|




 Concepto de policitemia vera

Es un SMPC resultado de la
proliferación anómala de una célula
madre pluripotencial j j
hematopoyesis clonal de hematíes,
leucocitos y plaquetas, predominando,
con mucho, la hiperplasia eritroide.
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 Epidemiología

‡ Incidencia 0.8-2.3 casos/100.000 hab y año

‡ Mediana edad 60 años varones / 62 años
mujeres
‡ Relación varón / mujer: 1.2 / 1
‡ Total pacientes: 4% < 40 años, 25% 40-59
años, 30% 60-70 años, 41% >70 años.
‡ 15-25% dx casual
‡ 0.4% historia familiar.
 Etiopatogenia

‡ |


 

célula madre pluripotente
‡ Hematopoyesis 

hematíes, granulocitos y plaquetas
‡ Predominio 




‡ No afectación progenitores células T y NK.
‡ 
 
 a la acción de EPO jprotección frente
mecanismo abortivo de apoptosis (in vitro)
‡ Formación |     !
‡ Valores elevados proteína Bcl-xL inhibidora apoptosis
‡ Receptor trombopoyetina (c-Mpl) disminuido j proliferación y
diferenciación de megas en PV es independiente de trombopoyetina.
‡ Hipersensibilidad a factores de crecimiento y citocinas (IL-3, FSC-
GM, IGF-1) de los progenitores eritriodes.
 Clínica
"|#$%&'()%*
‡ Aspecto pletórico
‡ Inyección conjuntival, cianosis rojiza piel y
mucosas
‡ Esplenomegalia
‡ HTA
‡ cefalea
 Clínica
+|#%%'),$+-&,%)*
‡ Principal causa morbi-mortalidad

j V
 
 sobre más de 1.200 pacientes:
ö 20% primera manifestación enfermedad
ö 2/3 trombosis arterial / 1/3 trombosis venosa.
ö 14% trombosis al dx
ö Ictus y AIT : 70% trombosis arteriales al dx
ö IAM y trombosis cerebral : 81% trombosis mortales
ö 69% pacientes entre 40-60 años y > 90% de menos 40
años vivieron más de 15 años.
 Clínica
+|#%%'),$+-&,%)
,$+-)%).')*
‡ Más frecuente: TVP EEII
‡ Más grave: 
!-
 por oclusión
v.hepática ó v.cava inferior j HT portal: dolor
abdominal, H-E, ascitis, edemas en MMII,
ictericia y distensión de v. abdominales
superficiales.
‡ PV 10% causas Budd-Chiari.
‡ Otras: eritromelalgia, isquemia digital con pulsos
palpables y tromboflebitis.
eritromelalgia
 Clínica


/  
  

*
j  
 principal factor:
Aumento viscosidad sanguínea
Activa a célula endotelial j aumenta liberación FvW j activa
plaquetas j aumenta producción de tromboxano , P-selectina y
proteínas adhesivas que interaccionan con plaquetas y endotelio.
Recomendación más consensuada:
HTO < 0.45 L/L
Plaquetas < 400 x 10 9 /L

j 

  trombosis
j | 0123  incidencia de episodios trombóticos 3
veces mayor respecto a los < 40 años.
 Clínica
+|#%%')+$$4V%)
‡ 30-40%
‡ Más frecuentes las gastrointestinales (úlcera
péptica > varices esofágicas por HTP)
‡ Cerebrales
‡ Cirugía (en enfermedad no controlada)
‡ 2.6% causas mortalidad (estudio italiano)
‡ AINES, antiagregantes j alteración
cualitativa plaquetas.
 Clínica

|$$%,*
‡ 50% pacientes
‡ Generalizado
‡ Hidrogénico
‡ Hasta 5 años previo al dx de PV
‡ Respuesta a antihistamínicos
(hiperhistaminemia).
 Clínica
)5   % )/  %
Cefaleas 41-48 plétora 65-84
Astenia 35-47 inyección conjuntival 28-59
Molestias epigástricas 23-50 esplenomegalia 50-81
Mareo 25-43 hepatomegalia 31-50
Alteraciones visuales 19-31 hipertensión 23-50
Disnea 23-34 úlceras cutáneas 2
Prurito 14-43
Sudoración 33
Adelgazamiento 16-29
Parestesias 29
Ángor 16-23
Gota 4-26
Epistaxis 17
 Datos de laboratorio
) /

6
*
‡ Hematíes > 6x1012/L
‡ Microcitosis, hipocromía (déficit de hierro)
‡ Concentración Hb elevada, a veces > 200 g / L
(variable si ferropenia)
‡  
 > 0.60 L/L (V) y > 0.56 (M) en más
del 50% pacientes (mejor indicador biológico)
‡ Anisocitosis y policromasia (flebotomías)
‡ Leucocitosis
‡ Trombocitosis ( > 500 x 109 /L en 40-50%
pacientes, > 1.000 x 109 /L en 10% casos).
 Orientación diagnóstica de las eritrocitosis basado en hematocrito y citemia



 
>0.60 (V) Hematocrito > 0.51 L/L (V)
>0.56 (M) > 0.48 L/L (M)
recomprobación hematocrito
masa eritrocitaia (51Cr)

Aumentada (> 25% normal (<25% valor T)

teórico)

ERITROCITOSIS ABSOLUTA ERITROCITOSIS RELATIVA

(sdr. de Gaisböck, espúrea, de
PRIMARIA SECUNDARIA estrés).

Congénita, adquirida congénita adquirida

Familiar.
|#%%,+%.$
 Datos de laboratorio

+
/
*
‡ Hipercelular, con hiperplasia series
eritroide, granulocítica y megacariocítica
‡ % Población eritroblástica > población
granulopoyética
‡ Tinción Perls: Ferropenia
— Sideroblastos disminuidos ó ausentes
— Hemosiderina en macrófagos medulares disminuída ó ausente
(95%)

FAG > 100

Frotis de  /

6
 de una policitemia vera. La abundante masa
eritrocitaria impide la confección de un frotis de calidad (May-Grúnwald-
Giemsa).

 

de una policitemia vera que muestra hiperplasia de las
series medulares con megacariocitos pleomórficos (May-Grünwald-Giemsa).

 6
 de una policitemia vera donde se observan dos
nidos eritroblásticos (May-Grünwald-Giemsa).
 Datos de laboratorio
- 

*
‡ Hipercelular (sólo 13% celularidad normal)
‡ Proliferación trilínea (panmielosis)
‡ Megacariocitos gigantes, núcleos
lobulados,escasas anomalías madurativas,
formación agrupaciones (clusters).
‡ Tinción para reticulina:
64% normal
25% incremento mínimo
11% moderado / intenso
-  de una policitemia vera en fase celular. Se obsserva abundante serie
eritroblástica y grandes cúmulos de megacariocitos. Tinción hematoxilina-eosina.
- 6
 de policitemia vera con fibrosis medular. Observar
la importante dilatación sinusoidal (hematoxilina-eosina).
- 6
 de una policitemia vera: se pueden observar
nódulos linfoides hasta en un 20% de los casos. Ver el nódulo linfoide
intertrabecular (hematoxilina-eosina).
- 6
 de policitemia vera con fibrosis medular. Se
advierte una importante dilatación sinusoidal (tinción de reticulina).
 Datos de laboratorio
 *
‡ +/- alteradas (elevado Hto j % inferior de plasma)
. -7*
‡ Elevada en >40% casos
‡ Elevación transcobalamina en 70% casos


* frecuente
#8* aumentada (más si evolución a metaplasia mieloide
pospolicitémica)



6
 * < normal


 6
* disminuida
|*
‡ Disminuída > normal
‡ Más alta si flebotomías ó QT j importante determinarla antes de
cualquier tratamiento
 Datos de laboratorio:



  / 6*
‡ Detección por citogenética convencional en el 15-
20% pacientes al dx
‡ FISH útil en reordenamiento cr. 9
‡ Anomalías clonales por orden de frecuencia: 9p,
del (20q), +8, 13q, 1q, cr. 5 y 7.
‡ A los 10 años del dx , incidencia de alteraciones
citogenéticas puede ser > 80% ( pacientes tratados
con QT).
 Datos de laboratorio

+ 
/ .971

‡ Gen JAK2 en 9p24 codifica una proteína citoplasmática de actividad
tirosinkinasa involucrada en señal de multiplicación de factores de
crecimiento hematopoyéticos (mutación activante)
‡ Mutación puntual adquirida en el V617F en el dominio pseudoquinasa
JH2 del gen JAK2
‡ Fosforila y activa moléculas de trasducción de señales STAT que se
unen al ADN y actúan como factores de transcripción
‡ Se detecta sólo en casos de SMPC Ph negativos:
— 74-97% PV
— 29-57% TE
— 43-50% MI

‡ No se identifica en casos de proliferación reactiva

Las mutaciones en el exón 12 del gen JAK2 (Cr.9p24) definen
un síndrome mieloproliferativo característico que afecta a los
pacientes afectos de policitemia vera y eritrocitosis idiopática.
Esta mutación se detecta pos medio de PCR en el 95% de los
pacientes con policitemia vera.Las

Se produce una sustitucuón de fenilalanina por valina (V617F).

La mutación del gen produce una sobreproducción de células
en la médula.
 Datos de laboratorio:

   
de progenitores hematopoyéticos
de MO ó SP:
j Cultivos   
*
‡ Crecimiento de colonias eritroides en ausencia de
EPO exógena en más 90% pacientes (creciemiento
endógeno ó espontáneo)
j Cultivos  
*
‡ BFU-E necesitan factores de crecimiento, pero
tienen hipersensibilidad a citocinas como EPO,
IL-3, IGF-1, FSC-GM.
 Criterios dx PV según el PVSG (1975)



 :
 Criterios menores
7 masa eritrocitaria B1 trombocitosis >/= 400 x 109/L
2j >/ = 36 mL/kg B2 Leucocitosis >/= 12 x 109/L
2; >/ = 32 mL7kg B3 FAG >100
 saturación arterial O2 B4 Vit B12 sérica > 900 pg/mL ó
>/= 92% CT B12 > 2.200 pg/mL
< esplenomegalia

8=|.*
A1+A2+A3
A1+A2+ 2 criterios categoría B.
 Criterios dx modificados de PV (Pearson, 2001)

A1 Aumento de la citemia (>25% del valor normal calculado)

A2 Ausencia de causa de eritrocitosis 2ª
A3 esplenomegalia palpable
A4 marcador de clonalidad (cariotipo medular anormal...)

B1 trombocitosis( > 400x109/L)

B2 leucocitosis neutrofílica( N> 10x109/L;en fumadores > 12.5x109/L)
B3 esplenomegalia demostrada por ecografía ó gammagrafía
B4 crecimiento endógeno de BFU-E ó disminución de la EPO sérica

Dx de PV si:
A1+A2+A3 ó A4
A1+A2+ 2 criterios de la categoría B
 Criterios dx de PV según OMS (2001)

7+


 > 25% del valor normal calculado, ó Hb>185g/L hombres, > 165g/L mujeres, ó >
99% del valor de referencia según la edad, sexo y altitud de referencia.
 

  
, incluyendo:
. Ausencia de eritrocitosis familiar
. Ausencia de incremento de EPO debido a :
- hipoxia (PO2 arterial < ó = 92%)
- hemoglobinas de alta afinidad por el O2
- truncamiento del receptor de la EPO
- producción inapropiada de EPO de causa neoplásica
<
 /

> 
5/ 6

diferente al cromosoma Ph ó al gen de fusión BCR/ABL, en células de
M.O.
?
   /   
de colonias eritroides

-7,
   ( > 400 x 109/L)
-#   ( > 12 x 109/L)
-<- 

que demuestre panmielosis, con proliferación prominente eritroide y megacariocítica
->| sérica disminuida

8=|.*
7;: 


 
7; + 

 -
 Diagnóstico diferencial con otros SMPC

#+ j citogenética ( Cr. Ph) y volumen

eritrocitario (normal).

, j masa eritrocitaria normal ó Hb < 185 g/L (V),

165 g/L (M)
Hierro medular presente, ferritina normal ó
VCM normal.

+% j sólo la historia clínica permite su

diferenciación de la MI pospolicitémica.
Diagnóstico diferencial de poliglobulias

|
 

|
/



 
|
/

 

|
 /6 
 Dx diferencial de PV

|
@

5  :


 / |.*
— Leucocitosis persistente (con neutrofilia absoluta)
— Trombocitosis persistente
— Esplenomegalia
— Prurito acuógeno
— Trombosis ó historia previa de trombosis



 
/



 A

6

!VBC*
— sdr. de consulta frecuente
— Eritrocitosis pero con citemia normal y reducción del volumen
plasmático: hemoconcentración.
— Obesidad, tabaquismo, hipertensión, consumo de alcohol,
diuréticos, deshidratación ( diarrea, quemaduras graves...).
 Dx diferencial de PV

|
 /6 :


*|

 
— Origen asiático
— Herencia autosómica recesiva
— Alteración en la vía del sensor de O2
— Homocigotos para la mutación C598T-Arg200Trp en el gen
VHL(Von Hippel-Lindau).
— No tumores característicos del síndrome (hemangioblastomas,
ca.renal y feocromocitoma) pero sí elevada mortalidad por
trombosis secundaria a la eritrocitosis.

|
/

 
*
— Son consecuencia de otra enfermedad
— Hipoxemia de las grandes alturas
— Hipoxemias endógenas (EPOC...)
— Alteraciones hormonales, renales, etc...
 Dx diferencial de PV

|. 

 D 

 

 

 
  A A A
.



 A A N
.

@ N/A N D
)


 N D/N N

 /
 Sí No No
,
   Sí No No
#   Sí No No
- 
 Sí No No
V A N N
. -7 A N N
| D/N A N
+6
 hiperplasia global hiperplasia eritroide N
- / Sí No No
 Evolución de PV
5  

5
5 

  @ eritrocitosis aislada

trombocitosis aislada
esplenomegalia

  @ eritrocitosis, trombocitosis, leucocitosis

esplenomegalia
trombosis, hemorragia
prurito

   reducción requerimientos flebotomías ó QT

/   * anemia

+

 sdr. leucoeritroblástico
| 
6 trombocitopenia ó trombocitosis
incremento de esplenomegalia
síntomas sistémicos (fiebre, adelgazamiento)

Leucemia aguda mieloide

 Tratamiento de PV


  5
— Tratamiento esencial: reduce rápidamente el riesgo trombótico causado
por aumento de la masa eritrocitaria
— Objetivo: Hto < 0,45 L/L hombres, < 0,42 L/L mujeres, < 0,36 L/L
embarazo
— Pacientes jóvenes con función cardiovascular normal: 450 ml a días
alternos
— Pacientes edad avanzada ó con problemas cardiovasculares: 200-300 ml
dos ó tres veces por semana.
— Hto normalizado: controles cada 4-8 semanas
— No tratamiento a largo plazo:
mala tolerancia pacientes
mayor riesgo desarrollar mielofibrosis
 Tratamiento de PV (QT)

ë 


=

— De elección en control de la panmielosis.
— Agente mielodepresor más utilizado
— Antimetabolito que interfiere síntesis de ADN por inhibición
de la ribonucleótido reductasa
— Dosis inicial 30 mg/kg/d primera semana j 15 mg/kg/d
mantenimiento
— Control enfermedad en 70% pacientes
— Incidencia de leucemias y mielofibrosis NO
significativamente superior a tratados con sangrías, con
mayor tendencia a leucemias agudas (0.5-1%) y menor a
mielofibrosis.
 Tratamiento de PV

|<
— Eficaz
— Incorpora el ortofosfato de P32 en los ác. nucléicos de células con alta
capacidad de proliferación
— Pacientes edad avanzada que no puedan seguir controles con regularidad
— Dosis: 2,3 mCi/m2 ev (dosis límite 5 mCi)
— Efecto a los 2-3 meses
— Si necesario, puede repetirse administración a las 12 semanas aumentando
dosis 25%. Si no respuesta, tercera dosis con nuevo aumento del 25%.
— No excederse los 15 mCi anuales
— 50% normalizan cifras tras 1ª dosis; 73% tras 2ª dosis
— Incidencia de leucemia aguda del 8%
 Tratamiento de PV (QT)

-
@
— Agente alquilante
— Indicación: pacientes edad avanzada que con dosis bajas (2-4 mg/día)
logren mielodepresión duradera
— Inconveniente:
riesgo de aplasia
fibrosis pulmonar

| 
@
— Mecanismo alquilante
— Dosis inicial 1 mg/kg/d j Dosis mantenimiento 0,3-0,6 mg/kg/d
— 94% respuestas a las 3 semanas
— Riesgo a los 10 años: leucemia 5%, mielofibrosis 4%, tumores sólidos
8%.
 Tratamiento de PV

% 


— Citorreducción no QT
— Mecanismo de acción múltiple: inhibe crecimiento progenitores
eritroides, antagoniza acción del PDGF y del TGF-beta que intervienen
en patogenia de mielofibrosis
— Indicación: pacientes jóvenes que necesitan mielodepresión por
trombocitosis incontrolada y mal control del HTO con flebotomías,
embarazo.
— Dosis: inicio dosis bajas, escalando hasta 3-5 MU tres veces por
semana
— Efecto: a los 6-12 meses de tratamiento (no necesidad de flebotomías,
plaquetas < 600 x 109/L)
— Puede corregir: microcitosis de la ferropenia, trombocitosis, disminuir
síntomas constitucionales (prurito refractario), reducir esplenomegalia.
— Reacciones adversas: síntomas pseudogripales, trastornos
autoinmunes, depresión...
 Tratamiento de PV

 /


— Control de la trombocitosis extrema con síntomas hemorrágicos ó
microvasculares en paciente joven con flebotomías como tratamiento de base.

 /
/ 
— AAS inhibe la ciclooxigenasa plaquetaria
— Dosis habituales de AAS contraindicadas (aumento problemas hemorragicos
++ gastrointestinales)
— Dosis bajas de AAS (100 mg/d) efectivos en profilaxis primaria antitrombótica

,
    @
— Hiperuricemia: alopurinol 100-300 mg/d
— Prurito generalizado:
antihistamínicos H1
PUVA
antidepresivos inhibidores de recaptación de serotonina
INF-alfa
 Cirugía y PV

PV No controlada que deba someterse a cirugía j


 
/ de complicaciones trombóticas y/ó
hemorrágicas.

Cirugía 
 y procedicimientos menores j

posponer hasta control de la enfermedad por lo
menos 2 meses.

Cirugía 
/  j reducir el Hto mediante
flebotomías con reposición normovolémica hasta
conseguir un valor normal.
 Estrategia general en PV
8=|.


  5 ;)

Hto < 0,45 (V); 0,42 (M) 100 mg/d

historia trombosis, escasa tolerancia a

flebotomías, mieloproliferación progresiva,
síntomas de plétora


  



< 50 a 50-70 a >70a

hidroxiurea
Interferón hidroxiurea hidroxiurea, busulfán,
P32
 Pronóstico en PV

|. 
  * mediana de supervivencia de 18 meses

|. 
  * mediana de supervivencia > 15 años

| E?2*
— mediana de supervivencia de 23 a
— mortalidad > a población general
— riesgo acumulado a los 20 a:
leucemia aguda 15%
mielofibrosis 10%

 #| sobre 1683 pacientes: (N Eng J Med 2004)

Causa de mortalidad: 41% trombosis
13% transformación hematológica
4% sangrado
20% otras neoplasias
22% otras causas
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 Estudios iniciales

=@ @ *
‡ Anamnesis y exploración física
‡ Analítica común que incluya LDH, ác.úrico y EBC
‡ Sat arterial de 02 de la Hb
‡ Mutación gen JAK2
‡ Índice de FAG
‡ Niveles de vit B12 y ferritina
‡ Eritropoyetina sérica
‡ Estudio citogenético de MO
‡ BMO


*
‡ Rx tórax.
‡ Ecografía abdominal si no hay esplenomegalia palpable
‡ Cultivo de progenitores de sangre periférica con y sin adición de EPO (si EPO
normal)
‡ Curva disociación 02/Hb, electroforesis de la Hb y test de estabilidad de la Hb
en casos de PV familiar.
 Caso clínico de policitemia vera
+: 2?

 +* trombocitosis
 |* varón de 56 años. NAMC. Fumador 12 cigarrillos/día. No hábito etílico. Litiasis biliar sin
tratamiento. Hernia de hiato y esofagitis por reflujo. Artrosis. No otras enfermedades de
interés.
 * Trombocitosis desde el año 2001. En la actualidad lo envía el MAP a quien acudió por
dolores en el brazo derecho. No otra clínica acompañante.
 * No ADPs ni hepatoesplenomegalia. ACP normal. Orofaringe normal.
 |*
— Hemograma: Hb 15, VCM 77, L 9370 (6670 N), plaq 564.000. Reticulocitos 102.400.
— Frotis SP: anisopoiquilocitosis. Hematíes en lágrima y policromatofilia, punteado basófilo, cuerpos
de Howell-Jolly.
— AMO: hipocelular. No se ven megas. Cuerpos de H.Jolly.
— Citogenética: cariotipo normal.
— Biopsia de MO: hipercelular.Megas grandes. Aumento de la reticulina grado III y leve aumento del
colágeno.
— EBC : normal.
— Bioquímica: gluc 99, ur 33, cr 1.17, Na 142, K 4.63, Ca 2.37, Bi T 1.22, Bi D 0.33, AST 15, ALT
15, FA 59, GGT 21, #8199H
 1!I, Fe 110, ferritina 159, folato 5, vit B12 779.
— Proteinigrama: normal

 %!=* +

 @
 Caso clínico de policitemia vera

-Tratamiento: Zyloric 300 mg: 1 cp/día. Acudir a revisions periódicas.

.#%&'*
 
21
En los sucesivos controles se observó un aumento del Hematocrito que
llegó a 54.2% acompañado de cefaleas. Apareció hepatomegalia de 1
cm por drc y esplenomegalia de 6 cm. Otros datos analíticos
posteriores:
— Eritropeyetina sérica : 4.68 mU/mL (2.6-34)
— Mutación V617F en Gen JAK2: positiva
— Ecografía abdominal( 5/1/07): esplenomegalia de más de 18 cm.

- ' %!8=* SMPC tipo Policitemia Vera, con síntomas de plétora .

- ,
  * sangrías iniciales seguido posteriormente de la
combinación de sangrías + tratamiento citorreductor con Hidroxiurea.
 Caso clínico de policitemia vera

 ) 

 *

— 1 cp/día y zyloric 300 1 cp/día.
— Última sangría el 18/10/07. Tratamiento con HU
— Asintomático, desaparición de los síntomas de plétora (cefaleas)
— Estabilización de la Hb y del Hto.
— Normalización del urato.
— Normalización de la LDH.
— Mantiene cifras bajas de Fe y ferritina y elevadas de vit B12
— Desapación de la esplenomegalia.

- Próxima revisión: 13/12/07

1ï