV stabil minimal dalam 8 minggu
dan dosis mingguan maksimal 200 IU/kg BB. Dosis
stabil berarti < 25% berubah naik atau turun dalam
dosis mingguan dan tidak ada perubahan frekuensi
suntikan.
 Serum feritin ≥ 200 ng/mL dan saturasi transferrin ≥
20%.
 Pasien pria atau wanita, berusia 18 - 75 tahun. Pasien
wanita baik yang telah postmenopause atau
menggunakan metode kontrasepsi yang adekuat.
 Bersedia berpartisipasi dalam penelitian ini dengan
menandatangani informed consent.
Exclusion  EPO Resisten : bila kandungan besi in vivo mencukupi dan
setelah mendapat pengobatan dengan injeksi I.V rHu-EPO 500
IU/kgBB/minggu (30.000 IU/minggu) selama 4 bulan, target Hb
Criteria 
tidak dapat dicapai atau dipelihara.
Hipersensitif terhadap eritropoietin (baik zat aktif maupun
tambahannya) atau alergi terhadap kandungannya.
 Kehamilan atau menyusui, atau sedang dalam perencanaan
kehamilan
 Hipertensi yang tidak terkontrol (SBP > 170 mmHg atau DBP >
100 mmHg)
 Malnutrisi (albumin serum ≤ 30 g / L)
 Transplantasi ginjal atau dijadwalkan untuk transplantasi ginjal
 Sedang terapi imunosupresan (termasuk kortikosteroid) atau
androgen dalam 3 bulan sebelum skrining.
 Menjalani operasi bedah mayor dalam 3 bulan sebelum
skrining atau direncanakan akan menjalani operasi bedah
(kecuali bedah vaskular)
 IHD Berat (MI, PCI, CABG) atau penyakit serebrovaskular besat
dalam 6 bulan sebelum skrining.
 CHF kelas III/IV dengan klasifikasi NHYA atau Angina Unstable
 Perdarahan yang membutuhkan transfusi darah dalam
Exclusion waktu 3 bulan sebelum skrining atau selama periode
skrining.
Criteria  Non renal anemia (hemoglobinopati, sicle cell anemia,
anemia hemolitik, anemia aplastic), sindrom
mielodisplastik, kegananasan hematologi, mieloma.
 Jumlah trombosit > 500.000 / mm3.
 Keganasan dalam waktu 5 tahun sebelum skrining (kecuali
kanker kulit non-melanoma).
 Kejang Grandmal dalam waktu 6 bulan sebelum skrining.
 Penyakit Peradangan akut, misalnya. RA, SLE (aktif).
 Infeksi aktif akut atau kronik.
 Nilai AST dan ALT ≥ 3x ULN.
 Infeksi HIV atau Hepatitis B
 Riwayat penyalahgunaan obat atau alkohol
 Berpartisipasi dalam uji klinis lainnya dalam waktu 3 bulan
sebelum skrining.
 Ketidakmampuan mengikuti instruksi dan prosedur
penelitian.
Study Products
1. Drug Presentation

1 2

Produk uji : Renogen Produk referensi : EPREX


Zat aktif : Erythropoietin alpha Zat aktif : Erythropoietin alpha
Kekuatan : 2000 IU, 3000 IU, 4000 IU, Kekuatan : 2000 IU per 0,5 mL, 4000
5000 IU, 6000 IU, 12000 IU per dosis IU per 0,4 mL
Sediaan : Prefilled Syringe Sediaan : Prefilled Syringe
Produsen : North China Produsen : Janssen-Cilag
Pharmaceutical Group Corp. GeneTech
Biotechnology, Co. Ltd.
Study Products
2. Drug Administration

Injeksi rHu-EPO digunakan Dosis disesuaikan dengan


Erytropoetin diberikan
untuk pasien dengan derajat anemianya dan
dua kali seminggu:
hemodialisis : berat kering pasien :

Diberikan secara i.v. Jika dosis 8000 IU/


Jika berat kering < 60
dua kali seminggu minggu, diberikan
kg, dosisnya 8000
setiap selesai 4000 IU setiap kali
IU / minggu.
hemodialisis. HD

Jk dosis 12000 IU/


Jika berat keringnya minggu, diberikan
≥ 60 kg, dosisnya 8000 IU dan 4000
12000 IU / minggu. IU atau 4000 IU
dan 8000 IU setiap
kali HD
Penelitian a. Fase Titrasi (untuk mencapai Hb 10g/dl)
Pasien diberikan erythropoeitin secara i.v dengan
ini terdiri dosis 150-200 IU/kgBB/minggu, 2 kali seminggu,
sampai mencapai Hb 10g/dl. Setelah itu pasien akan
dari 3 Fase : masuk ke Fase Maintenance. Untuk pasien sudah
mencapai Hb 10-11 g/dl, akan langsung masuk ke
Fase Maintenance selama 4 minggu.
b. Fase Maintenance (4 minggu)
Pasien hemodialisis yang telah mendapatkan
erythropoeitin rutin dengan Hb minimal 10g/dl, akan
diberikan EPREX secara i.v dengan dosis 150-200
IU/kgBB/minggu, 2 kali seminggu untuk
mempertahankan Hb antara 10-11 g/dl selama 4
minggu. Jika kadar Hb ≥ 11g/dl, maka dosis akan
diturunkan dan jika kadar Hb < 10 g/dl, maka dosis
akan dinaikkan.
c. Fase Randomisasi (8 minggu)
Pasien akan dirandomisasi menggunakan produk yang
similar atau produk referensinya selama 8 minggu.
Endpoint measured
Efficacy :
• Primary endpoint:
• Rata2 kadar Hb yang tercapai (proporsi pasien dengan Hb
10 - 12 g / dL) dalam Fase Randomisasi
• Co-primary endpoint:
• Dosis Epoietin.

Safety :
• AEs – total and related (ADRs)
• SAEs – total and related (SADRs)
• Abnormal laboratory tests
Sample Size
Efektifitas dan Keamanan Produk Biosimilar telah
terbukti di dunia (terutama di negara asalnya yaitu di
China, dimana Produk Biosimilar ini telah digunakan
secara luas) akan dikonfirmasi penggunaannya pada
populasi Indonesia.
Sehingga untuk penelitian ini, tidak dihitung sample
sizenya, dan total 45 pasien yang di ikutkan dalam
penelitian ini dengan perbandingan produk biosimilar
dan produk originator (2:1) ditentukan oleh peneliti.
Dengan total perhitungan dropout sebesar 15%, maka
pasien yang harus diambil untuk penelitian ini adalah
sebanyak 54 pasien.
Blinding

Produk Uji dan Produk Referensi yang digunakan tersedia


dalam pre filled syringe yang berbeda, sehingga tidak
mungkin dilakukan metode double blind. Demikian juga
perawat yang bertugas memberikan obat juga UnBlind.

Tetapi semua team yang terlibat dalam penelitian ini tidak


mengetahui produk yang diberikan kepada pasien, mulai
dari fase randomisasi sampai penelitian selesai dan semua
database juga tidak bisa dilihat/dikunci.
Study Procedure

8 kali visit dalam 12 minggu :


- Skrining Visit (minggu ke-2)
- Maintenance Visit (minggu ke-0, 2, 4)
- Randomization Visit (minggu ke-6, 8, 10, 12)

Suhu, tekanan darah, denyut nadi, respiratory rate dicatat


dalam waktu 30 menit setelah pemberian obat.
Evaluasi keamanan obat secara keseluruhan dilakukan dalam
waktu 7 hari setelah pemberian obat.
INTERIM ANALYSIS
Subject log
Screening and Maintenance phase : 80 patients

Randomization phase : 32 patients (10 Eprex, 22 Renogen)

Randomization phase I : 30 Pasien (8 Eprex, 22 Renogen)


- 1 pasien randomized & mendapat Eprex, tetapi tidak terfollow up sebelum visit pertama
setelah randomisasi
- 1 pasien mempunyai Hb baseline 9.9, randomized dan menerima Eprex tapi dikeluarkan
(karena tidak sesuai untuk masuk ke dalam penelitian).

- Pasien untuk safety analysis : 31 (9 Eprex, 22 Renogen)


- Pasien untuk efficacy analysis : 30 (8 Eprex, 22 Renogen)
- Total pasien yang menyelesaikan penelitian : 23 (6 Eprex, 17 Renogen)
- Total pasien yang dropout : 3 pasien, penurunan Hb > 20%
- Total pasien yang dropout di fase Randomisasi : Renogen R 3 = 1, R 1 = 1. Eprex R 2 = 2
Grafik Mean HB level
Sesuai dengan Protokol Penelitian, maka Jika kadar Hb ≥ 11g/dl, maka dosis akan
diturunkan dan jika kadar Hb < 10 g/dl, maka dosis akan dinaikkan.

Penurunan kadar Hb Renogen di minggu ke-6 terjadi karena beberapa pasien mencapai
Hb > 11 g/dl sehingga dosis diturunkan.
Safety analysis (N = 31)

  Description Renogen Eprex


    n =22 n=9
       
1. Subjects for safety analysis 22 (100%) 9 (100%)

2. Total subject with AE - -

3. Total subject with SAE 1 (5%) -


     
Adverse event list    
       
1. Herpes (not drug-related) 1 (5%) -
       
Hasil analisis penelitian selama Fase
Randomisasi :
• Rata-rata kadar Hb dapat dipertahankan ≥ 10 g/dL
oleh kedua produk.
• Proporsi subyek dengan rata-rata kadar Hb ≥ 10 g/ dL
Conclusi lebih tinggi pada kelompok Eprex dibandingkan
kelompok Renogen, namun perbedaannya tidak
signifikan.
ons • Tidak ada perbedaan yang signifikan dari dosis Epo
yang digunakan diantara 2 kelompok.
• Tidak ada efek samping yang berhubungan dengan
produk yang digunakan di kedua kelompok.
• Penelitian kami ini akan dilengkapi sampai jumlah
subjek pasien mencapai 45 sesuai dengan protokol.
TERIMAKASIH