ANTI

MALARIA
Mata kuliah
fitofarmakologi
 A. PENYEBAB MALARIA
• Penyebab Malaria adalah parasit Plasmodium yang ditularkan
melalui gigitan nyamuk anopheles betina.
• Dikenal 5 (lima) macam spesies yaitu:
• Plasmodium falciparum,
• Plasmodium vivax,
• Plasmodium ovale,
• Plasmodium malariae dan
• Plasmodium knowlesi.
• Parasit yang terakhir disebutkan ini belum banyak dilaporkan di
Indonesia
SIKLUS HIDUP PARASITE MALARIA
This is the section overview.
 Malaria adalah penyakit menular yang ditularkan oleh
nyamuk pada manusia dan hewan lain yang disebabkan
oleh protista (sejenis mikroorganisme) dari genus
Plasmodium.
 Ini dimulai dengan gigitan nyamuk betina yang terinfeksi,
yang memperkenalkan protista melalui air liurnya ke dalam
sistem peredaran darah, dan akhirnya ke hati tempat
mereka dewasa dan bereproduksi.
 Malaria tersebar luas di daerah tropis dan subtropis di pita
lebar di sekitar khatulistiwa, termasuk sebagian besar Afrika
SubSahara, Asia, dan Amerika (Ali, 2012).
 BAHAYA MALARIA

Jika tidak ditangani segera Malaria pada wanita hamil jika

1 dapat menjadi malaria berat
yang menyebabkan kematian
Malaria dapat menyebabkan
2 anemia yang mengakibatkan
penurunan kualitas sumber
daya manusia.
3 tidak diobati dapat
menyebabkan keguguran, lahir
kurang bulan
(prematur) dan berat badan lahir
rendah (BBLR)
serta lahir mati.
  stadium dingin (menggigil) diikuti
demam tinggi
 Sifat demam akut (paroksismal)
berkeringat banyak.
GEJALA Gejala klasik diatas biasanya ditemukan
pada penderita non imun (berasal dari
MALARIA daerah non endemis).
Gejala demam  nyeri kepala,
tergantung jenis  mual, muntah,
malaria.  diare, pegal-pegal,
 nyeri otot .
Gejala tersebut biasanya terdapat pada
orang-orang yang tinggal di daerah
endemis (imun).

MALARIA
BERAT
Malaria berat adalah :
ditemukannya Plasmodium
falciparum stadium aseksual
dengan minimal satu dari
manifestasi klinis atau
didapatkan temuan hasil
laboratorium (WHO, 2015)
Ciri khas/kriteria :
1. Perubahan kesadaran (GCS<11, Blantyre
<3)
2. Kelemahan otot (tak bisa duduk/berjalan)
3. Kejang berulang-lebih dari dua episode
dalam 24 jam
4. Distres pernafasan
5. Gagal sirkulasi atau syok: pengisian kapiler
> 3 detik, tekanan sistolik <80 mm Hg
(pada anak: <70 mmHg)
6. Jaundice (bilirubin>3mg/dL dan kepadatan
parasite >100.000)
7. Hemoglobinuria
8. Perdarahan spontan abnormal
9. Edema paru (radiologi, saturasi Oksigen
<92%
Tatalaksana
Penderita
Malaria
EFEK MERUGIKAN DARI OBAT OBAT
ANTI MALARIA
 RESISTENSI OBAT MALARIA
• Dalam membatasi dan menekan kasus resistensi pada penyakit malaria dilakukan
pembatasan dalam penggunaan obat antimalaria berdasarkan daerah dan
sensitivitas Plasmodium falciparum, terutama pada obat-obat seperti klorokuin,
sulfadoksin-pirimetamin, kina, primakuin dan beberapa antibiotika yang bersifat
antimalaria
• Resistensi plasmodium terhadap obat-obat malaria telah banyak dilaporkan, antara
lain resistensi Plasmodium falciparum terhadap obat malaria golongan 4-
aminokuinolin (klorokuin dan amodiakuin) untuk pertama kali ditemukan pada
tahun 1960 di Kolumbia dan Brazil, dan sekarang telah menyebar ke Asia Tenggara.
Selain itu telah dilaporkan pula bahwa P. falciparum telah resisten terhadap kuinin
di Thailand (Gandahusada, 1998)
• Menurut tingginya angka kejadian dari penyakit malaria dengan penyebab utama
berupa meningkatnya angka kejadian resistensi P. falciparum terhadap obat
antimalaria
 CHLOROQUINE
Efek samping umum Efek samping serius Efek interaksi dengan obat lain

• Kerusakan mata yang permanen

• Peningkatan risiko terjadinya dermatitis, jika
• Sakit kepala • Tuli atau gangguan pendengaran digunakan bersama dengan fenilbutazone

• Telinga berdenging (tinnitus) • Penurunan efektivitas klorokuin, jika digunakan

• Penglihatan kabur bersama dengan cimetidine atau antasida
• Kehilangan koordinasi gerak tubuh dan
• Kram perut penurunan refleks tubuh
• Peningkatan risiko terjadinya aritmia ventrikel,
jika digunakan bersama amiodarone atau
halofantrine
• Mual atau muntah • Warna rambut berubah lebih terang
• Peningkatan risiko terjadinya sindrom Stevens-
• Diare • Rambut rontok, Jantung berdebar
Johnson, jika digunakan bersama pirimetamin
• Sesak napas,Kejang atau sulfadoxine
• Otot terasa lemah • Penurunan efektivitas neostigmine,
• Penyakit kuning yang ditandai dengan kulit pyridostigmine, atau ampicillin
• Kulit lebih sensitif atau mata berwarna kuning
• Peningkatan risiko terjadinya kejang, jika
dengan paparan sinar • Nafsu makan hilang digunakan bersama mefloquine
matahari
• Nyeri perut bagian atas • Peningkatan risiko terjadinya efek samping
klorokuin, jika digunakan bersama quinacrine
• Pusing mendadak
 PRIMAQUINE

Perhatian khusus
bagi:
Efek samping
• Defisiensi enzim G6pd (glukosa-
Mual, muntah, kram perut
6-fosfat-dehidrogenase)
Detak jantung yang tidak teratur
• Defisiensi methemoglobin
reduktase NADH Ruam kulit

• Berusia kanak-kanak Pusing

• Sedang hamil Anemia hemolitik

• Sedang menyusui
 QUININE
Interaksi Kina dengan Obat Lain:
Efek samping :  Menurunkan efektivitas kina jika digunakan bersama 
warfarin.
• Sindrom hemolitik uremik (HUS)  Meningkatkan kadar kina dalam darah jika digunakan
bersama cimetidine, ritonavir, atau rifampicin.
• Gangguan penglihatan.  Kina dapat menurunkan kadar ciclosporin dan
meningkatkan kadar digoxin dalam darah.
• Hilangnya kemampuan
 Meningkatkan risiko rhabdomyolysis jika digunakan
pendengaran. bersama atorvastatin.
 Meningkatkan efek turunnya kadar gula dalam darah
• Disorientasi. jika digunakan bersama obat antidiabetes.
 Meningkatkan risiko gangguan irama jantung, yaitu
• Gangguan irama jantung. sindrom Long QT dan torsade de pointes jika
digunakan bersama antiaritmia seperti lidocaine atau 
amiodarone.
• Nyeri dada.
 Menghambat atau menurunkan penyerapan kina jika
digunakan bersama antasida yang mengandung
• Otot melemah.
aluminium atau magnesium hidroksida.

• Kejang.
 PENEMUAN OBAT BARU
• Akibat banyaknya efek samping serius akibat penggunaan obat sebelumnya
dan terjadinya resistensi pada beberapa obat antimalaria maka para
peneliti mulai mencari alternative obat anti malaria baru yang bersifat lebih
aman, dan tidak mengalami resisten maka pencarian obat dari bahan alami
banyak dilakukan.
• Penemuan obat yang efektif masih merupakan salah satu upaya utama
untuk mengendalikan malaria. Karena produk alami masih dianggap
sebagai sumber utama untuk penemuan dan pengembangan agen
terapeutik
• Obat-obatan baru diperlukan untuk memerangi resistensi terhadap obat-
obatan yang ada sambil mengurangi efek samping dan meningkatkan
kemanjuran pengobatan malaria.
 AWAL PENEMUAN OBAT ANTI
PLASMODIAL
 Pada tahun 1820, ilmuwan Prancis Pelletier dan Caventou
menemukan kina sebagai obatantimalaria pertama, yang awalnya
diisolasi dari kulit spesies Cinchona (Rubiaceae)
 Pohon kina tanaman digunakan sebagai obat tradisional di Amerika
Selatan oleh orang Indian Peru, dan mereka diperkenalkan Eropa
pada 1700-an
 Kina (I) diperoleh secara komersial dari spesies Cinchona yang
tumbuh liar di Amerika Selatan, atau tanaman kina yang
dibudidayakan di Indonesia
 LANJUTAN

 Chloroquine (II) dan turunannya 4-aminoquinoline dikembangkan pada

tahun 1940-an.
 Mereka banyak digunakan sebagai obat antimalaria, bahkan sampai hari
ini. Efektivitas obat ini telah menurun dengan cepat sejak 1960-an, yang
disebabkan oleh karena ada pengembangan resistensi obat oleh strain P.
falciparum, menyebabkan tingkat kematian terkait malaria menjadi
signifikan.
 Mefloquine (III), adalah turunan 4-quinolinemethanol yang diperoleh
melalui sintesis total.
 Ini diperkenalkan sebagai obat antimalaria baru pada tahun 1985.
 Obat ini dapat digunakan untuk mengobati malaria ringan atau sedang
tetapi tidak digunakan untuk mengobati malaria berat
 LANJUTAN

• Obat antimalaria pilihan saat ini adalah artemisinin (Qinghaosu, IV)

• yang awalnya diperoleh dari daun Qinghao (Artemisia annua L.) dari genus
Asteraceae pada tahun 1970-an.
• Senyawa ini efektif secara klinis terhadap strain malaria yang resisten
klorokuin.
• Tanaman Qinghao telah digunakan sebagai obat tradisional di Tiongkok untuk
pengobatan demam yang berasal dari malaria selama sekitar 2000 tahun.
• Sejumlah besar analog artemisinin juga telah disintesis Yang paling dikenal
di antara turunan ini adalah artemeter, arteether (artemotil), artesunat dan
artenimol (β-dihydroartemisinin, DHA)
• Artemisinin dan turunan semi-sintetiknya telah menunjukkan kemanjuran
yang lebih baik daripada kina untuk pasien anak-anak dan dewa sa
 Meskipun mekanisme aksi anti-parasit artemisinin masih dipertanyakan,
jembatan endoperoksida dianggap sebagai kelompok fungsional utama yang
bertanggung jawab untuk mekanisme pembunuhan parasit yang dimediasi
radikal bebas.
 Salah satu pendapat menyatakan parasit Plasmodium hidup dan bereproduksi di
inang dengan menelan hemoglobin sel darah merah menghasilkan akumulasi
heme Fe2 dalam parasit. Fe2 pertama-tama berinteraksi dan memotong
jembatan peroksida artemisinin untuk membentuk radikal bebas yang sangat
reaktif, yang pada gilirannya menyebabkan serangkaian peristiwa molekuler
parasit dan akhirnya membunuh parasit
 Derivatif artemisinin yang paling banyak digunakan saat ini adalah prodrug
dihydroartemisinin (V), yang dimetabolisme menjadi artimisinin (IV) yang aktif
secara farmakologis dalam tubuh
 Artesunin diselidiki sebagai inhibitor potensial dari protein esensial P. falciparum
yang diekspor 1 (EXP1), sebuah membran glutathione S-transferase.
I. Quinine
II. Chloroquine
III. Mefloquine
IV. artemisinin (Qinghaosu)
V. dihydroartemisinin
 Secara klinis, menggunakan artemisinin sebagai terapi tunggal
menimbulkan potensi risiko parasit untuk mengembangkan resistensi
terhadap obat ini.
 resistensi obat artemisinin telah terjadi terdeteksi di beberapa negara
Asia yakni Laos, Kamboja, Thailand, Myanmar, dan Vietnam
 Risiko ini telah menyebabkan penarikan monoterapi artemisinin dari
aplikasi klinis.
 Saat ini, penggunaan artemisinin dalam kombinasi dengan obat lain,
yang dikenal sebagai artemisinin kombinasi therapi (ACT) dan efektif
untuk pengobatan malaria oleh p falciparum
 HERBAL INDONESIA
SEBAGAI ANTIMALARIA
Yang telah dilakukan penelitian
ilmiah
REVIEW TANAMAN
ANTIMALARIA
 SENYAWA ANTIMALARIA YANG
DITURUNKAN DARI TUMBUHAN
1. Keluarga Annonaceaea
 keluarga ini telah diselidiki secara fitokimia untuk antiplasmodial dan
sitotoksiknya kegiatan.
 Dari daun Friesodielsia discolor, prawat et al. mengisolasi dua flavonoid baru,
3’-formyl-2’, 4’ -dihydroxy-6’ -methoxychalcone (5), 8-formyl-7-hydroxy-5-
methoxyflava-none (6), dan tectochrysin (7)
 Mereka menampilkan aktivitas antiplasmodial terhadap strain P. falciparum
yang multi-obat resistendengan nilai IC50 masing-masing 9.2, 9.3 dan 7.8
μM.
 Senyawa ini juga menunjukkan sitotoksisitas terhadap garis sel kanker KB
dan MCF-7, dengan IC50 nilai berkisar antara 13,9-34,5 μM.
 Menurut Mueller et al. 5-hydroxy-6-methoxyonychine (8),
alkaloid yang diperoleh dari akar tanaman pohon Australia
Mitrephora diversifolia, menunjukkan nilai IC50 masing-masing
9,9 dan 11,4 μM terhadap klon 3D7 dan Dd2 P. falciparum.

 Miliusacunines A (9) dan B (10) diidentifikasi dari ekstrak aseton

daun dan ranting Miliusa cuneatas. Senyawa 9 menunjukkan
aktivitas penghambatan terhadap strain malaria TM4 (IC50 19,3
µM), dan senyawa 10 menunjukkan aktivitas melawan strain
malaria K1 (IC50 10,8 µM).
2. Keluarga Araceae
• Zhang et al. melakukan penelitian ekstensif pada Rhaphidophora decursiva, anggur
yang tumbuh di Vietnam.
• Ekstrak MeOH daun dan batang tanaman menunjukkan aktivitas antimalaria terhadap
keduanya Klon D6 dan W2 tanpa sitotoksisitas pada konsentrasi 20 μg / mL.
• 7 senyawa diidentifikasi dari batang dan daun tanaman melalui pemisahan bioassay-
dipandu (Gambar 4).
• Polysyphorin (1) dan rhaphidecurperoxin (2) adalah di antara senyawa yang paling aktif,
yang menunjukkan aktivitas antimalaria dengan nilai IC50 1,4-1,8 μM terhadap strain
D6 dan W2 dan sitotoksisitas dengan nilai ED50 sebesar 8,3-13,1 μM terhadap sel KB
(Gambar 2).
• Rhaphidecursinols A (11) dan B (12), grandisin (13), epigrandisin (14) dan decursivine
(15) juga menunjukkan aktivitas melawan P. falciparum (D6 dan W2) dengan nilai IC50
3.4-12.9 μM
3. Keluarga Asclepiadaceae
• Libman et al. melaporkan pemisahan
bioassay yang diarahkan oleh
antimalaria dari Gongronema napalense,
yang mengarah pada identifikasi
glikosida steroid baru, gongroneside A
(16) (Gambar 5)
• Senyawa menunjukkan aktivitas
penghambatan terhadap klon D6 dan
W2 dengan nilai IC50 masing-masing 1,6
dan 1,4 μM.
• Gongroneside A tidak menunjukkan
sitotoksisitas terhadap sel KB pada
konsentrasi 13,7 μM.
4. Keluarga Asteraceae
• Apigenin 7-O-glucoside (17) dan luteolin 7-O-
glucoside (18), diperoleh dua glikosida flavonoid dari
Achillea millefolium, menunjukkan aktivitas
antiplasmodial terhadap D10 dan W2 strain dengan
nilai IC50 dalam kisaran 15,3-62,5 μM (Gambar 6).
5. Keluarga Buxaceae
• Cai et al. mengidentifikasi beberapa senyawa antimalaria baru dari Buxus
sempervirens, spesies tanaman asli di Amerika Serikat.
• Terdapat Delapan lupane triterpenes (24-31), hasil isolasi dari tanaman
Buxus (Gambar 7), dievaluasi aktivitasnya parasite multi-drug-resistant
malaria (HB3, dengan IC50 0,5–3,0 µM) dan diimbangi dengan sel HeLa
(IC50 7 µM (24); > 20 µM untuk 25–31).
• Secara mencolok, 23-O- (trans) -feruloyl-23-hydroxybetulin (26)
menunjukkan aktivitas antimalaria pada konsentrasi yang 75 kali lipat
lebih selektif terhadap strain parasit yang resistan terhadap obat
dibandingkan dengan Sel HeLa.
 6. KELUARGA CECROPIACEAE
• Cecropia pachystachya adalah tanaman obat, yang telah digunakan di Brasil.
• Ekstrak etanol dari berbagai bagian tanaman dievaluasi untuk aktivitasnya
terhadap P. falciparum in vitro dan P. berghei secara in vivo
• Parasitemia tikus yang terinfeksi malaria berkurang 35-66% dengan pemberian
ekstrak etanol dari kayu, akar, dan daun dibandingkan kelompok kontrol.
• Ekstrak akar tanaman dianalisis lebih lanjut dan difraksinasi untuk mendapatkan
subfraksi, yang juga aktif dalam studi in vivo.
• Dua senyawa, β-sitosterol (32) dan asam tormentat (33), diidentifikasi dari
subfraksi (Gambar 8).
• Kedua senyawa menunjukkan penghambatan terhadap aktivitas plasmodial.
Namun, hanya asam tormentik (33) yang menunjukkan aktivitas penghambatan
terhadap parasit P. falciparum yg resisten klorokuin (W2) dengan IC50 19.0–25.2
µM
 7. KELUARGA CUCURBITACEAE

• Cogniauxia podolaena Baill. adalah obat tradisional yang secara tradisional

digunakan untuk mengobati malaria di Kongo Brazzaville.
• Banzouzi et al. mengidentifikasi cucurbitacins B (81) dan D (82), dan asam
20-epibryonolic (83), tiga triterpen dari batang tanaman ini (Gambar 14).
• Senyawa ini menunjukkan aktivitas penghambatan terhadap strain FcM29
dengan nilai IC50 masing-masing 2,9, 7,8 dan 4,4 μM.
• Kedua cucurbitacins B dan D menunjukkan sitotoksisitas tinggi dengan
penghambatan sekitar 95% terhadap sel KB pada 1 μg / mL, sedangkan asam
20-epibryonolic menunjukkan indeks selektivitas yang lebih baik
(penghambatan 20% sel KB) pada 1 μg / mL).
 8. KELUARGA EUPHORBIACEAE

• Melalui screening perpustakaan senyawa sintetis berbasis produk

alami, Hadi et al. menemukan bahwa jatrofon (produk alami dari
Jatropha isabelli) memiliki yang signifikan aktivitas antiplasmodial.
• Turunan jatrophone diterpene 85 dan 86 menujukkan aktivitas
antiplasmodial terhadap strain 3D7 dan K1 P. falciparum dengan nilai
masing masing adalah IC50 5,7 / 5,9 dan 6,1 / 5,9 µM (Gambar 16)
• Seephonkai et al. mempelajari tanaman obat tradisional Thailand
Strophioblachia fimbricalyx, dan mengisolasi 9-O-dimethyl
trigonostemone (87) dan fenantropolon baru, 3,6,9-Trimethoxy
phenanthropolone (88), yang menunjukkan aktivitas antimalaria
terhadap K1 multiresisten strain P. falciparum dengan nilai IC50
masing-masing 8,7 dan 9,9 µM (Gambar 16)
 MEKANISME KERJA ANTIMALARIA PADA
BEBERAPA HERBAL
• Anamirta cocculus, atau lebih dikenal dengan tali kuning yang memiliki
kandungan alkaloid kuartener seperti beriberine, palmatine, magnoflorine,
dan columbamine dan termasuk kedalam golongan senyawa quinolin
sebagai bioaktif antimalarial dari kulit batang dari talikuning.
• Mekanisme kerja dari senyawa quinolin adalah pencegahan pembentukan
“heme polumerase” sehingga hemozoin dari parasite tidak terbentuk atau
lebih dikenal dengan mekanisme food vacuole.
• Ekstrak kasar batang yang mengandung alkaloid kuartener akan
menghambat pertumbuhan Plasmodium berghei dari kandungan nitrogen
kuartener memblock transport instraseluler kolin. Dimana Kolin dibutuhkan
dalam biosintesis phospholipid parasite untuk menutup berbagai subcellular
compartement seperti sitosol.
• Tinospora crispa (L) Miers atau tanaman kembang bulan memiliki
kandungan tinokrisposid, berberine, palmatine.
• Berberin adalah senyawa alkaloid quartenary yang mengandung
nitrogen quartenary dalam strukturnya
• Mekanisme kerja dari aktivitas penghambatan terhadap pertumbuhan
Plasmodium dengan menghalangi transportasi intraseluler Colin.
• Colin diperlukan untuk biosintesis fosfolipid dalam pembentukan
membran seluler parasit untuk menutupi vakuola parasitophorous,
sitosol dan kompartemen subselular lainnya yang akibatnya akan
menghambat pembentukan parasit baru Pemblokiran transportasi
Colin telah digunakan sebagai salah satu strategi dalam mengobati
malaria.
• Tithonia diversifolia (kembang bulan) dengan kandungan
berupa sesquiterpene lactone tagitinin C.
• Bagian tumbuhan yang digunakan sebagai obat antimalarial
adalah bagian daun.
• Tagitinin merupakan senyawa dari golongan seskuiterpen
laknon yang memiliki hubungan dengan aktivitas antimalarial
berupa penghambatan polimerasi heme secara in vitro.
• Mekanisme kerjanya dengan heme yang toksik akan
mengganggu enzim protease parasite dan kemudian merusak
membrane selnya.
 ARTOCARPUS CHAMPEDEN (SUKU MORACEAE)

• Artocarpus champeden atau dikenal dengan nama daerah cempedak,

merupakan salah satu tanaman yang digunakan sebagai bahan ramuan obat
tradisional untuk mengobati malaria
• A. champeden mengandung suatu campuran yang kompleks dari berbagai
jenis flavonoid yaitu jenis: flavanon, flavon, 3-prenilflavon, piranoflavon,
oksepinoflavon, dihidrobenzosanton dan furanodihid robenzosanton.
• Selain itu pada tanaman ini juga telah ditemukan adanya senyawa terpenoid
jenis triterpen, yaitu sikloartenon, 24-metilensikloartenon, sikloeukalenol
glutinol dan steroid betha sitosterol
• Senyawa flavonoid dari Artocarpus integer yaitu senyawa stilbene
terprenilasi, dapat menghambat pertumbuhan parasit pada kultur in vitro P.
falciparum (Boonlaksiri, et al., 2000).
• Penelusuran pustaka menyebutkan bahwa senyawa bioflavonoid
yang mampu menghambat pertumbuhan parasit memiliki
mekanisme aksi dengan dua target utama yaitu:
1) membran yang dibentuk parasit malaria stadium intraeritrositik
yaitu Jalur Permeasi Baru (NPP = New Permeation Pathway)
dengan cara menghambat transport nutrisi yang dibutuhkan
parasit (Sherman, 1998; Kirk, 2001, 2004)
2) vakuola makanan parasit malaria yaitu dengan menghambat
proses degradasi hemoglobin dan Biagini, et al., 2003; Frolich,
et al., 2005; Bilia, et al., 2006).
 CONTOH

• Penelitian yang dilakukan Gunawan, dkk. (2006), diperoleh

informasi bahwa senyawa sikloheterifilin pada flavonoid
mampu menghambat perkembangan stadium parasit malaria
P. falciparum dari stadium cincin menjadi stadium trofozoit
dan menyebabkan stadium skizon tumbuh dengan morfologi
yang abnormal.
• Sikloheterofilin juga mampu menghambat proses degradasi
globin di dalam vakuola makanan parasit malaria
(Widyawaruyanti, dkk., 2007).
THANK YOU!
SEE YOU SOON