Management of Stable Asthma

to Achieve Asthma Control

SUSANTHY DJ

Staf Medical Functional Saiful Anwar Hospital Pulmonology and

Respiratory Medicine, Faculty of Medicine, Brawijaya University
Malang

1
PIR Malang 2019
 Studi Kasus:
Pasien dengan Perburukan gejala-
Peningkatan penggunaan SABA meskipun
sudah menggunakan ICS dosis rendah

PIR Malang 2019 2

 Tn J datang ke poli klinik dengan keluhan sering sesak

Usia  Pemeriksaan penunjang lain

– Pria, 35 tahun – Tidak ada kondisi komplikasi/komorbid
Riwayat Merokok – Dokter pernah melalukan pemeriksaan
pemicu alergi dan menginformasikan cara
– Tidak merokok
pakai alat inhalasi: hasilnya semua baik
Keluhan lain dari Pasien
Riwayat lain
‘Saya orang yg cukup aktif biasanya bangun di
– Guru dan ayah dari 2 orang anak laki-laki pagi hari dan melakukan aktivitas/olah raga,
– Didiagnosis Asma sejak 3 tahun lalu dan namun karena gejala asma saya memburuk,
jadi tidak mampu lagi bermain sepak bola
diresepkan obat pelega
bersama anak-anak saya
– Mengunjungi FKTP 3 bulan yang lalu
karena peruburukan gejala. Dokter
meresepkan pengontrol dosis rendah yang
sedikit membantu tetapi masih mengalami
gejala
– Menggunakan pelega lebih dari 2x dalam 1
minggu

PIR Malang 2019 3

 Asma ibarat Gunung Es

Symptoms Exacerbations
Gejala Eksaserbasi
Lung function

Fungsi Paru
Bronchial Hiperaktivitas
Inflamasihyperreactivity
Sal
Airway bronkus
Pernapasan
inflammation
Airway
Airway remodelling
remodelling

PIR Malang 2019 4

 Inflamasi memainkan peranan penting dalam patofisiologi
asma
Inflammatory cell activation
(mast cells / macrophages)
Smooth muscle and
mucus gland
Triggers Inflammatory mediator
proliferation
Release of cytokines and
release growth factors
Pollutants Tissue repair
Viruses and
remodelling

Increased
Mucus secretion / Epithelial
Vascular bronchial
Bacteria bronchoconstriction shedding
permeability + hyperreactivity
oedema

Normal airway Acute inflammation Chronic inflammation Airway

(Symptoms – bronchoconstriction) (exacerbations) remodelling

PIR Malang 2019 5

 b o d y su rfa ce a re a (m m 2 /m 2 )
Pengaruh asma pada Penebalan dinding saluran
M e a n a ir w a y w a ll a r e a /

pernapasan
§, II

Peningkatan progresif
dari penebalan saluran
napas diasosiasikan
20 dengan peningkatan
10
0 durasi dan berat asma

Asthmatic patients
‡
p<0.01; p<0.001 vs. control subjects.
§

p < 0.05; **p < 0.001 vs. patients with intermittent asthma.
II

‡‡
p < 0.005 vs. patients with mild persistent asthma.
¶¶
p < 0.01 vs. patients with moderate persistent asthma.

PIR Malang 2019 6

 Airway remodelling dan Pengaruhnya
Normal airway
• Perbahan struktural- seringkali disebut Epithelial layer Goblet cell hyperplasia

airway remodelling ‒ dikarakterisasi

pada saluran pernapasan dari pasien
asma1-3
• Beberapa dipengaruhi oleh berat Smooth muscle Blood vessels
Lymphocytes
Eosinophil

penyakit asma- dan dapat

Airway remodelling in asthma
mengakibatkan penyempitan Epithelial changes Lymphocytes Eosinophil Goblet cell hyperplasia

saluran napas yang tidak dapat

kembali (irreversible) 1-3
• Hasilnya adalah penebalan dan
penyempitan saluran pernapasan- Increased numbers of
fibroblasts and myofibroblasts
Subepithelial fibrosis
yang dpat menyebabkan perubahan Mast cell

structural lainnya (remodeling) 3,5

Mucus gland hypertrophy,
Increased leading to mucus hypersecretion
smooth muscle Increased growth
of blood vessels

PIR Malang 2019 7

 Kontrol Asma menurut GINA
Kontrol gejala Pemeriksaaan Kontrol Asma

Dalam 4 minggu terakhir, apakah pasien merasa

Kontrol yang lebih
2 domain kontrol
baik berarti resiko
asmal
yang lebih rendah
di masa datang

Memerlukan
Resiko di masa Gejala di
pelega untuk
datang siang hari Terbangun di Keterbatasan
gejala asma
lebih dari 2x malam hari aktivitas
lebih dari 2x
dalam karena asma karena asma
dalam
seminggu
seminggu

Tidak ada jawaban ya= well controlled

1-2 jawaban ya = partly controlled
3-4 jawaban ya= uncontrolled

PIR Malang 2019 8

 Pemeriksaan Kontrol Asma (ACT)

©
2018 GSK Group of companies. All rights reserved

PIR Malang 2019 9

 Pengobatan dan Penilaian kembali
(Follow up) pasien

Pasien memulai terapi ICS/LABA dosis rendah (2

inhalasi tiap hari) ditambah SABA jika perlu selama
setidaknya 3 bulan

Pasien mendapatkan rencana Pasien ingin mengetahui

aksi asma yang dapat apakah dia dapat berhenti
membantu apa yang harus menggunakan inhaler pada
dilakukan oleh pasien jika saat kondisinya membaik.
gejalanya memburuk dalam hal Dokter menekankan
frekuensi maupun derajat pentingnya menggunakan
keparahannya. Teknik inhlasi ICS/LABA secara teratur
pasien juga dicek secara meskipun pasien tidak
berkala mengalami gejala

PIR Malang 2019 10

 Airway hyper-responsiveness improvement continues on ICS therapy
after lung function has plateaued
110 1
FEV1 (% baseline)

Log10 PD20 (mg)

105 0

100 -1
FEV1
95 -2
Baseline 3 6 12 1 month
Duration of treatment (months; n=35) post-
treatment

Airway physiology, inflammation and airway remodelling are inter-related and improve with ICS therapy.
Prolonged treatment with ICS is necessary for maximal benefit in remodelling and AHR.
Determining ICS dose only with reference to symptoms and lung function may be over simplistic.
AHR: airway hyper-responsiveness; PD20: Dose methacholine giving a fall in FEV 1 of 20%; FEV1:
forced expiratory volume in 1 second; FP: fluticasone propionate; ICS: inhaled corticosteroid

PIR Malang 2019 11

 Lebih banyak pasien mencapai kontrol asma dengan penggunaan SFC
dibandingkan FP
Persentase pasien dengan kontrol asma baik (primary endpoint) atau kontrol asma penuh
Kontrol total (primary endpoint) *p=0.039
100
Kontrol sebagian
100 Kontrol baik (keluaran primer) **p<0.00
1
80 80

Pasien (%)
*
Pasien (%)

**
60 60
**
40 40 **
**
20 20 **
Pasien (%)
0 0
Stratum 1 Stratum 2 Stratum 3 Stratum 1 Stratum 2 Stratum 3
FP n=544 FP n=577 FP n=567 FP n=544 FP n=577 FP n=567
SFC n=539 SFC n=583 SFC n=568 SFC n=539 SFC n=583 SFC n=568

Pada Stratum 1 meningkat hingga 40% (kontrol total: p=0.003; kontrol sebagian: p<0.001) dan lebih dari dua kali lipat
pada Stratum 2 (kontrol total dan kontrol sebagian: p<0.001) dan Stratum 3 (kontrol total dan kontrol sebagian: p<0.001).

Penelitian ini adalah penelitian selama 1 tahun, terstratifikasi, acak, tersamar ganda, dengan kelompok paralel
(n=3421 randomisasi) pada pasien (≥12 sampai <80 tahun) dengan asma persisten yang mendapat terapi SFC
(50/100 μg bid) dan SFC (50/250 μg bid) hingga dosis maksimal SFC (50/500 μg bid) atau FP (100 μg bid) dan
FP (250 μg bid) hingga dosis maksimal FP (500 μg bid).
FP, fluticasone propionate; SFC, salmeterol/fluticasone propionate combination; bid, dua kali sehari
Hasil yang sama pertama kali dipublikasikan di et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:836-844.
12
PIR Malang 2019
 % p a s ie n y a n g m e n c a p a i s k o r A Q L Q 2 6
Kualitas hidup mendekati normal
dengan SFC dibandingkan FP

p=ns p<0.001
p<0.005

Kualitas hidup pasien yang mencapai skor AQLQ hampir maksimal (6) atau
maksimal (7)
80
60
40
20
0 Stratum 1 Stratum 2 Stratum 3
(bebas steroid) (ICS dosis rendah) (ICS dosis sedang)
FP n=275 SFC n=282 FP n=331 SFC n=339 FP n=345 SFC n=346

Persentase pasien yang mencapai skor AQLQ ≥6 lebih tinggi secara signifikan pada kelompok
SFC dibandingkan FP pada Stratum 2 and 3

Penelitian ini adalah penelitian selama 1 tahun, terstratifikasi, acak, tersamar ganda, dengan kelompok paralel (n=3421
randomisasi) pada pasien (≥12 sampai <80 tahun) dengan asma persisten yang mendapat terapi SFC (50/100 μg bid) dan
SFC (50/250 μg bid) hingga dosis maksimal SFC (50/500 μg bid) atau FP (100 μg bid) dan FP (250 μg bid) hingga dosis
maksimal FP (500 μg bid).
AQLQ, Asthma Quality of Life Questionnaire; FP, fluticasone propionate; ICS, inhaled corticosteroid; SFC,
salmeterol/fluticasone propionate combination; QoL Quality of life; bid, dua kali sehari

The same results were first published in Bateman et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:836-844. This graph has been independently created by GSK
from the original.
13
PIR Malang 2019
R a ta -r a ta e k s a s e r b a s i p e r p a s ie n p e r ta h

Pasien dengan SFC lebih jarang mengalami eksarsebasi

dibandingkan dengan FP
†
p ≥ 0.009 untuk SFC vs. FP

Minggu 1-52

Baselin
e
0.8 Efek terapi pada eksarsebasi sedang-berat

0.6

0.4

0.2
0.07 0.12† 0.12 0.17† 0.27 0.37†
0
SFC FP SFC FP SFC FP
0.27 0.37†
Stratum 1 (bebas steroid) Stratum 2 (ICS dosis Stratum 3 (ICS dosis sedang)
FP n=544 SFC n=539 rendah) FP n=567 SFC n=568
FP n=577 SFC n=583

Kejadian eksarsebasi lebih sedikit* pada kelompok SFC dibandingkan dengan FP (†p ≥ 0.009)
Memerlukan steroid oral atau rawat inap/kunjungan IGD
Penelitian ini adalah penelitian selama 1 tahun, terstratifikasi, acak, tersamar ganda, dengan kelompok paralel (n=3421
randomisasi) pada pasien (≥12 sampai <80 tahun) dengan asma persisten yang mendapat terapi SFC (50/100 μg bid) dan
SFC (50/250 μg bid) hingga dosis maksimal SFC (50/500 μg bid) atau FP (100 μg bid) dan FP (250 μg bid) hingga dosis
maksimal FP (500 μg bid).
FP, fluticasone propionate; ICS, inhaled corticosteroid; SFC, salmeterol/fluticasone propionate combination; bid, dua kali
sehari
Hasil yang sama pertama kali dipublikasikan di Bateman et al. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170:836-844. Grafik ini dibuat secara independen oleh
GSK berdasarkan grafik aslinya.
14
 R e r a t a e k s a s e r b a s i p e r p a s ie n p e r t a h u n
Waktu bebas gejala lebih lama & risiko eksaserbasi berat lebih rendah pada SFC
dibandingkan FP tunggal
M e d ia n % h a ri b e b a s g e ja la

Gejala siang hari Eksaserbasi berat

OR 1.30§
(96% CI: 1.08, OR 2.06±
1.84) (96% CI: 1.66,
2.58) OR 1.78±
(95% CI: 1.43,
2.21)
Minggu 1-52 p=0.007
100 p=0.014
80
p=0.993
60
0 .0 7
40 0 .0 5
20 0 .0 3
Stratum 1 Stratum 2 Stratum 3
0 0 .0 1
(bebas steroid) (ICS dosis (ICS dosis sedang) Stratum 1 Stratum 2 Stratum 3
-0.01
FP n=550 rendah) (bebas steroid) (ICS dosis rendah) (ICS dosis sedang)
SFC n=548 FP n=578 FP n=579 FP n=550 FP n=578 FP n=579
SFC n=585 SFC n=576 SFC n=548 SFC n=585 SFC n=576
SFC vs FP: †p=0.005; ± p<0.001; §p=0.025

Hasil post-hoc dari penelitian selama 1 tahun yang terstratifikasi, acak, tersamar ganda, dengan kelompok paralel (n=3416
ITT) pada pasien (≥12 sampai <80 tahun) dengan asma persisten yang mendapat terapi terapi SFC (50/100 μg bid) dan
SFC (50/250 μg bid) hingga dosis maksimal SFC (50/500 μg bid) atau FP (100 μg bid) dan FP (250 μg bid) hingga dosis
maksimal FP (500 μg bid).
OR dan CI berdasarkan analisis regresi logistik proporsional
CI, confidence interval; FP, fluticasone propionate; ITT, intent to treat; OR, odds ratio; SFC, salmeterol/fluticasone
propionate combination; bid, dua kali sehari

15
PIR Malang 2019
 P ro p o rs i p a s ie n y a n g m e n c a p a i

Secara klinis SFC lebih superior dibandingkan FP

R e r a t a k e ja d ia n e k s a s e r b a s i
pada pasien asma tanpa memperhitungkan status merokok

p e r p a s ie n p e r t a h u n
c o n tr o l b a i k (% )*

EKSASERBASI
KONTROL ASMA SFC n=496
0.4
SFC n=1213
100
0.3
80

60 0.2

40
0.1
20

0 Tidak pernah Bekas perokok Perokok 0

merokok Tidak pernah Bekas perokok Perokok
merokok

Ini merupakan hasil post-hoc dari penelitian selama 1 tahun yang terstratifikasi, acak, tersamar ganda, dengan kelompok
paralel (n=3421 randomisasi) pada pasien (≥12 sampai <80 tahun) dengan asma persisten yang mendapat terapi terapi
SFC (50/100 μg bid) dan SFC (50/250 μg bid) hingga dosis maksimal SFC (50/500 μg bid) atau FP (100 μg bid) dan FP
(250 μg bid) hingga dosis maksimal FP (500 μg bid).
* Signifikansi statistik tidak dicantumkan pada naskah. Strata digabungkan untuk analisis ini.
FP, fluticasone propionate; SFC, salmeterol/fluticasone propionate combination; bid, dua kali sehari

16
PIR Malang 2019
 R e r a t a a n g k a e k s a s e rb a s i s e la m a 2 4 m in g g u

Terapi SFC jangka panjang lebih superior dibandingkan

Form/Bud untuk mengurangi eksarsebasi sedang/berat

s e da ng / be r a t d a l a m 1 ta hun
R e r a ta a ng k a e k s a s e r ba s i
Angka eksaserbasi
sedang/berat yang
Ratio 0.96 (95% CI: 0.84, 1.10); p=0.571 disesuaikan, sesuai
SFC (n=694) Form/Bud (n=697)
OR: 0.70 (95% OR: 1.01 (95% OR: 0.78 (95% OR: 0.43 (95%
dengan definisi CI 0.48, 1.01) CI 0.61, 1.67) CI 0.45, 1.35) CI 0.23, 0.79)
protokol berdasarkan p=0.059 p=0.96 p=0.371 p=0.006
interval penelitian. Rata-rata kejadian eksaserbasi sedang/berat pada pasien asma
Perbedaan terapi
keseluruhan: 0.3

Selur uh e ksaserbasi di minggu ke 2 4

p=0.059
0.2

3 2.69 2.79
0.1

2
SFC Form/Bud
0
(50/250µg) (6/200µg) Minggu 1-24 Minggu 1-8 Minggu 9-16 Minggu 17-
24
1 n=694 n=697 Interval penelitian
0 Penurunan angka kejadian eksarsebasi terlihat pada kedua kelompok pengobatan.
Secara umum, angka kejadian eksarsebasi pertahun 30% lebih rendah pada kelompok
SFC dibandingkan dengan Form/Bud (p=0.059).

Pengobatan reguler dengan SFC dan Form/Bud dua kali perhari mengurangi gejala asma dan meningkatkan fungsi paru
secara signifikan pada pasien dengan asma persisten
SFC jangka panjang mengurangi eksarsebasi sedang/berat secara signifikan dibandingkan Form/Bud pada minggu ke 17
Penelitian selama 6 bulan, acak, tersamar ganda, double-dummy, kelompok paralel, multisenter, pada pasien (usia > 18
tahun) dengan asma persisten yang mendapat terapi SFC 50/250 µg bid (n=694) atau Formoterol/Budesonide (Form/Bud)
6/200 µg bid (n=697).
CI, confidence interval; Form/Bud, formoterol fumarate/budesonide; SFC, salmeterol/fluticasone propionate combination;
bid, dua kali sehari

17
PIR Malang 2019
Hanya mengatasi puncak dari gunung es
Yang
Terlihat Eksaserbasi

Gejala

Fungsi paru
Yang
tidak
terlihat Hiper-reaktivitas bronkus

Inflamasi jalan napas

Remodelling jalan napas

PIR Malang 2019 18

 R e s is t e n s i ( (c m H 2 O ) 0 .5 L /m e n it )
DPI yang berbeda bervariasi dalam hal
resistensi terhadap aliran udara
– DPI didesain dalam
berbagai cara dan
bervariasi secara
substansial dalam
resistensi terhadap aliran
udara 1
– DPI memerlukan laju Tidak selalu berkorelasi dengan efektivitas klinis
0.16
aliran inspirasi minimum 0.14
dari pasien untuk dapat 0.12
bekerja secara efektif1 0.10
0.08
– Pada anak-anak kecil dan 0.06
0.04
pasien dengan obstruksi 0.02
aliran udara berat dapat 0.00

bermasalah dalam
mencapai inhalasi cepat
dalam
DPI, penggunaan
dry powder inhaler. DPI
2,3

19
PIR Malang 2019
 D o s i s y a n g d ih a n t a r k a n ( % k la im la b e l)
Diskus mengeluarkan dosis* yang lebih besar
dibanding Turbuhaler pada laju inspirasi yang lebih rendah

Salbutamol Diskus
Terbutaline Turbuhaler
100
95.1 97.8 99
80 89.4

72.1
60
53.7
40

20

0
30 60 90
Laju aliran (L/menit)

Data dosis terhantarkan (% klaim label) mengukur secara in vitro untuk dua inhaler pada berbgai laju aliran; median untuk 10 penentuan dari
6 alat
*studi In vitro tidak selalu korelasi dengan efektivitas klinis.

20
PIR Malang 2019
 P r o p o r s i p a s ie n d e n g a n p e n a n g a n a n t
Kesalahan penanganan lebih rendah pada pasien
yang menggunakan Diskus vs Turbuhaler

– Kesalahan penanganan secara signifikan lebih rendah apada pasien yang

menggunakan:
– DPI dibandingkan MDI
– Diskus dibandingkan Turbuhaler
* p < 0.001 vs
Accuhaler/Diskus
* ** p < 0.031 vs
80 Accuhaler/Diskus

60
74.6
**
40 43.2

20
16.9 6.8
0
MDI Turbuhaler Aerolizer Diskus

Prospektif, cross-sectional, penelitian observasional untuk menilai kesalahan penanganan pada 300 pasien
menggunakan MDI atau DPI yang berbeda

DPI, dry-powder inhaler; MDI, metered-dose inhaler

21
PIR Malang 2019
 Frekuensi kesalahan meningkat seiring usia untuk semua device
tetapi lebih rendah dengan Diskus vs Turbuhaler

Aerolizer < 30
tahun
Autohaler
Diskus
MDI
Turbuhaler

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Pasien (%)

Penelitian observasional untuk mengevaluasi penanganan inhaler oleh pasien di dunia nyata, pada primary care
MDI, metered-dose inhaler .
Hasil ini pertama kali dipresentasikan di dalam Molimard M et al. J Aerosol Med. 2003; 16:249-54. Gambar ini diciptakan secara independen
oleh GSK dari data aslinya

22
PIR Malang 2019
PIR Malang 2019 23
 Tn J: Pemeriksaan setelah 6 bulan
Seiring dengan perbaikan
Gejala pasien telah membaik gejala, pasien juga
dengan penggunaan kombinasi menanyakan kembali apakah
ICS/LABA dan Pasien dapat dia dapat menghentikan
Dokter menekankan penggunaan inhalernya.
bermain sepak bola Bersama
pentingnya perhatian pasien Dokter kembali menekankan
anak-anaknya
pada pengingkatan gejala pentingnya penggunaan
yang dirasakan oleh pasien pengobatan secara teratur
Pasien diberikan catatan meskipun pasien tidak
untuk mencatatat munculnya merasakan adanya gejala
gejala

ICS, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β2 agonist.

PIR Malang 2019 24

PIR Malang 2019 25
Thank you for your attention

26