PRA-OBAT

Definisi
• Prodrug atau pra-obat, merupakan senyawa obat yang awalnya tidak
aktif, setelah mengalami proses metabolisme di tubuh menghasilkan
metabolit aktif.
• Bersifat labil, berubah melalui proses kimia atau enzimatik, menjadi
senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor menghasilkan
respons farmakologis.
• Perubahan pra-obat menjadi obat bisa terjadi sebelum, sesaat, atau
bahkan sesudah absorpsi. Hal ini bergantung pada jumlah enzim yang
mengaktifkan senyawa pra-obat tersebut.
Definisi
• Pra‑obat berupa gabungan molekul aktif dengan gugus pembawa,
melalui reaksi esterifikasi, amidifikasi atau dihubungkan dengan
suatu polimer, menghasilkan senyawa dengan sifat lipofilik yang lebih
besar.
• Di tubuh pra‑obat mengalami metabolisme (hidrolisis), terjadi
pemecahan ikatan penghubung, melepaskan molekul aktif dan gugus
pembawa.
Mengapa suatu obat harus dibuat
pra-obat?
• Desain obat menjadi pra-obat ditujukan untuk memperbaiki
kekurangan/cacat dari kandidat obat yang dikembangkan.
• Desain prodrug dipilih apabila kandidat obat yang akan dikembangkan
gagal dalam studi farmakokinetik dan/atau studi praklinis.
• Contohnya, seperti absorpsi yang buruk, waktu paruh yang sangat
pendek atau sangat panjang, high first-pass effect, atau inhibisi off-
target.
Delapan Alasan Pemilihan Prodrug
1. Aqueous Solubility (Untuk meningkatkan kelarutan obat  dibuat preparat
injeksi)
2. Absorption & Distribution (Meningkatkan absorpsi obat dalam saluran cerna)
3. Site Spesificity (Pengaturan obat pada tempat yang spesifik dalam tubuh)
4. Instability (Untuk meningkatkan kestabilan obat)
5. Slow or Prolonged Release (Untuk memperpanjang masa kerja obat)
6. Toxicity
7. Poor Patients Acceptibility (Menghilangkan sifat fisik, seperti bau dan rasa,
yang tidak menyenangkan)
8. Formulation Problems
Alasan (1) Kelarutan dalam air
• Berlaku pada obat injeksi.
• Obat dengan rute administrasi injeksi diharuskan memiliki kelarutan
air.
• Apabila senyawa obat yang dikembangkan sangat sukar larut dalam
air, maka penambahan gugus larut-air bisa digunakan sebagai
alternatif.
• Gugus larut-air merupakan suatu gugus fungsi yang akan melepaskan
diri sesaat setelah obat diadministrasi.
Alasan (2) Absorpsi dan Distribusi
• Obat dapat didesain menjadi lipid soluble maupun water soluble,
bergantung pada site of action yang diinginkan.
• Penambahan gugus larut-air maupun larut lemak, bisa dijadikan
alternatif dalam pengembangan prodrug
• Ketika obat sudah ter-absorpsi, gugus-gugus tersebut bisa terlepas
secara enzimatis
Alasan (3) Site Spesificity
• Kekayaan suatu enzim tertentu pada suatu site (jaringan ataupun
organ tertentu), bisa dijadikan alasan suatu desain prodrug.
• Enzim tersebut bisa merubah suatu pra-obat menjadi obat.
• Sehingga, obat bisa secara spesifik pada site tersebut.

• Penambahan suatu gugus pengarah, untuk mengarahkan obat pada

site tertentu. Kemudian obat dipecah oleh enzim menjadi bentuk
aktifnya  Site spesificity
Alasan (4) Instabilitas
• Suatu senyawa obat bisa jadi merupakan obat yang tidak stabil.
• Akibatnya, obat secara cepat dimetabolisme menjadi bentuk tidak
aktif, sebelum mencapai site of action.
• Struktur senyawa ini bisa dimodifikasi untuk memblok metabolisme,
sehingga obat dapat mencapai site of action-nya.
Alasan (5) Prolonged Release
• Salah satu alternatif untuk memperlama masa kerja obat dalam tubuh
adalah dengan membuat suatu obat dalam bentuk inaktif-nya dan
reaksi enzimatis akan merubah obat dalam bentuk aktifnya.
• Suatu obat dalam konsentrasi kecil dapat release dalam waktu yang
relatif lama.
Alasan (6) Toksisitas
• Apabila dalam uji preklinis, suatu obat yang dikembangkan dalam
bentuk aktifnya dapat menimbulkan toksisitas, maka membuat obat
dalam bentuk inaktif bisa dijadikan pilihan.
• Memungkinkan bagi suatu obat tertentu, memiliki indeks terapi lebih
baik dalam bentuk inaktif daripada bentuk aktifnya.
Alasan (7) Poor Patients
Acceptibility
• Penerimaan pasien relatif berbeda bergantung pada masing-masing
individu.
• Akan tetapi, suatu obat dapat memiliki rasa dan bau yang tidak enak,
dapat menyebabkan iritasi lambung, bahkan menimbulkan rasa sakit
pada proses administrasi-nya (injeksi).
• Sehingga, suatu struktur obat dapat dibuat untuk mengurangi
permasalahan diatas.
Alasan (8) Formulation Problems
• Apabila suatu senyawa obat berbentuk cairan yang mudah menguap,
maka obat tersebut akan lebih diinginkan dalam bentuk padatan.
Sehingga, dapat diformulasikan sebagai tablet.
• Pembuatan senyawa turunan dari obat tersebut dalam bentuk padat
dapat dilakukan sebagai alternatif.
Jenis Prodrug
1. Carrier-linked Prodrug
2. Bioprecursor Prodrug
Jenis (1) Carrier-linked Prodrug
• Senyawa aktif yang berikatan dengan suatu gugus pembawa, yang
nantinya akan terlepas karena reaksi enzimatis. Contohnya, suatu
ester yang akan terhidrolisis menjadi stau asam karboksilat aktif.
• Ikatan antara senyawa aktif dengan gugus pembawa harus mudah
terlepas.
• Gugus pembawa bukan merupakan senyawa toksik, dan menjadi
inaktif ketika “terlepas” dari obat
• Reaksi aktivasi yang paling umum pada jenis prodrug ini adalah
hidrolisis
Jenis (2) Bioprecursor Prodrug
• Senyawa prodrug ini termetabolisme melalui modifikasi molekuler
menjadi senyawa yang baru.
• Pada senyawa ini terjadi perubahan bertingkat dari prodrug menjadi
active principle compound, yang nantinya juga akan termetabolisme
menjadi active drug.
• Contohnya, amina primer  aldehida  asam karboksilat(aktif).
• Reaksi aktivasi yang paling umum pada jenis prodrug ini adalah reaksi
reduksi-oksidasi.
Carrier-linked Prodrug
Drug Carrier yang ideal
1. Melindungi obat sampai pada site of action-nya,
2. Melokalisir obat pada site of action-nya,
3. Mudah terlepas dengan senyawa aktifnya (secara kimiawi maupun
enzimatis,
4. Toksisitas minimal,
5. Bersifat biodegradable, biochemically inert, dan non-immunogenic,
6. Mudah dibuat, tidak mahal,
7. Bentuk sediannya stabil (kimiawi dan biokimiawi).
Mekanisme inaktivasi obat
1. Prodrugs for Increased Water Solubility
Aqueous Solubility (Untuk meningkatkan kelarutan obat  dibuat preparat injeksi)
2. Prodrugs for Improved Absorption and Distribution
Meningkatkan absorpsi obat dalam saluran cerna)
1. Site Spesificity (Pengaturan obat pada tempat yang spesifik dalam tubuh)
2. Instability (Untuk meningkatkan kestabilan obat)
3. Slow or Prolonged Release (Untuk memperpendek atau memperpanjang masa kerja obat)
4. Toxicity
5. Poor Patients Acceptibility (Menghilangkan sifat fisik, seperti bau dan rasa, yang tidak
menyenangkan)
6. Formulation Problems
1. Prodrugs for Increased Water
Solubility
• Prednisolone and methylprednisolone are poorly water-soluble
corticosteroid drugs. To permit aqueous injection or ophthalmic
delivery of these drugs, they must be converted into water-soluble
forms
• The water-soluble prodrug form of methylprednisolone that is in
medical use is methylprednisolone sodium succinate
O
HO

HO

H
R'O

H H

R
1. Prodrugs for Increased Water
Solubility
• Senyawa steroid mempunyai kelarutan dalam air rendah, dan untuk meningkatkan kelarutan
dapat dibuat bentuk garamnya.
• Glukokortikoid seperti betametason, prednisolon, metil-prednisolon, hidrokortison dan
deksametason, tersedia dalam sediaan injeksi sebagai pra‑obat dalam bentuk garam ester
disodium fosfat (RO‑PO=3 . 2 Na+) yang mudah larut dalam air, ester fosfat tsb. dihidrolisis dengan
cepat oleh enzim fosfatase menjadi steroid aktif.
• Deksametason bila diinjeksikan dalam bentuk garam fosfat yang mudah larut dalam air, di tubuh
akan terhidrolisis secara cepat melepaskan steroid aktif (t1/2 = 10 menit).
• Ester fosfat oksifenbutazon mudah larut dalam air, bila diberikan secara oral atau intramuskular,
di tubuh akan terhidrolisis dengan cepat dan memberikan kadar oksifenbutazon dalam darah
yang lebih tinggi dibanding senyawa induk, pada dosis yang sama.
 O-
CH2O P O -
C=O O -O
CH3 OH -O-P-O
HO O
CH3 N
CH3 O

F N
O
O

Garam fosfat deksametason Garam fosfat oksifenbutazon

1. Prodrugs for Increased Water
Solubility
• However, the in vitro stability is low,
probably because of intramolecular HO
O

catalysis; HO

• consequently, it is distributed as a H
lyophilized (freeze-dried) powder that HO

must be reconstituted with water and then H H

used within 48 h.
O methylprednisolone
• The lyophilisation process adds to the cost
CH3
of the drug and makes its use less
convenient
Intermolecular catalysis
2. Prodrugs for Improved Absorption
and Distribution
• Steroids have low dermal permeability,
particularly if they contain hydroxyl groups that
can interact with the skin or binding sites in the
keratin.
• Corticosteroids for the topical treatment of
inflammatory, allergic, and pruritic skin conditions
can be made more suitable for topical absorption
by esterification
• Fluocinonide is a prodrug of fluocinolone acetonid
used for inflammatory and pruritic manifestations.
Once absorbed through the skin an esterase
releases the drug.
2. Prodrugs for Improved Absorption
and Distribution
• Ampisilin, antibiotik turunan penisilin dengan spektrum luas, mempunyai sifat lipofil yang
rendah, pada pemberian secara oral hanya 30‑40 % yang diabsorpsi oleh saluran cerna.
• Bentuk pra‑obat ester ampisilin seperti pivampisilin, bakampisilin dan talampisilin lebih
mudah diabsorpsi oleh saluran cerna dibanding ampisilin. Dalam cairan tubuh, pra‑obat
di atas segera terhidrolisis oleh enzim esterase melepaskan ampisilin aktif.
R
O
S CH3
CH C NH
CH3 H : Ampisilin
NH2 N
O COO R O
CH2 O C O C(CH3)3 : Pivampisilin
O
CH O C O CH2CH3 : Bakampisilin
CH3
O O

: Talampisilin
2. Prodrugs for Improved Absorption
and Distribution
• Efek antihipertensi dari asam enalaprilat, penghambat enzim
pengubah angiotensin (Angiotensin‑Converting Enzyme = ACE), telah
dikembangkan dengan mengubah menjadi bentuk ester etil,
enalapril, yang secara oral diabsorpsi lebih baik. Pra‑obat enalapril
pada in vivo dipecah oleh enzim esterase menjadi asam enalaprilat
aktif.
O COO R
C CH NH CH CH2 CH2
N CH3

COOH
Enaprilat ( R = H )
Enalapril ( R = CH 2CH 3 )
3. Prodrugs for Site Specificity

• The targeting of drugs for a specific site in

the body by conversion to a prodrug is
plausible when the physicochemical
properties of the parent drug and prodrug
are optimal for the target site
• Oxyphenisatin is a bowel sterilant that is
active only when administered rectally.
However, when the hydroxyl groups are Oxyphenisatin; R = H
acetylated (oxyphenisatin acetate), the oxyphenisatin acetate; R = Ac
prodrug can be administered orally, and it
is hydrolyzed at the site of action in the
intestines to oxyphenisatin
3. Prodrugs for Site Specificity
• Epinefrin - digunakan untuk mengurangi tekanan intraokular pada
glaukoma.
• Prodrug yang lebiih lipofil, dipiverin, memiliki efek terapetik lebih baik
dibanding adernalin (100 kali lebih aktif, karena transfer ke kornea
lebih efisien).
• Pada jaringan kornea, terjadi pemecahan ester, sehingga epinefrin
sebagai senyawa aktif terlepas pada cauran aqueous humour.
3. Prodrugs for Site Specificity
• Modifikasi obat menjadi pra‑obat mempunyai peran penting untuk meningkatkan
efikasi obat, karena ada perbedaan distribusi pra‑obat dalam jaringan tubuh
sebelum melepaskan bentuk aktif.

• Modifikasi tersebut dapat dilakukan dengan :

a.Membuat senyawa menjadi lebih hidrofilik,
b.Mengembangkan lokalisasi selektif obat di sel target.
 3. Prodrugs for Site Specificity
a. Membuat senyawa menjadi lebih hidrofilik
• Penggabungan gugus‑gugus hidrofilik kuat pada sulfonamida, dapat mencegah absorpsi obat
pada saluran cerna sehingga pra‑obat tetap tinggal di saluran usus dan efektif untuk pengobatan
infeksi usus.
• Contoh : sulfaguanidin, suksinilsulfatiazol dan ptalilsulfatiazol.
NH N
H2N SO2NH C NH2 R NH SO2NH
S

Sulfaguanidin R

C CH2CH2COOH : Suksinilsulfatiazol
O
: Ptalilsulfatiazol

C COOH
O
3. Prodrugs for Site Specificity
• Obat antiradang kortison dirancang digabungkan dengan glikosida, dengan tujuan agar pra‑obat
dapat melepaskan senyawa induk aktif dalam usus besar. Glikosida obat bersifat meruah dan
lebih bersifat hidrofil dibanding senyawa induknya, sehingga menurunkan absorpsi obat dalam
saluran cerna. Di usus besar pra‑obat dihidrolisis oleh enzim glikosidase bakteri, melepaskan
kortison aktif.
CH2O R R
C=O
CH3 H : Kortison
O OH
OH
CH3
CH2
O OH
OH : Pra-obat
O

OH
Glikosida
 3. Prodrugs for Site Specificity
b. Mengembangkan lokalisasi selektif obat di sel target
• Jaringan hipoksik (aliran darah <, oksigen <) secara teoritis mempunyai kemampuan lebih besar
untuk melakukan reduksi dibanding daerah yang mengandung oksigen. Pengetahuan ini
digunakan untuk mengembangkan secara rasional sasaran obat pada daerah hipoksik tumor
padat yang sulit dimasuki oleh obat.

• Turunan nitrogen mustar adalah senyawa pengalkilasi yang digunakan sebagai antikanker.
Pemasukan gugus nitro pada posisi para memudahkan senyawa memasuki daerah hipoksid
tumor padat, tetapi senyawa menjadi inaktif. Pada jaringan hipoksik, senyawa aromatik yang
mengandung gugus nitro direduksi menghasilkan senyawa antara yang aktif.
• Kerapatan elektron yang tinggi atom N rantai samping b‑kloretilamin sangat diperlukan untuk
melakukan reaksi alkilasi. Substituen p‑nitro, karena pengaruh efek penarik elektron, akan
menghilangkan kemampuan senyawa pengalkilasi untuk membentuk ion karbonium.
• Reduksi gugus nitro dalam lingkungan hipoksik (menjadi gugus hidroksilamin atau amin) akan
menghilangkan efek penarik elektron, dan kemampuan senyawa untuk membentuk ion
karbonium reaktif akan kembali lagi, sehingga senyawa efektif lagi sebagai antikanker.
NO2 R

H2

ClH2C N CH2Cl ClH2C N CH2Cl

C C C C
H2 H2 H2 H2

R = NHOH / NH2
Mekanisme reaksi alkilasi senyawa nitrogen-mustar
dengan protein sel kanker:
CH2CH2Cl
Cl - CH2CH2Cl CH2CH2Cl
H3C N +
H3C N CH2 H3C N
CH2CH2Cl +
CH2 CH2CH2

Mekloretamin Etilen imonium 1 Ion karbonium reaktif 1

(senyawa antara)
Reaksi alkilasi + R-H

+
CH2CH2 CH2 Cl - CH2CH2Cl
+
H3C N H3C N CH2 H3C N
CH2CH2- R CH2CH2- R CH2CH2- R

Ion karbonium reaktif 2 Etilen imonium 2

+ R' - H Reaksi alkilasi

CH2CH2-R'
R dan R' adalah gugus donor elektron, seperti gugus karboksilat bebas
H3C N dari asam amino protein atau gugus fosfat dan adenil dari asam nukleat
CH2CH2- R
4. Prodrugs for Stability

• Some prodrugs protect the drug from the

first-pass effect
• Propranolol is a widely used
antihypertensive drug, but because of first-
pass elimination, an oral dose has a much
lower bioavailability than does an IV
injection
Propranolol; R = R’ = H
• The hemisuccinate ester of propranolol Propranolol hemisuccinate;
was prepared to block glucuronide R = H, R′ = COCH2CH2COOH
formation; following oral administration of
propranolol hemisuccinate, the plasma
levels of propranolol were eight times
greater than when propranolol was used
4. Prodrugs for Stability
• Asam 5‑aminosalisilat (Mesalazin) digunakan untuk pengobatan radang usus dan
menyembuhkan penyakit Crohn. Mezalazin tidak dapat diberikan secara oral, karena tidak stabil
dalam asam lambung dan tidak dapat mencapai tempat kerjanya (usus besar) karena diabsorpsi
pada usus kecil.
• Sulfasalazin, adalah mesalazin yang terikat dengan sulfapiridin melalui ikatan kovalen.
Sulfasalazin akan dipecah oleh bakteri dalam usus besar melepaskan mesalazin aktif.

HOOC
N
HO N=N SO2NH

Sulfasalazin
• Eritromisin mudah dipecah dan menjadi inaktif oleh asam lambung, sehingga diberikan secara
oral sebagai ester yang lebih stabil, seperti ester stearat, estolat, etilsuksinat, asetat dan butirat.
Eritromisin stearat bila diberikan dalam bentuk suspensi diabsorpsi secara cepat oleh saluran
cerna, dan kemudian ester dipecah oleh enzim esterase tubuh melepas eritromisin aktif.
5. Prodrugs for Slow and
Prolonged Release
The utility of slow and prolonged release of drugs is severalfold.
1. It reduces the number and frequency of doses required.
2. It eliminates night time administration of drugs.
3. Because the drug is taken less frequently, it minimizes patient noncompliance.
4. When a fast-release drug is taken, there is a rapid surge of the drug throughout
the body. As metabolism of the drug proceeds, the concentration of the drug
diminishes. A slow-release drug would eliminate these peaks and valleys of fast-
release drugs, which are a strain on cells.
5. Because a constant lower concentration of the drug is being released, it reduces
the possibility of toxic levels of drugs.
6. It reduces gastrointestinal side effects
 5. Prodrugs for Slow and
Prolonged Release
• A common strategy in the design of slow-
release prodrugs is to make a long-chain
aliphatic ester or polyethylene glycolated esters
because these esters hydrolyze slowly, and to
inject them intramuscularly
• Haloperidol (R = H) is a potent, orally active
central nervous system depressant, sedative,
and tranquilizer. However, peak plasma levels
are observed between 2 and 6 h after
administration.
• The ester prodrug haloperidol decanoate (R =
CO(CH2)8CH3;) is injected intramuscularly as a
solution in sesame oil, and its antipsychotic
activity lasts for about 1 month
Modifikasi untuk Meningkatkan
Masa Kerja Obat
Gugus‑gugus pada senyawa induk yang mudah dimetabolisis (gugus vulnerabel), akan
memberikan masa kerja yang lebih panjang bila :
1. dilindungi dari serangan metabolik, yaitu dengan menempatkan gugus alkil didekatnya
sehingga efek halangan ruang menjadi lebih besar,
2. diganti dengan gugus lain yang lebih sulit dimetabolisis.
Meningkatkan Efek Halangan Ruang pada
Gugus Vulnerabel
• Prostaglandin, PGF 2a, dimetabolisis dengan cara oksidasi gugus hidroksil C‑15 menjadi keton
yang tidak aktif.
• Analog C‑16‑dimetil mempunyai waktu paro biologis yang lebih panjang dibanding PGF 2a,
karena ada perlindungan terhadap gugus vulnerabel (gugus hidroksil C‑15) oleh gugus metil
disekitarnya.

HO COOH HO COOH

H3C CH3
15
HO HO
OH OH

PGF 2 Analog C16 -dimetil PGF 2

Meningkatkan Efek Halangan Ruang
pada Gugus Vulnerabel
• Lidokain adalah anestesi setempat yang juga digunakan untuk pengobatan aritmia jantung, dan
diberikan secara injeksi. Secara oral tidak efektif karena sesudah diabsorpsi, obat langsung
dibawa ke hati dan dimetabolisis (dealkilasi) menghasilkan metabolit aktif tetapi segera
dihidrolisis dengan cepat oleh enzim amidase mikrosom menjadi tidak aktif.
• Analog lidokain, tokainid, adalah antiaritmia yang secara oral efektif karena dimetabolisis secara
lambat di hati. Adanya gugus amin primer dan pengaruh halangan ruang dari gugus metil,
menyebabkan senyawa sukar dimetabolisis oleh enzim tubuh.
R

CH3
O CH2N(CH2CH3)2 : Lidokain

NH C R CH2NHCH2CH3 : Metabolit

CH NH2 : Tokainid
CH3
CH3
Penggantian Gugus Vulnerabel
dengan Gugus yang Lebih Stabil
• Turunan propandiol, seperti mefenesin, mempunyai efek relaksan otot, tetapi tidak dapat
digunakan secara langsung sebagai obat karena dimetabolisis secara cepat dalam tubuh sehingga
masa kerja obat sangat singkat. Penggantian gugus hidroksil yang vulnerabel dengan gugus
ester atau karbamat akan memperpanjang masa kerja obat, seperti pada mefenesin suksinat dan
mefenesin karbamat.

R
CH3
OH H : Mefenesin
OCH2 CH CH2 OR : Mefenesin karbamat
CONH2

COCH2CH2COOH : Mefenesin suksinat

6. Prodrugs to Minimize Toxicity

• The prodrugs that were designed for improved

absorption; for site specificity; for stability; and
for slow release also lowered the toxicity of the
drug.
• For example, epinephrine used in the treatment
of glaucoma, has a number of ocular and
systemic side effects associated with its use.
• The prodrug dipivaloylepinephrine (R =
Me3CCO) has been shown to be more potent
than epinephrine in dogs and rabbits and nearly
as effective in humans with a significantly
improved toxicological profile compared with
epinephrine
7. Prodrugs to Encourage
Patient Acceptance
• Painful injections and unpleasant taste or odor are the
most common reasons for the lack of patient acceptance of
a drug.
• An excellent example of how a prodrug can increase the
potential for patient acceptance is related to the
antibacterial drug clindamycin
• Clindamycin causes pain on injection, whereas the prodrug
clindamycin phosphate (R = PO3H2) is well tolerated
• Hydrolysis of the prodrug in vivo occurs with a t1/2 of
approximately 10 min.
• Also, clindamycin has a bitter taste, so it is not well
accepted orally by children. However, it was found that by
increasing the chain length of 2-acyl esters at the sugar
moiety of clindamycin, the taste improved from bitter
(acetate ester) to no bitter taste (palmitate ester)
• Kloramfenikol mempunyai rasa sangat pahit  kurang sesuai untuk
diberikan pada anak‑anak. Pada sediaan farmasi digunakan bentuk
pra-obatnya, yaitu ester palmitat atau sinamat yang tidak berasa.
Obat aktif akan dilepaskan dari bentuk ester melalui proses
hidrolisis oleh enzim esterase yang ada di usus halus.

H : Kloramfenikol
OH O O
O2N CH CH NH C CH(Cl)2 C (CH2)14CH3 : ester palmitat
CH2O R
O
C CH CH : ester sinamat
8. Prodrugs to Eliminate
Formulation Problems
• Formaldehyde (CH2O) is a flammable, colorless gas with
a pungent odor that is used as a disinfectant. Solutions
of high concentrations of formaldehyde are toxic.
Consequently, it cannot be used directly in medicine.
• However, the reaction of formaldehyde with ammonia
produces a stable adamantane-like solid compound,
methenamine
• In acidic pH media, methenamine hydrolyzes to
formaldehyde and ammonium ions.
• Because the pH of urine in the bladder is mildly acidic,
methenamine is used as a urinary tract antiseptic.
• To prevent hydrolysis of this prodrug in the acidic
environment of the stomach, the tablets are enteric
coated.
• Formaldehid adalah gas tak berwarna yang mudah terbakar, baunya
tidak menyenangkan dan mengiritasi mukosa membran, sehingga
tidak digunakan secara langsung sebagai antiseptik melalui oral
karena menimbulkan efek samping dan toksisitas cukup besar.
• Metenamin, pra‑obat yang dibuat dengan mereaksikan formaldehid
dan amonia, dapat menghilangkan sifat fisik yang tidak diinginkan,
dan berguna untuk antiseptik saluran seni. Pada pH urin (asam),
metenamin melepas secara perlahan‑lahan formaldehid aktif dan
amonia di tubulus ginjal.
N

CH2
N +
CH2 H2C + 6 H 2O + 4 H+ 6 HCHO + 4 NH 4
N N

Metenamin Formaldehid
 MECHANISMS OF DRUG ACTIVATION
Bioprecursor Prodrug
1. Oxydative activation
• N- and O-Dealkylation
• Open ring analogs of
benzodiazepines, such as the
anxiolytic drug alprazolam (X
= H; Xanax) and the sedative
triazolam (X = Cl; Halcion),
undergo metabolic N-
dealkylation and
spontaneous cyclization
MECHANISMS OF DRUG ACTIVATION
Bioprecursor Prodrug
• An example of a bioprecursor prodrug
that is activated by O-dealkylation is the
analgesic and antipyretic agent
phenacetin (R = CH2CH3), which owes its
activity to its conversion by O-
dealkylative metabolism to
acetaminophen (R = H; Tylenol)
 MECHANISMS OF DRUG ACTIVATION
Bioprecursor Prodrug
• Oxidative Deamination
• Cyclophosphamide (9.90, Scheme
9.22; Cytoxan) emerged as an
important drug for the treatment of a
wide variety of malignant diseases,
cyclophosphamide is a prodrug
requiring an oxidative mechanism
• It is not clear which of the toxic
metabolites, the phosphoramide
mustard (9.93) or the parent nitrogen
mustard (9.95), is responsible for the
therapeutic action
 MECHANISMS OF DRUG ACTIVATION
Bioprecursor Prodrug
2. Reductive activation
• Azo reduction
• Sulfasalazine (Azulfidine), which is used in the treatment of inflammatory bowel disease (ulcerative colitis) and
rheumatoid arthritis is reductively cleaved by anaerobic bacteria in the lower bowel to 5-aminosalicylic acid and
sulfapyridine
• 5-aminosalicylic acid is the therapeutic agent, and sulfapyridine produces adverse side effects

5-aminosalicylic sulfapyridine
Prodrug Design
• Particular metabolic transformation may be species specific.
Therefore, a prodrug whose design was based on rat metabolism
studies may not necessarily be effective in humans.
• Typically, a combination of animal studies in vivo and human and
animal cellular studies in vitro might be used to study the conversion
of a candidate prodrug to its active form prior to the ability to test the
prodrug directly in human.
Terima Kasih