JURNAL READING

PEMPIGUS

DISUSUN SEBAGAI TUGAS MENGIKUTI KEPANITRAAN KLINIK

SENIOR (KKS) BAGIAN ILMU PENYAKIT KULIT

PEMBIMBING :
DR. IRWAN FAHRI RANGKUTI SP.KK
OLEH:
M. RIZONI AKMAL
102118168

KEPANITRAAN KLINIK SENIOR BAGIAN ILMU PENYAKIT KULIT

DAN KELAMIN RSU. HAJI MEDAN FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BATAM 2020
 DEFINISI
Istilah pemfigus berasal dari bahasa Yunani 'pemfiks', yang berarti
bula atau gelembung, dan ini menggambarkan sekelompok penyakit
epitel bula yang kronis di mana produksi autoantibodi IgG terhadap
domain ekstraseluler dari protein membran sel keratinosit
menghasilkan akantolisis (hilangnya adhesi sel-sel antara
keratinosit)
Pemfigus merupakan kelompok penyakit autoimun yang dimediasi
IgG dari epitel skuamosa bertingkat, seperti kulit dan mukosa oral,
di mana akantolisis (hilangnya adhesi sel) menyebabkan bula dan
erosi.
Pemfigus memiliki tiga subtipe utama: pemfigus vulgaris, pemfigus
foliaceus dan pemfigus paraneoplastik.
Varian Pemfigus
- Pemfigus vegetans: varian pemfigus vulgaris dengan vegetasi
fungoid (daerah yang tererosi tidak sembuh seperti biasanya tetapi
membentuk pertumbuhan epidermis papillomatosa) yang ditandai
dengan anti-desmoglein 3 autoantibodi IgG.
- Pemfigus eritematosus: varian Pemfigus foliaceus dengan
keterlibatan lokal, terutama pada wajah dan toraks bagian atas dan
punggung, dimediasi oleh autoantibodi IgG anti-desmoglein 1.
- Fogo selvagem: bentuk endemik pemfigus foliaceus yang ditemukan
di daerah pedesaan di Brazil yang ditandai oleh autoantibodi IgG anti-
desmoglein-1.
- Pemfigus herpetiform: subtipe yang ditandai oleh vesikel kecil dan
pustula dan terutama autoantibodi IgG anti-desmoglein 1.
- Pemfigus yang diinduksi oleh obat.
 EPIDEMIOLOGI
Pemfigus vulgaris adalah subtipe pemfigus yang paling
umum di Eropa, Amerika Serikat dan Jepang; hal tersebut
secara istimewa mempengaruhi wanita, dan sebagian besar
pasien adalah 50-60 tahun pada saat onset penyakit.

Pemfigus foliaceus merupakan jenis yang paling umum

diamati di Amerika Selatan dan Afrika Utara karena bentuk
endemik, dengan kecenderungan jenis kelamin yang berbeda
di antara wilayah dan kejadian preferensial pada dewasa
muda.

Pemfigus paraneoplastik sebagian besar terjadi pada pasien

usia 45-70 tahun, dengan prevalensi yang sama pada kedua
jenis kelamin.
 ETIOLOGI
Pemfigus vulgaris
Disebabkan oleh respon autoimun humoral; tiga subtipe adalah:
•Jenis dominan mukosa (keterlibatan kulit terbatas): bula di lapisan dalam mukosa mulut karena
autoantibodi IgG anti-desmoglein-3.
•Jenis mukokutan (keterlibatan mukosa dan kulit): bula di lapisan dalam mukosa mulut dan epidermis,
masing-masing karena anti-desmoglein 3 dan masing-masing autoantibodi IgG anti-desmoglein 1.
Jenis kulit (keterlibatan kulit saja): bula di lapisan dalam epidermis karena anti-desmoglein-1 dan
flaksid secara patogenik autoantibodi anti-desmoglein-3.

Pemfigus Foliaceus
Disebabkan oleh respon autoimun humoral; tidak ada keterlibatan mukosa yang jelas, bula di lapisan
superfisial epidermis karena autoantibodi IgG anti-desmoglein 1.

Pemfigus Paraneoplastik
Disebabkan oleh respon autoimun humoral dan seluler; bula mukosa dan kulit akibat autoantibodi IgG
anti-desmoglein 3 dan atau anti-desmoglein 1 dalam kombinasi dengan dermatitis interface
(vakuolisasi sel basal, apoptosis keratinosit, sel diskeratotik (sel dengan keratinisasi abnormal) dan
inflamasi pada persimpangan dermal-epidermal) ) atau reaksi likenoid oral yang berat (inflamasi kronis
pada mukosa oral) karena sel T yang bereaksi sendiri. Pasien dengan pemfigus paraneoplastik juga
dapat mengembangkan autoantibodi IgG terhadap protein seperti α2-makroglobulin-1 (penghambat
protease) dan beberapa protein sitoplasma dari famili plakin: epiplakin, plektin, desmoplakin I,
desmoplakin II, BPAG1 (juga dikenal sebagai dystonin), envoplakin, envoplakin dan periplakin.
 FAKTOR RESIKO
Faktor Genetik
Sejumlah besar bukti mendukung peran faktor genetik dalam pemfigus.
Pemfigus merupakan penyakit poligenik, dan meskipun bentuk sporadis
jarang mempengaruhi lebih dari satu anggota keluarga, peningkatan
prevalensi titer rendah autoantibodi terkait penyakit pada kerabat tingkat
pertama yang sehat dari pasien dengan pemfigus.

Faktor Lingkungan
Faktor genetik saja tidak cukup untuk timbulnya pemfigus, dan memicu faktor
penentu lingkungan tampaknya memiliki peran. Obat-obatan tertentu,
terutama yang mengandung gugus tiol seperti penicillamine (zat kelasi
logam) dan captopril (inhibtor enzim pengonversi angiotensin), dapat
mengganggu biokimiawi membran keratinosit atau keseimbangan imunitas
tubuh, dan oleh karena itu memicu terjadinya akantolisis dalam Pemfigus;
Namun, tidak ada studi kasus-kontrol yang menguatkan hubungan potensial
ini. Faktor-faktor lingkungan lain yang sedang diselidiki termasuk, antara lain,
virus (seperti virus herpes simpleks), faktor makanan dan stresor fisiologis
dan psikologis.
 MANIFESTASI KLINIS

Semua penyakit pemfigus memberikan gejala khas, yakni :

1. Pembentukan bula yang kendur pada kulit yang umumnya terlihat
normal dan mudah
2. Pada penekanan, bula tersebut meluas (tanda Nikolski positif)
3. Akantolisis selalu positif
4. Adanya antibodi tipe IgG terhadap antigen interselular di epidermis
yang terdapat ditemukan dalam serum, maupun terkait di epidermis.
Pada pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus, tanda Nikolsky dapat
positif pada fase aktif penyakit. Sejumlah besar pasien dengan pemfigus
vulgaris dapat kambuh dengan fenotip klinis dan histologis pemfigus
foliaseus, terutama ketika terjadi rekurensi setelah remisi dalam jangka
panjang.Tidak seperti pemfigus vulgaris, pemfigus foliaseus biasanya
tidak mempengaruhi lokasi mukosa; baik pemfigus foliaseus non-
endemik dan fogo selvagem berbagi temuan klinis, histologis, dan
imunologis yang sama.Pasien biasanya mengalami erosi pruritus
multipel, berskuama dan berkrusta dengan bercak terbatas yang
berskuama di sebagian besar area seboroik yang dapat meluas,
bergabung dan berkembang menjadi eritroderma eksfoliatif (eritema dan
skuama yang menutupi > 90% area permukaan tubuh); bula jarang
terlihat karena lokalisasi superfisial dan lepuhan yang berturut-turut.
 Ciri klinis pemfigus paraneoplastic merupakan stomatitis
hemoragik yang nyeri, persisten, dan resisten terhadap terapi
(inflamasi oral dan bibir), terutama yang melibatkan vermilion bibir
(tepi antara bibir dan kulit yang berdekatan) dan batas lateral lidah.
lainnya yang lebih sering, seperti konjungtiva, dan keterlibatan telapak
tangan dan telapak kako tetapi tidak pada kulit kepala. Karena
pemfigus paraneoplastik dikaitkan dengan dan dapat mendahului
keganasan yang nyata secara klinis atau keganasan dan juga dapat
disertai dengan bronkiolitis obliterans, wajib dilakukan pemeriksaan
diagnostik yang komprehensif, termasuk CT scan toraks, abdomen
dan pelvis.
Gambar 1. Gambaran klinis pemfigus. Pemfigus vulgaris dapat muncul dengan erosi pada
mukosa bukal (bagian a) dan bula flaksid pada kulit dan erosi hemoragik (bagian b). Erosi
berskuama dan berkrusta pada pemfigus foliaceus (bagian c). Stomatitis yang tidak dapat
disembuhkan pada pemfigus paraneoplastik, dengan erosi dan ulserasi yang secara khas
meluas ke vermilion (tepi antara bibir dan kulit yang berdekatan; bagian d).
 KONFIRMASI
DIAGNOSIS
Histopatologi — Spesimen biopsi lesi dari semua jenis pemfigus
menunjukkan akantodi llisis, yang dapat berkembang menjadi pembentukan
bula intraepitel. Pada pemfigus vulgaris, 'efek batu nisan', yang merupakan
keberadaan keratinosit basal residual di zona membran basal, dapat dilihat
okasi dasar bula. Meskipun bula epidermis secara klasik non-inflamasi, baik
pada pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus, sedikit infiltrasi eosinofilik atau
neutrofilik kadang-kadang dapat dilihat pada dermis atas dan epidermis.
Gambaran pemfigus paraneoplastik dapat bervariasi tergantung pada morfologi
lesi klinis.
Imunofluoresensi — Mikroskopi imunofluoresensi langsung dari
spesimen biopsi perilesional adalah tes diagnostik yang paling andal dan
sensitif untuk semua bentuk pemfigus; imunofluoresensi langsung dari sampel
lesi dapat menghasilkan hasil negatif palsu karena internalisasi reaktan imun
pada permukaan sel oleh akantolisis keratinosit (Gambar 2a, b). Pada
pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus, antibodi IgG, dan kadang-kadang
protein komplemen C3, disimpan pada permukaan sel dan terlihat sebagai pola
seperti sarang lebah. Dalam beberapa kasus pemfigus paraneoplastik, deposisi
imunoreaktan tambahan (IgG atau C3) dapat terlihat di sepanjang
persimpangan dermal-epidermal dalam pola seperti pita. Dari catatan, hasil
negatif palsu dapat dimungkinkan pada pemfigus paraneoplastik karena
jaringan nekrotik atau infiltrat inflamasi yang padat.
 Pemeriksaan serologis — Spesifisitas molekuler dari autoantibodi pemfigus
yang bersirkulasi dapat dianalisis dengan menggunakan enzyme-linked immunosorbent
assays (ELISA) yang sangat sensitif dan spesifik terkait enzim dengan autoantigens
rekombinan. ELISA desmoglein memiliki sensitivitas dan spesifisitas 96-100% untuk
diagnosis penyakit, menunjukkan bahwa hampir semua pasien dengan pemfigus
memiliki antibodi anti-desmoglein dan bahwa antibodi anti-desmoglein sebagian besar
tidak terjadi pada individu yang sehat 108.117. Selain itu, biochip yang menggunakan
bagian jaringan monyet esofagus dan sel-sel yang ditransfeksi dengan auto-antigen
rekombinan tersedia untuk mendeteksi anti-desmoglein 1 dan autoantibodi anti-
desmoglein 3 secara semikuantitatif dengan mikroskop imunofluoresensi tidak
langsung119. Kadar autoantibodi biasanya berkorelasi dengan aktivitas penyakit dan,
karenanya, merupakan biomarker yang tepat untuk pemantauan tindak lanjut klinis.
Titer antibodi anti-desmoglein 1 cenderung menunjukkan korelasi yang lebih dekat
dengan perjalanan aktivitas penyakit dibandingkan dengan titer antibodi anti-desmoglein
3120.121. Namun, dapat terjadi lesi aktif, walaupun jarang, bahkan tanpa adanya
autoantibodi IgG anti-desmoglein 3 dan desmoglein 1 122 yang dapat dideteksi,
sedangkan 20-40% pasien dalam remisi klinis masih memiliki tingkat terdeteksi
autoantibodi yang bersirkulasi123,124, dan tingkat rendah dari autoantibodi anti-
desmoglein juga kadang-kadang terdeteksi di antara orang sehat 25,31,125,126.
Western blotting atau imunopresipitasi dari epitel dan keratinosit tidak praktis dalam
diagnosis pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaseus, tetapi keduanya dapat digunakan
untuk mengidentifikasi beberapa protein target non-desmoglein lainnya pada pasien
dengan pemfigus paraneoplastik. ELISA multivarian dan uji biochip juga tersedia untuk
mendeteksi antibodi anti-envoplakin118.127. Autoantibodi anti-epiplakin dapat terkait dengan
bronkiolitis obliterans pada pasien Jepang dengan pemfigus paraneoplastik 128.
 DIAGNOSIS BANDING
•Penyakit autoimun: pemfigoid bulosa, pemfigoid membran mukosa,
liken planus pemfigoid, pemfigoid anti-p200, epidermolisis bulosa
akuisita, dermatosis bulosa IgA linear, dan lupus eritematosus bulosa.
•Penyakit infeksius: staphylococcal scalded skin syndrome, impetigo bulosa
dan stomatitis herpetik akut.
•Penyakit genetik: Hailey – Hailey Disease.
Lain-lain: stomatitis aftosa, eritema multiforme, Stevens-Johnson
syndrome, nekrolisis epidermal toksik, erupsi obat yang berat, liken
planus, graft-versus-host disease, Grover disease (dermatosis
akantolitik transien), dermatitis seboroik dan dermatosis pustular
subkornea.
 PENATALAKSANAAN

Sebagian besar terapi bertujuan untuk memperbaiki gejala melalui pengurangan

serum autoantibodi, baik secara langsung atau melalui penekanan imunitas secara
umum.
Tujuan untuk fase awal terapi adalah pengendalian penyakit, yang berarti
mencegah pembentukan bula baru dan memulai proses penyembuhan yang sudah
ada. Fase awal berakhir ketika tidak ada bula baru muncul selama 2 minggu dan
sebagian besar lesi yang ada telah sembuh (kontrol penyakit). Momen ini biasanya
menandai perubahan dalam regimen terapeutik dan akhir dari fase konsolidasi terapi.
Secara umum, pasien dengan pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus
merespon jenis terapi yang sama. Namun, pasien dengan pemfigus paraneoplastik
terkenal refrakter terhadap terapi. Terapi untuk pemfigus paraneoplastik bertujuan
untuk memperbaiki serangan yang diperantarai oleh sel T dan sel B pada jaringan
epitel, meskipun kombinasi imunosupresi sel T dan sel B dikaitkan dengan risiko
infeksi yang tinggi. Bukti anekdotal mendukung penggunaan kortikosteroid,
siklofosfamid, plasmaferesis, rituximab, ​cyclosporine, rituximab plus daclizumab, dan
alemtuzumab.
Kortikosteroid Sistemik
Pengobatan lini pertama selama fase awal terapi adalah kortikosteroid, karena
efeknya yang cepat (dalam beberapa hari). Regimen dosis terpisah (dua hingga
tiga kali sehari) belum secara langsung dibandingkan dengan regimen sekali
sehari dalam uji pemfigus, tetapi secara anekdot dikaitkan dengan efek terapi
yang lebih baik dalam kasus refrakter, dengan potensi biaya penekanan adrenal
yang lebih besar.

Mycophenolate Mofetil dan Azatioprin

Obat pengganti steroid yakni mycophenolate mofetil dan azatioprin

dianggap sebagai terapi imunosupresif tambahan lini pertama pada pemfigus
dan menunjukkan keamanan dan keberhasilan yang sebanding.
Mycophenolate mofetil telah menunjukkan respon pengobatan yang lebih
cepat dan lebih tahan lama dibandingkan plasebo ketika ditambahkan ke
regimen prednison154; Namun, hasil ini tidak direproduksi dalam percobaan
acak lain155. Efek pengganti steroid azatioprin telah dikonfirmasi secara
independen156.
Azatioprin dapat menyebabkan supresi sumsum tulang yang berpotensi
mengancam jiwa. Sensitivitas pasien terhadap azatioprin dapat diperkirakan
dengan mengukur aktivitas enzimatik dari thiopurine methyltransferase, protein
yang menonaktifkan analog purin seperti azathioprine
Plasmaferesis dan Imunoabsorpsi

Plasmaferesis, yang melibatkan pertukaran plasma dengan albumin atau plasma

beku segar, atau imunoabsorpsi ekstra-kaloreal dengan protein A (komponen
dinding sel stafilokokus yang mengikat IgG) untuk secara selektif
menghilangkan antibodi IgG serum dapat efektif pada pemfigus yang berat atau
refraktori. IgG memiliki masa paruh 3 minggu dalam serum, sebuah properti
yang berperan terhadap keterlambatan 3 bulan untuk respon pengobatan pada
sebagian besar terapi pemfigus. Meskipun satu penelitian terkontrol secara acak
menemukan pertukaran plasma tidak efektif pada 180 serangkaian kasus kecil
plasmaferesis atau imunoabsorpsi telah menunjukkan penurunan cepat dalam
kadar serum autoantibodi pemfigus dan waktu yang singkat untuk pengendalian
penyakit181–183. Dengan demikian, terapi rasional untuk pemfigus berat akan
menggabungkan plasmaferesis atau imunoabsorpsi (untuk pengurangan segera
dalam tingkat autoantibodi patogen) dengan regimen rituximab berikutnya
(untuk kontrol penyakit jangka panjang), meskipun pendekatan ini belum diuji
secara acak, uji klinis.
 Terapi lainnya
Dapson (antibiotik dengan efek anti inflamasi) telah digunakan sebagai obat
pengganti steroid227 dan menawarkan manfaat tambahan dari profilaksis
pneumokokus. Skrining aktivitas Glukosa-6-fosfat 1-dehidrogenase (G6PD)
harus dilakukan sebelum terapi dapson untuk menghindari efek samping
hemolitik, terutama pada individu keturunan Afrika dan Mediterania, di mana
frekuensi mutasi pada G6PD dapat setinggi 11-20 % 228. Meskipun G6PD
terkait dengan kromosom X, wanita yang heterozigot untuk mutasi G6PD dapat
menunjukkan variabilitas fenotipik yang luas karena inaktivasi X secara acak
pada eritrosit228. Methotrexate (obat kemoterapi) merupakan obat pengganti
steroid lainnya, meskipun hanya seri kasus kecil yang mendukung
keberhasilannya dalam pengobatan pemfigus229. Seri kasus kecil mendukung
keberhasilan siklosporin (inhibitor sel T) pada Pemfigus 230, 311, meskipun uji
klinis yang lebih besar telah menyarankan lebih rendah daripada tidak ada
manfaatnya dan jumlah efek samping yang lebih tinggi pada kelompok
perlakuan232.233. Baik siklofosfamid oral maupun intravena efektif dalam
pemfigus153.234; Namun, mengingat toksisitasnya yang tinggi, termasuk risiko
kanker kandung kemih dan infertilitas, kasus-kasus yang mungkin mendapat
manfaat dari siklofosfamid perlu dipertimbangkan dengan cermat.
 
 Kualitas Hidup
Prognosis dan Komorbiditas
Pemfigus vulgaris dan pemfigus foliaceus berhubungan dengan morbiditas
dan mortalitas yang cukup besar. Mortalitas telah menurun hingga 1,6-12% sejak
penggunaan kortikosteroid dan imunosupresan adjuvant reguler diperkenalkan,
tetapi sekitar 2-3 kali lipat lebih tinggi pada pasien dengan pemfigus dibandingkan
pada populasi umum184–186. Penyebab kematian yang paling sering dilaporkan
adalah infeksi saluran pernapasan, septikemia, penyakit kardiovaskular, dan
penyakit ulkus peptikum. Selain komorbiditas terkait kortikosteroid (misalnya
infeksi, Cushing syndrome (hiperkortisolisme), insufisiensi adrenal, dan
osteoporosis)186, pemfigus telah berkorelasi dengan penyakit autoimun lain, seperti
penyakit tiroid autoimun (seperti penyakit Graves dan tiroiditis Hashimoto), artritis
reumatoid dan diabetes mellitus tipe 1 187.188.
 
Prognosis pemfigus paraneoplastik buruk: mortalitas mencapai 90%, dengan
tingkat kelangsungan hidup keseluruhan masing-masing 49 1-tahun, 2-tahun dan
5-tahun, 41 dan 38%.189 Penyakit ini sering berakibat fatal karena adanya
neoplasma yang mendasarinya, seperti limfoma non-Hodgkin, leukemia limfositik
kronis (keduanya merupakan sekitar dua pertiga dari neoplasma terkait pemfigus
paraneoplastik di Eropa, Jepang dan Amerika Serikat), Castleman disease
(neoplasia terkait pemfigus paraneoplastik yang paling umum pada pasien Cina
dan anak), timoma, karsinoma epitel atau keganasan lainnya8, tetapi mortalitas
juga dapat disebabkan oleh infeksi terkait atau bronkiolitis obliterans
THANK
YOU