NEOPLASIA
Luis Costa
Módulo Neoplasia
Resumo
Definições:
Neoplasia = Tumor
Willis, 1952
Semelhança com
O tecido de origem
(Diferenciação) sim não
-Crescimento autónomo
-Indiferenciação (diferentes graus)
-Invasão dos tecidos
-Metastização = capacidade de surgirem novos clones tumorais
em orgãos distantes
Alteração reversível da
Displasia Diferenciação celular
-Estudos epidemiológicos
-Avaliação do risco ocupacional
-Exposição directa acidental
-Efeitos carcinogénicos em animais
-Efeito transformador de culturas celulares
-Testes sobre o efeito mutagénico nas bactérias
Oncogénese:
Químicos: Hormonas:
Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos Estrogénios
Tabaco
Anilinas Fungos:
... Aflatoxinas
Virais:
Vírus da Hepatite B e C Bactérias:
Papiloma vírus humano (HPV) H. Pylori
Epstein Barr
... Parasitas:
Agentes Físicos: Shistosomíase
Radiações ionizantes
Radiações ultraviloleta Outros:
Asbestos
Oncogénese:
Activação de Oncogenes
Genes oncossupressores:
Inibem a replicação celular nas células que contêm “defeitos”
genéticos e programam as células para a morte (apoptose)
Carcinogénios
activam
Proto-oncogenes Oncogenes
Activação de oncogenes
Agentes físicos
Perda de função de
Agentes genes supressores
virais
CÉLULA NORMAL
Codificam oncoproteínas:
- TP 53
- BRCA1
- BRCA 2
Moléculas de adesão
Clonal
Autónoma
Anaplásica
Instabilidade genética
Angiogénese
Uma massa tumoral não pode crescer para além dos 2 mm3 sem
formar novos vasos.
Para que ocorra uma eficiente transferência de nutrientes para as
células tumorais, estas não devem distar mais do que 200 µ m dos
capilares sanguíneos.
The VEGF Family
VEGF-B VEGF-D
PIGF VEGF VEGF-C VEGF-E
Neuropilin-1
Flt-4
(VEGFR-3)
Flt-1 Flk-1/KDR
(VEGFR-1) (VEGFR-2)
Endothelial Cell
VEGF Activates Angiogenic Pathways
VEGF VEGF
VEG
F
Endothelial
Cell
KDR-KDR KDR-Flt 1
Flt 1-Flt 1
ANGIOGENESIS
VEGF Is Overproduced in the
Majority of Human Cancers
Cancer Angiogenic Correlation With
Type Factor Poor Prognosis
Angiogénese:
Perda de moléculas de aderência
VEGF, MMPs
Ex. caderinas
Factores de motilidade
Degradação da matriz EC: ↑ integrinas, paxilina
Metaloproteinases (MMPs)
Introduction
Collagenase
Osteoclast
Osteoclast
Uncalcified matrix
New bone formation Bone resorption
Calcified bone
Tempo de duplicação
Fracção proliferativa
Tumor com 1 Kg
= 1012 células
Tumor com 1 cm
= 109 células Morte do
hospedeiro
Célula tumoral
Célula normal
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:
Cinética celular
Go: as células estão quiescentes,
fora do ciclo replicativo, mas
podem a qualquer momento
M entrar em ciclo”
G2
G1
S
MORTE CELULAR
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos
Skipper
Norton e Simon
Skipper (1979)
A lei de Skipper pressupõe que a cinética celular é ≈ para todas as células tumorais.
Isto é, não existem células em fase G0.
Todavia, sabemos que a cinética celular nos tumores volumosos é heterogénea.
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:
T=1,5 cm
T1
N=3 gânglios Estadio II
com tumor N1
Se fosse
T1 Estadio I
N0
Lesão com cerca de 1 cm
detectada na mamografia e que
correspondia a carcinoma da mama
Carcinoma da mama localmente avançado
Localizações mais frequentes para metastização
no carcinoma da mama
Efeitos do cancro no Hospedeiro
Efeitos paraneoplásicos
Efeitos pela competição biológica com o hospedeiro
Efeitos provocados pela produção hormonal ectópica
...
Caso de carcinoma do cólon localizado no Cego
Cérebro Cefaleias
Convulsões
Sinais focais
Alterações do comportamento
–
Metástase cerebral num
caso de carcinoma da mama
Manifestações Clínicas
Osso Dor
Fractura patológica
Compressão medular
Hipercalcemia
Pulmão/Pleura Dispneia
Tosse
Hemoptise
• Emagrecimento • Alteração do
• Anorexia “Performance status”
• Adinamia • Anemia
• Febre • Imunodepressão
• Hipercalcemia
Terapêuticas antineoplásicas
INTUITO CURATIVO
INTUITO PALIATIVO
Cirúrgia Quimioterapia
Radioterapia Hormonoterapia
Modificadores de
resposta biológica
Radioisotopos
Terapêutica local Terapêutica médica
Doença Neoplásica
Terapêutica
Adjuvante
RADIOTERAPIA Neoadjuvante
Paliativa
Doença Neoplásica
Terapêutica
– Metástases ósseas
• Com risco de factura (colo do fémur)
• Com risco de compressão medular (coluna vertebral)
• Com quadro álgico intenso
– Metástases cetebrais
– Etc
Radioterapia
100 %
Dose 1 2
Associação de Espectro de
Fármacos actividade
Dose Efeito
Citostáticos Toxicidade
◆ Cancro da Mama
◆ Cancro Colo-Rectal
◆ Cancro Ovário
◆ Sarcomas (ossos)
◆ .....
Estratégia terapêutica
Doença Loco-Regional
(Tumor primário e glânglios regionais)
ELIMINAÇÃO DE
• Risco de
MICROMETÁSTASES
Recidiva
Cirurgia •Terap.
± médica eficaz TERAPÊUTICA
Radioterapia MÉDICA
ADJUVANTE
HORMONOTERAPIA
Hipófise
Androgénios aromatase
LH
FSH
Supra Estrogénios
renais
Metastases
Ovários
E2 Tumor
da
(estradiol)
“factor de crescimento”
mama
Doença Neoplásica
Terapêutica
TK2
EXON 17 (~5 % of mutations)
Proposed Mechanism of
Action of Imatinib
Pre-imatinib Imatinib
c-Kit Receptor
Signal Transduction
Pathways Inhibited
Nucleus
Imatinib and GIST:
18
FDG-PET Scan
Skipper
Norton e Simon
CMF A CMF
População tumoral (micrometástases)
A A antes da quimioterapia
A A
CMF
CMF
AA A CMF
A AA AA
A A
CMF A A CMF
CMF CMF CMF CMF
CMF CMF
CMF CMF
População tumoral
A / CMF / A /CMF
CMF
AA A CMF
A AA A
A A
CMF CMF
CMF CMF CMF CMF
CMF CMF
CMF CMF
População tumoral
VEGF Is Required for
Developmental Angiogenesis
Evolução da Doença Neoplásica
Estratégia de Intervenção