ANTIHISTAMIN H1

Disusun oleh:
Kelompok 6:
1. Yorida Febry Maakh
2. Dewi Venda Erlina
3. Dri Waskitho
4. Endah Widhihastuti
5. Rima Yulia Senja
6. Dyke Gita Wirasisya
7. Eka Purnama Putri
8. Yanita Ika W
 Pendahuluan
Patogenesis Alergi
Alergi : salah satu penyakit yang
berhubungan dengan toleransi imun
yang terjadi sebagai akibat langsung dari
disregulasi sistem imun

Normal Sistem Abnormal

• Proteksi dari Imun • Intoleransi
patogen terhadap antigen
• Toleransi & zat-zat lain
terhadap yang tidak
antigen & zat- berbahaya yang
zat lain yang berasal dari
tidak berbahaya lingkungan
yang berasal (alergen)
dari lingkungan
• Menyebabkan
Patogenesis Alergi
Reaksi Alergi
Allergic Cascade
 Reseptor Histamin
• Merupakan molekul protein
transmembran heptahelik  transduksi
sinyal ekstrasel
melalui protein G ke sistem second
messenger intrasel (cyclic AMP, cyclic
GMP, kalsium, dan faktor inti kappa B).
• Mempunyai aktivitas konstitutif 
Kemampuan memicu (trigger)
downstream signaling, meskipun tanpa
ikatan ligand.
• Bentuk aktif & inaktifnya berada dalam
keseimbangan; Istirahat  bentuk tidak
aktif berisomer dengan bentuk aktifnya.
 Subtipe Reseptor
GPCR signaling*
Histamin Expression
Representative
Clinical use/potential use
antihistamines
H1-receptor Gq/G11 family to CNS neurons, smooth muscle Chlorpheniramine, Allergic rhinitis, allergic
phospholipase cells (vascular, respiratory, and diphenhydramine, hydroxyzine, conjunctivitis, urticaria; used in
C stimulation GI), cetirizine, desloratadine, many other allergic diseases and
CVS, neutrophils, eosinophils, fexofenadine, levocetirizine, nonallergic diseases, including
monocytes, macrophages, DCs, loratadine, and 40 others CNS diseases
T and B cells, endothelial cells,
epithelial cells
H2-receptor Gs family to adenylate Gastric parietal cells, smooth Cimetidine, ranitidine, Peptic ulcer disease and
cyclase stimulation muscle, famotidine, nizatidine gastroesophageal reflux disease
and ↑ cyclic AMP CNS, CVS, neutrophils,
eosinophils, monocytes,
macrophages, DCs, T and B cells,
endothelial cells, epithelial cells
H3-receptor Gi/o family to adenylate CNS and peripheral neurons, No agents approved for use to Potentially useful in allergic
cyclase inhibition CVS, date; those in clinical trials rhinitis and neurologic disorders,
and ↓ cyclic AMP lungs, monocytes, eosinophils, include JNJ 39220675 and PF- including Alzheimer disease,
endothelial cells 03654746 for allergic rhinitis attention-deficit hyperactivity
disorder, schizophrenia, epilepsy,
narcolepsy, and neuropathic pain;
also in obesity

H4-receptor Gi/o family to adenylate Neutrophils, eosinophils,
cyclase inhibition and monocytes,
↓ cyclic AMP DCs, Langerhans cells, T cells,
basophils, mast cells, fibroblasts,
bone marrow, endocrine cells,
and
CNS
No agents approved for use to
date; those in clinical trials have
included JNJ 7777120 for allergic
rhinitis and pruritus, UR 65380
and UR 63825 for pruritus
Potentially useful in allergic
rhinitis, atopic
dermatitis/eczema, and
asthma and in other chronic
inflammatory disorders and
autoimmune disorders
 Histamin
• Konstituen tubuh , disintesis dari asam amino histidine oleh L-
histidine dekarboksilase .
• Memiliki peran fisiologis penting, berbeda-beda melalui 4 subtipe
reseptor histamin (H1, H2, H3, H4).
• Melalui reseptor H1, histamin berkontribusi pada regulasi proliferasi
dan diferensiasi sel, hematopoiesis, perkembangan embrionik,
regenerasi, dan penyembuhan luka, serta berperan penting dalam
neurotransmisi dalam sistem saraf pusat.
• Diproduksi dalam neuron pada sel tubuh dalam nukleus
tuberomamillary di hipotalamus posterior yang mengirimkan
axonnya melewati cerebrum, cerebellum, pituitari posterior, dan
spinal cord.
• Memiliki aktivitas antikonvulsan dan berkontribusi pada
kewaspadaan (kesiagaan dan perhatian), kognitif, pembelajaran,
ingatan, dan siklus sleep-wake sirkadian, serta pada homeostasis
energi dan endokrin.
• Berperan peranan penting dalam sistem imunoregulasi yang
kompleks dan pada inflamasi alergi akut dan kronik.
Antihistamin H1
Mekanisme dasar molekuler
histamin dan antihistamin

• A: Bentuk reseptor H1 inaktif

dalam kesetimbangan dgn
bentuk aktif.
• B: Histamin (agonis)  afinitas
lebih tinggi untuk bentuk aktif 
stabilisasi bentuk aktif,
kesetimbangan bergeser ke
kanan (aktif).
• C: Antihistamin H1 (inverse
agonist)  afinitas lebih tinggi
untuk bentuk inaktif 
stabilisasi bentuk inaktif,
kesetimbangan bergeser ke kiri
(tidak aktif).
• GDP: Guanosine diphosphate;
GTP: guanosine triphosphate.
 Benefit vs Risk
Manfaat vs risiko BENEFIT
BENEFIT

RISK
RISK
Mekanisme Aksi Antihistamin H1
 H1-antihistamines: chemical & functional
classification
Functional class
Chemical class
First (old) generation Second (new) generation
Alkylamine Brompheniramine, chlorpheniramine, Acrivastine
dexchlorpheniramine,
Dimethindene, pheniramine,
triprolidine
Piperazine Buclizine, cyclizine, hydroxyzine, Cetirizine, levocetirizine
meclizine, oxatomide
Piperidine Azatadine, cyproheptadine, Astemizole, bepotastine, bilastine,
diphenylpyraline, ketotifen desloratadine, ebastine, fexofenadine,
levocabastine, loratadine, mizolastine,
rupatadine, terfenadine, alcaftadine
Ethanolamine Carbinoxamine, clemastine, -
dimenhydrinate, diphenhydramine,
doxylamine, phenyltoloxamine
Ethylenediamine Antazoline, pyrilamine, -
tripelennamine
Phenothiazine Methdilazine, promethazine -
Other Doxepin‡ Azelastine, emedastine, epinastine,
olopatadine
Efikasi Antihistamin H1
 Antihistamin H1
Generasi ke-2

tidak memiliki lebih sedikit

obat pilihan
efek sistem syaraf menyebabkan efek
samping antikolinergik pertama pada
pusat (CNS) yang yang tidak diinginkan
tidak diinginkan terapi untuk AR
pada antihistamin H1
(mengantuk) generasi 1. dan urtikaria.
DESLORATADINE
 Desloratadine
• Desloratadine, metabolit aktif dari loratadine, merupakan
antihistamin oral generasi kedua dengan efikasi yang sudah
dibuktikan melalui percobaan klinik secara acak dan
terkontrol, serta profil keamanan dan tolerabilitas yang sama
dengan plasebo.
• Studi in vitro, studi pada hewan percobaan, dan penelitian in
vivo memperlihatkan bahwa desloratadine, sama dengan
antihistamin seperti levocetirizine (enantiomer aktif dari
cetirizine) dan yang lainnya, menghambat sejumlah mediator
inflamasi selain adanya antagonisme reseptor H1 yang potent.
 Desloratadine lanj. 1
• Desloratadine, antagonis reseptor H1 generasi kedua, memiliki
efikasi yang telah terbukti secara di berbagai kondisi yang
diperantarai oleh histamin, serta profil keamanan dan
tolerabilitas yang mirip dengan plasebo.
• Desloratadine memiliki waktu paruh terpanjang dibandingkan
dengan beberapa jenis antihistamin generasi kedua lainnya
dan mengikat reseptor H1 dengan afinitas tertinggi,
terdisosiasi lambat, berperan sebagai antagonis nonkompetitif
dan inverse agonist, dan efektif memodulasi fenomena alergi
yang diperantarai histamin terkait dengan AR dan urtikaria.
• Desloratadine bersifat nonsedatif pada orang dewasa dan
bebas dari efek samping muskarinik.
Allergic Cascade
 Desloratadine lanj. 2
Afinitas terhadap Reseptor H1
• Desloratadine berikatan secara kuat dan nonkompetitif dengan reseptor
H1 rekombinan, menunjukkan potensi interaksi 52, 57, 194, dan 153 kali
lebih besar dibanding cetirizine, ebastine, fexofenadine, dan loratadine.
• Sebagai antihistamin generasi kedua, desloratadine menunjukkan sifat
inverse agonist sehingga mengurangi penyampaian pesan hilir
(downstream messaging) reseptor yang aktif secara spontan.
• Dalam suatu studi, desloratadine secara efektif menghambat downstream
signaling dari reseptor H1 manusia yang aktif secara kosntitutif yang
berhubungan dengan pembentukan NF-κB, mengurangi aktivitas dasar
dari NF-κB sampai tingkat yang lebih besar dibanding cetirizine,
fexofenadine, loratadine, atau pyrilamine pada konsentrasi yang sama.
• Desloratadine lebih poten daripada komparator dalam menghambat
peningkatan NF-κB setelah aktivasi reseptor oleh paparan histamin.
 Desloratadine lanj. 3
Efek pada Sel-Sel Imun: Eosinofil
• Eosinofil, sel efektor kunci dalam respon alergi,
mensekresikan protein kationik sitotoksik, menghasilkan
sitokin, kemokin, leukotrien, dan neuromodulator .
• Desloratadine menunjukkan efek pada kemoatraktan,
precursor, aktivasi, dan kelangsungan hidup eosinofil.
• Desloratadine mengurangi ekspresi NF-κB, yang diketahui
sebagai penginduksi RANTES (regulated upon activation,
normal T-cell expressed and secreted), kemoatraktan utama
untuk eosinofil, monosit, dan limfosit t.
 Desloratadine lanj. 4
Efek pada Sel-Sel Imun: Sel Mast dan Basofil
• Bukti yang ada menunjukkan bahwa antihistamin juga
menghambat degranulasi sel mast yang selanjutnya
menghambat pelepasan histamin.
• Sel mast dan basofil manusia yang diberikan desloratadine
menunjukkan penurunan produksi sitokin.

Efek pada Adhesi Sel Imun

• Desloratadine menghambat ekspresi P-selectin yang diinduksi oleh histamin in vitro
(terlibat dalam adhesi dan migrasi neutrofil dan eosinofil) dan menyebabkan
penurunan produksi IL-6, IL-8 dan 8-IL mRNA.
• Sel-sel epitel hidung yang diinkubasi dengan desloratadine selama 24 jam
menunjukkan pengurangan secara signifikan ekspresi molekul adhesi antarsel
(intercellular adhesion molecule, ICAM)-1 (terlibat dalam aktivasi sel epitel hidung)
setelah paparan histamin
 Desloratadine lanj. 5
Efek pada Mediator Inflamasi
• Studi potensi aktivitas anti-inflamasi desloratadine pada sel
epidermis manusia, kultur keratinosit dari kulit normal
diaktivasi dengan interferon (IFN)-γ dengan atau tanpa adanya
desloratadine dan dievaluasi terhadap pelepasan RANTES,
CXCL8, CCL17/TARC, dan CXCL10  desloratanide
menghambat pelepasan konstitutif dan terinduksi dari
RANTES, CXCL8, dan CXCL10.
• Desloratadine mengurangi migrasi sel T-helper (TH)1 dan TH2
menuju keratinosit yang distimulasi oleh IFN-γ dan
menghambat pelepasan atraktan kimia (chemoattractant)
yang konstitutif dan diinduksi oleh IFN-γ untuk neutrofil dan
eosinofil manusia.
 Kesimpulan
• Mekanisme aksi molekuler dari histamin dan antihistamin H1
(pada reseptor H1)  agonisme inversi.
• Antihistamin H1 dikelompokkan menjadi (1) generasi pertama
yang bersifat merusak dan menyebabkan efek sedasi dan (2)
generasi kedua yang cenderung tidak merusak dan tidak
mempunyai efek sedasi.
• Jalur biokimia dan efektor yang dipicu oleh respon alergi
menawarkan banyak mekanisme dan target yang potensial
dengan mana desloratadine dapat memodulasi aktivitas
reseptor histamin, men-downregulate sitokin dan kemokin
inflamasi, atau menstimulasi migrasi sel inflamasi.
 Pustaka

Fujita, H., Soyka, M.B., Akdis, M., and Akdis, CA. 2012, Mechanisms of allergen-
specific immunotherapy, Clin and Translational Allergy, 2(2): 1-5.
Simons, FER. and Simons, KJ. 2011, Histamin and H 1-antihistamines: Celebrating a
century of Progress, J Allergy Clin Immunol, 128(6): 1139-1150.
Wai, CYY., Leung, NYH., Chu, KH., and Leung, PSC. 2012, From Molecular Studies
of Allergens to Development of Immunotherapy of Allergies, J Aller Ther, 3(3):
1-2.
Canonica, G.W. and Blaiss, M. Antihistaminic, Anti-Inflammatory, and Antiallergic
Properties of the Nonsedating Second-Generation Antihistamine
Desloratadine: A Review of the Evidence. WAO Journal. 2011(4):47–53.
TERIMA KASIH