HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS OBAT GOLONGAN ANALGETIKA

o Analgetika.?
Merupakan senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf
pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri
tanpa mempengaruhi kesadaran.

o Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang

persepsi rasa sakit.

o Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul analgetika

dibagi menjadi dua golongan yaitu analgetika narkotik dan
analgetika non narkotik.
 GOLONGAN ANALGETIKA NARKOTIK

o Senyawa yang dapat menekan sistem saraf pusat secara

selektif, digunakan untuk mengurangi rasa nyeri yang
disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut,
sesudah operasi dan kolik usus atau ginjal.

o Analgetika narkotik sering digunakan untuk pramedikasi

anastesi, bersama-sama dengan atropine, untuk amengontrol
sekresi.

o Aktivitas analgetika narkotik jauh lebih besar dibandingkan

aktifitas analgetika non narkotik sehingga disebut juga
analgetika kuat.
 GOLONGAN ANALGETIKA NARKOTIK

o Golongan ini pada umumnya menimbulkan euforia sehingga

banyak disalahgunakan.

o Pemberian obat secara terus-menerus menimbulkan

ketergantungan fisik dan mental atau kecanduan, dan efek ini
terjadi secara cepat.

o Penghentian secara tiba-tiba dapat menyebabkan sindrom

abstinence atau gejala withdrawl.

o Kelebihan dosis dapat menyebabkan kematian karena terjadi

depresi pernafasan.
 MEKANISME KERJA NALGETIKA NARKOTIK

 Efek analgesik dihasilkan oleh adanya

pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada
sel dalam otak dan spinal cord.

 Rangsangan reseptor juga menimbulkan efek

euforia dan rasa mengantuk.
Diagram permukaan reseptor analgesik yang sesuai dengan
permukaan molekul obat (Siswandono dan Bambang
Soekardjo, 2008)
 GOLONGAN ANALGETIKA NARKOTIK DIBAGI 4
KELOMPOK (BERDASARKAN STRUKTUR KIMIA)

1. TURUNAN MORFIN
• Diperoleh dari Opium (getah kering Papaver somniferum)
• Opium mengandung tidak kurang dari 25 alkaloida (morfin,
kodein, noskapin, papaverin, tebain, dan narsein)
• Turunan morfin juga menimbulkan euforia sehingga banyak
disalahgunakan.
• Distribusi turunan morfin dikontrol secara ketat oleh
pemerintah.
• Karena turunan morfin menimbulkan efek kecanduan yang
terjadi secara cepat, maka dicari turunan atau analognya, yang
masih mempunyai efek analgesik tetapi efek kecanduannya
lebih rendah.
 HUBUNGAN STRUKTUR-AKTIVITAS TURUNAN
MORFIN (BERDASARKAN GUGUS YANG DIMILIKI)

a. Gugus Fenolik OH
• Metilasi gugus fenolik OH dari morfin akan mengakibatkan
penurunan aktivitas analgesik secara drastis.
• Gugus fenolik bebas adalah sangat krusial untuk aktivitas
analgesik.
b. Gugus Alkohol
• Penutupan atau penghilangan gugus alkohol tidak akan menimbulkan penurunan
efek analgesik dan pada kenyataannya malah sering menghasilkan efek yang
berlawanan.
• Peningkatan aktivitas lebih disebabkan oleh sifat farmakodinamik dibandingkan
dengan afinitasnya dengan reseptor analgesik.
• Dengan kata lain, lebih ditentukan oleh berapa banyak obat yang mencapai reseptor,
bukan seberapa terikat dengan reseptor.

c. Ikatan Rangkap C7 dan C8

• Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih
tinggi dibanding morfin.
• Beberapa analog termasuk dihidromorfin menunjukkan bahwa ikatan rangkap tidak
penting untuk aktivitas analgesik.

• Rumus Struktur Dihidroksimorfin

d. Gugus N-Metil
• Atom nitrogen dari morfin akan terionisasi ketika berikatan dengan
reseptor.
• Penggantian gugus N-metil dengan proton mengurangi aktivitas
analgesik tetapi tidak menghilangkannnya.
• Gugus N-H lebih polar dibandingkan dengan gugus N-metil tersier
sehingga menyulitkannya dalam menembus sawar darah otak
akibatnya akan menurunkan aktivitas analgesik.
• Hal ini menunjukkan bahwa substitusi N-metil tidak terlalu signifikan
untuk aktivitas analgesik.
• Sedangkan penghilangan atom N akan menyebabkan hilangnya
aktivitas.

Subsitusi pada Gugus N-Metil

e. Cincin Aromatik
• Cincin aromatik memegang peranan penting dimana jika
senyawa tidak memiliki cincin aromatik tidak akan menghasilkan
aktivitas analgesik.
• Cincin Aromatik dan nitrogen merupakan dua struktur yang
umum ditemukan dalam aktivitas analgesik opioid.
• Cincin Aromatik dan nitrogen dasar adalah komponen penting
dalam efek untuk µ agonis, akan tetapi jika hanya kedua
komponen ini saja, tidak akan cukup juga untuk menghasilkan
aktivitas, sehingga penambahan gugus farmakofor diperlukan.
• Substitusi pada cincin aromatik juga akan mengurangi aktivitas
analgesik.

f. Jembatan Eter
Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan menurunkan
aktivitas.
g. Stereokimia
• Morfin adalah molekul asimetrik yang mengandung beberapa
pusat kiral dan secara alami sebagai enansiomer tunggal.
• Ketika morfin pertama kali disintesis, dibuat sebagai sebuah
rasemat dari campuran enansiomer alami dan bagian mirror-nya.
• Ini selanjutnya dipisahkan dan “Unnatural” morfin dites aktivitas
analgesiknya dimana hasilnya tidak menunjukkan aktivitas.
• Hal ini disebabkan karena interaksi dengan reseptornya dimana
telah diidentifikasi bahwa setidaknya ada tiga interaksi penting
melibatkan fenol, cincin aromatik dan amida pada morfin.
• Reseptor mempunyai gugus ikatan komplemen yang ditempatkan
sedemikian rupa sehingga mampu berinteraksi dengan ketiga
gugus tadi.
• Sedangkan pada “Unnatural” morfin hanya dapat terjadi satu
interaksi resptor dalam sekali waktu.
• Epimerisasi pusat kiral tunggal seperti posisi 14 tidak juga
menguntungkan, karena perubahan stereokimia di bahkan satu
pusat kiral dapat mengakibatkan perubahan bentuk yang drastis,
sehingga mustahil bagi molekul untuk berikatan dengan reseptor
analgesik.

Perbandingan morfin dan unnatural morfin

i. Penghilangan cincin D
Senyawa morphinan yang dihasilkan setelah penghilangan cincin
D.

j. Pembukaan Cincin C dan D

• Pembukaan kedua cincin ini akan menghasilkan gugus senyawa
yang dinamakan benzomorphan yang mempertahankan aktivitas
analgesik.
• Cincin C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik.
k. Penghilangan Cincin B, C, dan D
Senyawa-senyawa yang dihasilkan setelah cincin B, C, dan D hilang.

• cincin B,C, dan D hilang, akan menghasilkan senyawa 4-

phenylpiperidine yang memiliki aktivitas analgesik.
• Cincin B,C dan D tidak penting untuk aktivitas analgesik.
L. Penghilangan cincin B, C, D dan E
• Penghilangan cincin B,C,D dan E akan menghasilkan senyawa
analgesik yaitu metadon.
• Sementara Cincin Piperidin pada metadon akan terbentuk dalam
larutan atau cairan tubuh akibat gaya tarik menarik dipol-dipol.

M. Hubungan Struktur-aktivitas lain

1. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunkan
aktivitas analgesik.
2. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil
alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan
aktivitas analgesik.
3. Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8
menurunkan aktivitas analgesik.
4. Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C6 dapat meningkatkan
aktivitas analgesik.
5. Hidrogenasi ikatan rangkap c7-C8 dapat menghasilkan efek yang
sama atau lebih tinggi.
6. Substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas
analgesik.
7. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 menurunkan aktivitas.
8. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas.
2. TURUNAN MEPERIDIN
Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin
tetapi masih menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat
atom C kuartener, rantai etilen, gugus N-tersier dan cincin
aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik.

3. TURUNAN METADON
• Turunan metadon bersifat optis aktif dan biasanya digunakan
dalam bentuk garam HCl.
• Meskipun tidak mempunyai cincin piperidin, seperti pada turunan
morfin atau meperidin, tetapi turunan metadon dapat membentuk
cincin bila dalam larutan atau cairan tubuh.
• Karena ada daya tarik –menarik dipol-dipol antara basa N dengan
gugus karboksil.
a. Metadon
• Mempunyai aktivitas analgesik 2 kali morfin dan 10 kali meperidin.
• Levanon adalah isomer levo metadon, tidak menimbulkan euforia seperti
morfin dan dianjurkan sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan
kecanduan.

b. Propoksifen
• Yang aktif sebagai analgesik adalah bentuk isomer (+).
• Bentuk isomer (-) dan ß-diastereoisomer aktivitas analgesiknya rendah.
•  (-) Propoksifen mempunyai efek antibatuk yang cukup besar.
• Aktivitas analgesik (+) propoksifen kira-kira sama dengan kodein, dengan
efek samping lebih rendah.
• (+) propoksifen digunakan untuk menekan efek gejala withdrawal morfin dan
sebagai analgesik nyeri gigi.
• Berbeda dengan efek analgesik narkotik yang lain, (+) propoksifen tidak
mempunyai efek antidiare, antibatuk dan antipiretik.
 TURUNAN METADON

a. Metadon
• Mempunyai aktivitas analgesik 2 kali morfin dan 10 kali meperidin.
• Levanon adalah isomer levo metadon, tidak menimbulkan euforia seperti morfin
dan dianjurkan sebagai obat pengganti morfin untuk pengobatan kecanduan.

b. Propoksifen
• Yang aktif sebagai analgesik adalah bentuk isomer (+).
• Bentuk isomer (-) dan ß-diastereoisomer aktivitas analgesiknya rendah.
•  (-) Propoksifen mempunyai efek antibatuk yang cukup besar.
• Aktivitas analgesik (+) propoksifen kira-kira sama dengan kodein, dengan efek
samping lebih rendah.
• (+) propoksifen digunakan untuk menekan efek gejala withdrawal morfin dan
sebagai analgesik nyeri gigi.
• Berbeda dengan efek analgesik narkotik yang lain, (+) propoksifen tidak
mempunyai efek antidiare, antibatuk dan antipiretik.