INNOVATIONS IN METASTATIC BRAIN TUMOR TREATMENT

Penyaji : dr. Reyhan Aristo

Pembimbing : dr. Suyatno, Sp. B(K)Onk

 METASTATIC Merupakan tumor
BRAIN TUMOR SSP terbanyak di
(MBT) Amerika Serikat
PENINGKATAN ANGKA KEJADIAN MBT

Deteksi dan
Angka
pengobatan Pasien hidup
metastasis
kanker lebih lama
meningkat
membaik
PRESENTASI KLINIS

Nyeri kepala (50%), khususnya ≤10 minggu

Papiledema (20%)
Mual dan muntah (12 – 54%)
Defisit neurologis fokal (40%)
Lemah (20 – 40%)
DISTRIBUSI LOKASI LESI

Lobus frontal lobus parietal lobus occipital

(32%) (18%) (13%)

lobus temporal Serebelum Brainstem

(12%) (18%) (jarang)
GENOMIK

Penelitian  beberapa translokasi kromosom berhubungan dengan

perkembangan metastasis otak.
◦ 5q53, 10q23, dan 17q23-24

Gen spesifik juga dilaporkan berhubungan

◦ PLGF, VEGFR1, c-MET, dan CXCR4

Temuan ini dapat menjadi potensi untuk target terapi

LINGKUNGAN MIKRO

Astrosit  proteksi lini pertama pada SSP  mengurangi jumlah sel potensial metastasis dengan
melepaskan plasmin  sel kanker bertahan dengan melepaskan serpin
Sel neoplasma yang bertahan akan tumbuh di celah perivaskular  mikrometastasis  potensi
mekanisme terapi
Interaksi astrositik-neoplastik tergantung pada keberadaan protocadherin 7 (PCDH7) yang memediasi
kontak antara kelompok sel
Gap junction dan komunikasi sel-sel terjadi yang meningkatkan pertumbuhan sel kanker dan resistensi
kemoterapi
Silibinin merupakan terapi yang ditargetkan mencegah mekanisme tersebut dengan hasil yang menjanjikan
Meclofenamate dan tonabersat adalah obat lain yang menjanjikan yang menargetkan interaksi karsinoma-
astrosit yang menekan metastasis otak pada model tikus.
 MRI merupakan
baku emas dalam
DIAGNOSIS
evaluasi massa
otak
CT SCAN

Keuntungan utama  resolusi yang lebih tinggi dan waktu pemindaian yang lebih cepat.
Metastasis tampak sebagai lesi isodense atau hipodense
Batas-batas tumor dapat dibedakan berdampingan dengan daerah edematous.
CT Nonenhanced mampu mendeteksi keadaan darurat bedah saraf seperti hidrosefalus, perdarahan,
dan efek massa
Sensitivitas dan paparan radiasi ionisasi adalah dua kelemahan utama
Visibilitas metastasis dapat ditingkatkan dengan injeksi kontras
PET-CT dapat berfungsi untuk melokalisasi kelainan otak dengan landmark anatomi yang berguna
sambil memperbaiki atenuasi foton
MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

Kelebihan MRI dibandingkan dengan CT  kontras unggul dalam penilaian

jaringan lunak, lebih banyak pilihan kontras antara jaringan, fleksibilitas teknik
pencitraan canggih, dan kurangnya radiasi
Tumor memiliki kandungan air yang lebih besar daripada parenkim otak 
hipoattenuasi pada gambar T1-weighted relatif terhadap parenkim
MR memiliki sensitivitas yang lebih tinggi untuk mengenali metastasis kecil
dibandingkan dengan CT dan CT / PET
METABOLIC IMAGING: PET

Positron emission tomography (PET) adalah teknik pencitraan yang

menggambarkan metabolisme metastasis otak dan lesi otak lainnya
Meskipun terdapat keterbatasan untuk mendiagnosis lesi, PET secara
khusus baik dalam membedakan antara tumor berulang atau residual
dan terapi pasca radiasi jaringan nekrotik.
PROTON MAGNETIC RESONANCE SPECTROSCOPY

Magnetic resonance spectroscopy (MRS) adalah teknik MRI non-

invasif yang menghasilkan spektrum metabolik
MRS dapat digunakan untuk mengukur konsentrasi metabolit atau
komposisi kimia jaringan
Pencitraan RS daerah otak peri-enhancing mungkin berguna untuk
membedakan metastasis soliter dan tumor otak primer
Utilitasnya dalam diagnostik MBT belum terbukti
FUNCTIONAL IMAGING

Pada pencitraan Diffusion weighted MR, MBT ditandai oleh perubahan

heterogen pada peta DWI dan ADC
Sinyal MRI homogen pada DWI biasanya berasal dari lesi padat
DWI dianggap sebagai teknik pencitraan standar untuk diagnosis dini iskemia
serebral.
Salah satu kelemahan utama DWI adalah sensitivitas terhadap lesi yang
mengandung bahan magnetik konsentrasi tinggi, mis., Produk darah, kalsium,
logam, tulang atau udara.
DIFFUSION TENSOR IMAGING

Pencitraan tensor difusi menggunakan gradien difusi dalam tiga arah

ortogonal
DTI dan pemetaan otak pra-bedah telah memiliki dampak besar pada
analisis manfaat dan risiko pasca bedah
DTI adalah teknik pencitraan yang menjanjikan untuk memeriksa
perbedaan mikroskopis dalam tumor
ADVANCED DIFFUSION IMAGING

High angular diffusion imaging (HARDI) mendeteksi arah difusi yang lebih besar daripada DTI
HARDI lebih sensitif menilai serat saraf yang digeser oleh lesi otak
Mengidentifikasi serat motorik yang diwakili oleh saluran kortikospinal sangat penting untuk
pemetaan otak pra-bedah pada kasus reseksi tumor.
Neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI) adalah teknik MRI difusi terbaru
yang mendeteksi fitur mikrostruktur jaringan otak dengan resolusi lebih tinggi daripada DTI.
Ada bukti yang berkembang bahwa morfologi neurit dari metode NODDI sebanding dengan
pengukuran yang berasal dari histologi.
TATALAKSANA – PEMBEDAHAN

Meskipun ada kemajuan dalam teknologi lain, reseksi bedah pada

BM tetap merupakan perawatan utama
Reseksi tumor secara bedah juga bisa menjadi solusi non-
farmakologis untuk kejang
Produk lain dari reseksi bedah adalah evaluasi histologis tumor
Reseksi bedah agresif  penurunan rekurensi lokal, meningkatkan
harapan hidup, dan meningkatkan kualitas hidup
INDIKASI PEMBEDAHAN

Kesulitan dalam menilai indikasi untuk reseksi bedah 

pengembangan nonograms seperti recursive partitioning analysis
(RPA) yang mengklasifikasikan pasien MBT menjadi tiga kelas.
Pasien Kelas I memiliki KPS ≥ 70, lebih muda dari 60 tahun,
memiliki tumor primer yang terkontrol dengan baik dan penyakit
metastasis yang terbatas pada otak.
◦ Pasien-pasien ini telah terbukti menjadi kandidat bedah terbaik dari
kelas RPA
AUGMENTED REALITY (AR)

Perkembangan teknologi memungkinkan penggunaan AR pada operasi.

Pemodelan anatomi dan patologi spesifik pasien menjadi lebih mudah
untuk diproduksi dan lebih akurat
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa beberapa teknik ini
memiliki akurasi yang memenuhi persyaratan klinis di bawah 2 mm
Teknologi AR masih membutuhkan lebih banyak percobaan sebelum
digunakan secara rutin dalam operasi
WHOLE BRAIN RADIOTHERAPY (WRBT)

Radioterapi seluruh otak telah lama menjadi standar perawatan untuk

manajemen pasien dengan BM.
Toksisitas yang terkait telah menyebabkan selektivitas penggunaannya
Terlepas dari manfaat kontrol tumor dan perbaikan neurologis,
penggunaan WBRT secara rutin untuk semua pasien masih kontroversial
Beberapa uji coba tidak menunjukkan manfaat bertahan hidup pada
penambahan WBRT ke stereotactic radiosurgery
STEREOTACTIC RADIOSURGERY (SRS)

SRS adalah pengobatan untuk MBT yang menyatukan beberapa sinar radiasi
ionisasi yang terkolimasi dengan baik ke tumor, sekaligus mengurangi paparan
racun ke jaringan otak di sekitarnya.
SRS dipilih daripada reseksi bedah untuk tumor yang terletak di dalam atau dekat
struktur otak yang sensitif untuk di daerah yang sulit diakses
SRS dapat digunakan sebagai adjuvant setelah reseksi
Secara keseluruhan, SRS memberikan tingkat kontrol tumor lokal yang tinggi,
toksisitas rendah, dan mengurangi risiko perdarahan, infeksi, dan rekurensi tumor
KEMOTERAPI

Kemoterapi sitotoksik untuk kanker otak metastatik saat ini

dipertimbangkan ketika reseksi bedah dan terapi radiasi tidak memadai atau
cukup untuk pengobatan.
Ini sering terjadi pada pasien dengan faktor prognostik yang lebih rendah
seperti pasien di RPS kelas II atau III.
Pasien yang tidak memiliki faktor genetik dan agen imunoterapi yang tidak
sesuai atau kontraindikasi  pertimbangan kemoterapi sitotoksik.
Agen berdasarkan jenis tumor primer.
BRACHYTHERAPY

Brachytherapy memberikan radiasi dosis tinggi melalui bahan radioaktif kecil

yang ditempatkan di dalam rongga reseksi untuk mengobati tumor residual
Brachytherapy modern telah dipelajari untuk pengobatan meningioma, glioma,
dan metastasis
Studi  pasien tidak memiliki kekambuhan lokal, nekrosis radiasi simptomatik,
dan morbiditas bedah minimal.
Meskipun ada keterbatasan dalam penelitian termasuk ukuran sampel yang kecil,
hasil yang menjanjikan ini mengkonfirmasi perlunya uji coba yang lebih kuat
LASER INTERSTITIAL THERMAL THERAPY

LITT dilakukan dengan menanamkan laser kateter ke dalam tumor dan

memanaskannya pada suhu yang dipantau oleh termografi MRI
Dua penelitian telah menunjukkan hasil yang menjanjikan untuk tumor
yang gagal merespon radioterapi
LITT bersifat invasif minimal dan hanya membutuhkan port akses 2 mm
Uji skala yang lebih besar perlu untuk membakukan protokol dan
menentukan indikasi
CHECKPOINT INHIBITORS

Infiltrat otak metastatik terdiri dari susunan beragam sel imun

Kelangsungan hidup pasien berkorelasi dengan jumlah leukosit yang menginfiltrasi
tumor dalam edema peritumoral
Inhibitor pos pemeriksaan bertindak untuk mencegah overactivation dari limfosit.
Beberapa uji klinis telah mempelajari efikasi inhibitor checkpoint imun pada pasien
dengan MBC
◦ Programmed cell death proteins (PD-1)
◦ Cytotoxic T lymphocyte-associated molecule-4 (CTLA-4)

Perlu studi jangka Panjang untuk menentukan efikasinya

ADOPTIVE CELLULAR THERAPY

Adoptive Cellular Therapy (ACT) untuk perawatan BM mengekstrak sel T dari

pasien, memodifikasi secara genetik dan membiakkan sel-sel in vitro sebelum
mengembalikannya ke pasien yang sama.
Beberapa penelitian telah melaporkan keberhasilan pengobatan metastasis otak
melanoma dengan ACT atau terapi kombinasi yang mencakup ACT
TARGETED CANCER THERAPY

Perawatan kanker yang ditargetkan adalah perawatan yang menargetkan protein

spesifik, proses, dan jalur yang telah menjadi patologis dalam sel kanker
Sebagian besar terapi ini dapat diklasifikasikan dalam dua kategori, yaitu,
antibodi monoklonal atau inhibitor kinase
Perkembangan terbaru dalam bidang biologi tumor telah mempresentasikan
target terapi baru dengan penetrasi BBB yang lebih besar untuk berbagai kanker
otak metastasis.
KANKER PAYUDARA DAN METASTASIS OTAK

BM terjadi pada 10–15% (otopsi ~40%)

Kanker payudara HER2-positif  MBT yang lebih tinggi dan kelangsungan
hidup yang berkepanjangan dibandingkan dengan payudara HER2-negatif
Berbeda dengan trastuzumab, lapatinib dapat menembus BBB bila
dikombinasikan dengan capecitabine  Tingkat respons intrakranial adalah 66%
dalam studi Fase II pasien kanker payudara HER2-positif dengan metastasis otak
Namun, penelitian yang dilaporkan sampai saat ini belum menunjukkan
peningkatan kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan perawatan ini
KANKER PARU DAN METASTASIS OTAK

Sekitar 40-50% pasien dengan kanker paru didiagnosis dengan MBC selama
perjalanan penyakit mereka
Kanker paru-paru sel kecil (SCLC) memiliki kecenderungan lebih besar untuk
bermetastasis di awal perkembangannya
Sampai hari ini, tidak ada terapi target yang telah dikembangkan untuk BM pada
SCLC
MELANOMA DAN METASTASIS OTAK

MBT ditemukan sekitar 10-20% dari pasien dengan melanoma, (otopsi ~70%)
dabrafenib  39% respons intrakranial  meningkat menjadi 58% dalam studi
yang menggabungkan dabrafenib dan trametinib
vemurafenib menghasilkan regresi tumor komplit atau parsial dan meningkatkan
kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien positif untuk melanoma
metastasis BRAF V600E
Kelemahan dengan inhibitor BRAF adalah bahwa mayoritas pasien melanoma
mengembangkan resistensi obat dan akhirnya kambuh
TERAPI EKSPERIMENTAL

Nanopartikel
Nanoonkologi
berbasis liposom

Quantum dot Terapi gen

KESIMPULAN

Meskipun tingkat kematian akibat kanker telah menurun selama 25 tahun

terakhir di Amerika Serikat, hasilnya secara keseluruhan mengecewakan jika
mempertimbangkan total kematian akibat kanker
Terlepas dari pola ekonomi dan perawatan kesehatan yang bermasalah, inovasi
dalam manajemen MBC tetap baik menghasilkan alat yang meningkatkan
keamanan dan kemanjuran pengobatan.
TERIMA KASIH