Kaji ulang tentang reseptor

Reseptor
DEFINISI ?
 Reseptor : Makromolekul seluler yang secara spesifik
berinteraksi dengan agonis/ligand (obat, hormon,
neurotransmitter) untuk merangsang proses-proses
biokimia dalam sel yang akhirnya menimbulkan respon
fisiologi
SIFAT
 Makromolekul berupa lipoprotein, glikoprotein, lipid,
protein atau asam nukleat
 Sebagian merupakan reseptor fisiologi (reseptor senyawa
endogen)
 Sebagian besar terletak di membran sel ekstraseluler, dan
sebagian di sitoplasma
 FUNGSI
RESEPTOR
1. Mengenal dan mengikat suatu
ligand/obat dengan spesifisitas tinggi
2. Meneruskan signal tersebut ke dalam
sel melalui :
a. perubahan permeabilitas membran
b. pembentukan second messenger, dan
c. mempengaruhi transkripsi gen
 BERDASARKAN SIGNAL
TRANSDUKSINYA
Reseptor diklasifikasikan sbb :

 reseptor terkait dg kanal ion – ionotropic

receptor
 reseptor terhubung dg protein G – G Protein-
coupled receptors (GPCRs)
 reseptor terkait dg tyrosine kinase – tyrosine
kinase- linked receptor
 reseptor intraseluler - nuclear receptor
TRANSDUKSI SIGNAL ?
 The process must involve three stages.
 In reception, a chemical signal binds to a

cellular protein, typically at the cell’s surface.

 In transduction, binding leads to a change in the

receptor that triggers a series of changes along

a signal-transduction pathway.
 In response,

the transduced
signal triggers
a specific
cellular activity.

Fig. 11.5
Copyright © 2002 Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings
Reseptor kanal ion
(ionotropik)
 Teraktivasi sebagai respon terhadap ligan
spesifik
 Selektif terhadap ion tertentu
 Terlibat dalam signaling sinaptik yang
relatif cepat ( yang lambat : melalui
reseptor protein G)
 Contoh :
 reseptor asetilkolin nikotinik
 reseptor GABAa
 reseptor glutamat (NMDA)
 reseptor serotonin (5-HT3)
Reseptor Protein G
 merupakan keluarga terbesar reseptor permukaan sel
 menjadi mediator dari respon seluler berbagai molekul, seperti:
hormon, neurotransmiter, mediator lokal, dll.
 merupakan satu rantai polipetida tunggal, keluar masuk
menembus membran sel sampai 7 kali  disebut memiliki 7
transmembran
 terikat dengan protein G yang akan menghubungkan
reseptor dengan enzim atau kanal ion yang menjadi
target
 reseptor ini mengaktivasi rangkaian peristiwa yang
mengubah konsentrasi satu /lebih suatu molekul
signaling intraseluler atau second messenger 
menimbulkan respon seluler
 Ada dua jalur transduksi signal pada reseptor protein
G : jalur adenilat siklase dan jalur fosfolipase,
tergantung pada jenis protein G yang terhubung
 Macam second messenger yang terlibat dalam signal
transduksi reseptor ini adalah : cAMP, PKA, PKC,
DAG, IP3, Ca++
 Protein G
 suatu heterotrimeric guanine nucleotide binding protein =
protein yang berbentuk heterotrimer dan memiliki tempat
ikatan dengan nukleotida guanin
 Ada 3 macam :
 yang mengaktifkan enzim adenilat siklase  Gs
(stimulatory)
 yang menghambat enzim adenilat siklase  Gi (inhibitory)

 Yang mengaktifkan sistem fosfolipase/inositol fosfat  Gq

 Adenilat siklase : enzim yg mengkatalisis pembentukan cAMP

dari ATP
 Fosfolipase : enzim yang menghidrolisis senyawa fosfolipid
(fosfatidil inositol) menjadi diasil gliserol (DAG) dan inositol
trifosfat (IP3)
Note : kini dijumpai juga protein G12 dan G13  masih sedikit
diketahui peranannya
 reseptor
ekstrasel
I V IV III II VII VI

sitosol

 Protein G
G

Gi Gs Gq

Penurunan cAMP Peningkatan cAMP Peningkatan

DAG, IP3
 Aktivasi GPCR melalui aktivasi Gs
 jalur adenilat siklase
 Protein G : protein yang terdiri dari 3 rantai polipeptida
subunit , , 
 Rantai  dan  membentuk kompleks  yang kuat  protein G
tadi tertambat pada permukaan sitoplasmik membran plasma
 Pada bentuk inaktif, protein G berada sebagai suatu trimer
dengan GDP yang terikat pada subunit 
 Jika suatu ligan berikatan dengan GPCR  terjadi proses
signaling yang diawali dengan perubahan dari GDP menjadi
GTP
 Subunit  yang terikat dgn GTP kemudian terdisosiasi dari
subunit  menjadi subunit yang aktif  mengaktifkan adenilat
siklase (AC)  memproduksi cAMP
 cAMP mengaktivasi PKA  PKA akan mengatur transkripsi gen
 sintesis protein tertentu
Aktivasi GPCR
meningkatkan produksi
cAMP
hormone
signal

outside

GPCR plasma
membrane

  cytosol

AC
GDP GTP

GTP GDP ATP cAMP + PP i

 Signal molecule

activated
 subunit
G protein

Activated, phosporylated CREB

CREB binding
Protein (CBP)

cAMP response element binding Transcription

CREB binding
element
Second messenger pada jalur
adenilat siklase

 cAMP (siklik AMP)  mengaktivasi Protein Kinase A

(PKA) atau A-kinase
 PKA : disebut protein kinase A karena aktivasinya
diregulasi oleh adanya cAMP  memfosforilasi banyak
jenis protein dan mengaktifkannya  berperan dalam
regulasi enzim metabolisme dan transkripsi gen
 Contoh : dalam metabolisme glukosa  memicu
glikogenolisis dan menghambat sintesis glycogen 
meningkatkan/ memaksimalkan ketersediaan glukosa
dalam sel
 Aktivasi GPCR melalui sistem
fosfolipase
 merupakan salah satu mekanisme transduksi signal yang
penting
 diawali dg pengikatan suatu ligan pada reseptor 
mengaktivasi enzim fosfolipase C  membelah PIP2
menjadi IP3 dan DAG
 PIP2 = fosfatidil inositol bis-fosfat  merupakan senyawa
fosfolipid hasil degradasi fosfatidil inositol pada membran
sel dg bantuan enzim PI kinase
 IP3 = inositol trifosfat  berikatan dengan reseptor
spesifik pada retikulum endoplasmik yang tekait dg kanal
Ca++  memicu pelepasan Ca intrasel  peningkatan Ca
intrasel
 DAG = diasil gliserol  mengaktivasi protein kinase C 
memfosforilasi residu serine/threonin pada sel target
Signal molecule PI 4,5-biphosphate
G-protein linked (PI(4,5)P2)
receptor Activated
Phospholipase C diacylglycerol

Activated
Activated G PKC
inositol
 subunit 1,4,5-triphosphate
Ca++
(IP3)
Open IP3-gated
Ca++ channel

lumen of
endoplasmic
reticulum
 Second messenger pada jalur
fosfolipase

 DAG (diasil gliserol)

DAG memiliki 2 peran dalam signaling, yaitu:
- dapat diurai lebih lanjut untuk melepaskan asam
arakidonat
- bersama-sama dengan Calcium mengaktivasi protein
kinase C (C-kinase atau PKC)
 PKC : Disebut protein kinase C karena aktivitasnya
tergantung pada Calcium  PKC bekerja dengan cara
memfosforilasi bagian serin dan treonin pada banyak
jenis protein target, tergantung pada tipe selnya 
Aktivitas PKC juga dapat meningkatkan transkripsi
gene tertentu
Second messenger ….. lanjutan

 Calcium
- Ca++ merupakan second messenger yang sangat
banyak digunakan pada berbagai fungsi sel
- Konsentrasi Ca++ dalam sitosol sangat kecil (10-20 nM),
di ekstrasel sebesar 1-2 mM. Di dalam sel, Ca++
tersimpan di dalam retikulum endoplasma (pada sel
saraf) atau di retikulum sarcoplasma (pada sel otot)
- Ca++ di RE dilepaskan jika terjadi ikatan antara IP3
dengan IP3-gated Ca++ channel kanal membuka
Fungsi ion Ca++ antara lain:
1. kontraksi otot
2. pelepasan neurotransmitter pada sel saraf
3. eksositosis pada secretory cells, contoh: histamin dari
mast cells, insulin dari sel  di pankreas
Pada otot polos
Ringkasan Aktivasi GPCR
 Contoh reseptor protein G
 Reseptor angiotensin
 Reseptor asetilkolin muskarinik
 Reseptor adrenergik
 Reseptor dopamin
Receptor Tyrosine Kinase (RTK)
 Kinase ?
 Memiliki extracellular
ligand binding domain
 Merupakan protein
dengan single
transmembrane domain
 Memiliki intracellular
tyrosine kinase domain

Examples:
Receptor Insulin, Reseptor Growth factors
(PDGF, EGF, NGF, etc), Receptor cytokines
 Dua jalur penting pada tranduksi signal RTK
adalah:
Ras/Raf/MAP kinase pathway  cell division,
growth and differentiation  contoh:
reseptor growth factor, reseptor insulin
Jak/Stat pathway  mengontrol sintesis dan
pelepasan berbagai mediator inflamasi 
contoh : reseptor cytokines

ak = Janus Kinase
TAT = signal transducer and activator of transcription
Transduksi signal pada RTK
Ras/Raf/MAP kinase pathway

• Melibatkan peristiwa dimerisasi atau

perubahan konformasi
Transduksi signal pada RTK
Ras/Raf/MAP kinase pathway

• Terjadi transfosforilasi atau autofosforilasi

pada residu tirosin
Transduksi signal pada RTK
Ras/Raf/MAP kinase pathway

Tirosin yang terfosforilasi (phosphotyrosine) akan

bertindak sebagai tempat ikatan bagi protein lain
 yaitu protein yang mengandung SH2 domains 
Grb2
SH2 domain : Src homology region 2  suatu jenis
kelompok protein yang dapat mengenal tirosin yang
Transduksi signal pada RTK
Ras/Raf/MAP kinase pathway

Grb2 terikat dengan SOS. SOS adalah suatu

guanyl nucleotide-release protein (GNRP) 
jika teraktivasi akan menyebabkan pertukaran
GDP dengan GTP pada suatu protein G, yaitu
Transduksi signal pada RTK
Ras/Raf/MAP kinase pathway

Ras merupakan protein penting dalam

signaling RTK  berfungsi mengantarkan
signal dari reseptor tyrosine kinase ke dalam
nukleus. Ras yang teraktivasi akan
mengaktifkan kinase seluler yaitu raf-1
Transduksi signal pada RTK
Ras/Raf/MAP kinase pathway

Raf-1 kinase kemudian akan memfosforilasi

cellular kinase yang lain yaitu MEK  MEK
menjadi aktif
Transduksi signal pada RTK
Ras/Raf/MAP kinase pathway

Salah satu target akhir kinase cascade adalah

faktor transkripsi  contoh : fos dan jun
Fosforilasi faktor transkripsi  menjadi aktif dan
mengikat DNA  mempengaruhi perubahan
transkripsi gen
Aktivasi Reseptor Tirosin Kinase
Ras/Raf/MAP kinase pathway
RESEPTOR GROWTH FACTOR
Reseptor cytokines
 Reseptor Inti/nuclear receptor

 Berada di dalam sel (sitoplasma) atau di

nukleus  aktivitasnya berada di dalam inti 
aktivitas utama : regulasi transkripsi gen
 Ligan untuk reseptor ini umumnya berbobot
molekul kecil (< 1000 dalton), bersifat lipofilik,
mudah masuk ke dalam sel untuk mencapai
reseptornya
 Contoh ligan : hormon glukokortikoid, vitamin
D, asam retinoat, dan hormon tiroid, dll.
Lanjutan …
 memiliki dua tempat ikatan :
- yang berikatan dengan hormon/ligan
- yang berikatan dengan bagian spesifik DNA yang
dapat secara langsung mengaktifkan transkripsi gen
 Ketika terjadi pengikatan dengan suatu agonis 
reseptor akan berpindah (translokasi) ke nukleus 
di mana reseptor akan meregulasi ekspresi gen-gen
tertentu dengan mengikat hormone response
element (HRE) spesifik
 Pengikatan tersebut mengatur transkripsi dari gen-
gen yang terkait
 Contoh : Reseptor Steroid
 Steroid (glukokortikoid, mineralokortikoid) bekerja dengan
cara berikatan dengan reseptornya  suatu reseptor
intraseluler  meregulasi transkripsi gen  mRNA 
protein tertentu  mempengaruhi fungsi sel tertentu
 Contoh : sintesis lipocortin  menghambat PLA
 Reseptor steroid jika sedang tidak berikatan dgn ligan 
bisa terdapat di dalam nukleus atau berada di luar
nukleus dengan berikatan dengan suatu protein chaperon
(pengantar), misalnya heat shock proteins (hsps)
Reseptor kortikoid/steroid
Corticosteroids Kortikosteroid sebagai antiinflamasi

Phosphatidylcholine Phosphatidylinositol-P2

Lipocortin Phospholipase C
Phospholipase Diacylglycerol
A2
Diacylglycerol lipase

Aspirin, Arachidonic acid

NSAIDs New pharmacologic
agents ?

Cyclooxygenase Lipoxygenase
pathway pathway

Prostaglandines, Leukotrienes
thromboxanes
Efek seluler kortikosteroid pada asma
Jangan lupa kumpulkan makalah
minggu depan untuk presentasi ke
pak Agung atau Bu Zullies