FARMAKOKINETIKA KLINIK

ANTIBIOTIK AMINOGLIKOSIDA
( G E N TA M I S I N , T O B R A M Y C I N , N E T I L M I C I N D A N A M I K A C I N )

Suci Pratiwi/150101079
 PENDAHULUAN

• Indikasi: infeksi bakteri gram negatif berat (seperti

pneumonia) dan bakteri gram positif (ex:endokarditis)
• Mk: bakterisida  mengikat ribosom 30S  sintesis protein
terhambat
• Efektivitas tenggantung konsentrasi
• Memiliki efek postantibiotik yaitu fenomena pembunuhan
bakteri lanjutan meskipun konsentrasi serum telah turun
dibawah konsentrasi hambatan minimum (MIC).
KONSENTRASI TERAPI DAN TOKSIK

• Konsentrasi hambat minimum amikasin lebih tinggi dari pada

antibiotik aminoglikosida lainnya
• Farmakokinetik semua obat ini umumnya serupa, sehingga
diperlukan dosis yang lebih tinggi untuk amikacin
• Efektivitas antibiotik aminoglikosida tergantung konsentrasi
dan postantibiotik
 DOSIS KONVENSIONAL

• Antibiotik aminoglikosida diberikan sebagai infus jangka

pendek (½-1 jam)
Nama obat Indikasi Rentang terapi/Css
(μg/ml)
Gentamicyn, torbamycin Infeksi gram negatif 5-10
dan netilmicin
Infeksi pada 5-7
intraabdominal
Infeksi pada lokasi yang 8-10
sulit ditembus seperti
pneumonia pseudomonal
Infeksi gram positif 3-5
(kombinasi dg penicilin)
Amikacin 5-30
 EFEK MERUGIKAN ANTIBIOTIK
AMINOGLIKOSIDA
• Ototoxicity : kerusakan pendengaran dan vestibular yang
bersifat permanen.
• Aminoglikosida berakumulasi pada getah telinga bagian dalam
menyebabkan kerusakan yang terus menerus pada sel-sel
sensorik koklear atau vestibular.
• Ototoxicity biasanya terjadi pada frekuensi tinggi (>4000 Hz)
• Jika penggunaan tidak dihentikan gangguan pendengaran akan
berlanjut ke frekuensi yang lebih rendah hingga pada zona
frekuensi percakapan.
• Nefrotiksisitas yang bersifat reversibel
• Antibiotik aminoglikosida terakumulasi dalam sel tubular
proksimal ginjal, menurunkan kemampuan ginjal untuk
memusatkan urin, dan akhirnya mengurangi filtrasi
glomerular.
• Umumnya terjadi pada pemakaian jangka waktu lama dan
hanya menyebabkan peningkatan kreatinin serum 0,5-2 mg/dL
• Dosis gentamycin, torbamycin dan netilmicin > 12-14 μg/ml
dan dosis amikacin > 35-40 μg/ml dapat meningkatkan resiko
ototoxicity, sedangkan Css >2-3 μg/ml untuk gentamicyn,
torbamicyn dan netilmicin atau > 10 μg/ml untuk amikacin
dapat meningkatkan resiko nefrotiksisitas.
• Gentamycin adalah yg paling banyak digunakan diikuti oleh
torbamycin dan netilmicin.
• Sedangkan amikacin digunakan pd oranisme yg resisten
terhadap aminoglikosida lainya
 DOSIS INTERVAL-PANJANG

• Pemberiaan dosis tinggi 1x sehari

• Dosis interval-panjang diberikan karena antibiotk
aminoglikosida menunjukkan pembunuhan bakteri tergantung
komsemtrasi dan efek postantibiotik lebih lama dengan
konsentrasi yang lebih tinggi.
• Tingkat nefrotiksisitas dan ototoksisitas sama seperti pada
dosis konvensional
• Dosis untuk infeksi pseudomonas auroginosa (MIC 2 μg/ml)
 Cmax 20-30 μg/ml dan Cmin <1 μg/ml
PARAMETER MONITORING KLINIS

• Jumlah sel darah putih dan suhu tubuh untuk menilai

kemanjuaran antibiotik
• Kondisi khusus: rontgen dada pada pasien pneumonia, tingkat
nyeri pada infeksi perut intraabdominal, kondisi luka pada
pasien dengan infeksi luka.
• Pemantauan kadar kreatinin serum untuk mendeteksi
nefrotiksis
• Monitorik tanda klinis dan gejalan pendengaran atau
vestibular untuk medeteksi ototoxicity
PEMANTAUAN KADAR KREATININ SERUM
UNTUK MENDETEKSI NEFROTOKSISITAS

• Dilakukan sebelum terapi aminoglikosida dimulai dan 3x

seminggu selama pengobatan.
• Apabila ada peningkatan kreatinin serum pada dua kali atau
lebih pengukuran berturut2 maka diperlukan pemantauan lebih
intensif (sehari sekali)
• Apabila kadar kreatinin serum meningkat hingga >0,5mg/dL
(setelah mengesampingkan penyebab nefrotoksik lain) 
ganti dengan aminoglikosida lain
• Jika masih tidak memungkinkan dilakukan pemantauan kadar
obat secara intensif untuk memastikan jumlah obat yang
berlebihan tidak menumpuk pada pasien
 MONITORING KLINIS UNTUK
MENDETEKSI OTOTOXICITY
• Dimonitoring pada interval waktu yang sama seperti
penentuan kreatinin serum
• Kondisi klinis yg dinilai:
• Gejala pendengaran (penurunan ketajaman pendengaran dalam rentang
percakapan, perasaan kenyang atau tekanan ditelinga, tinnitus)
• Vestibular (kehilangan keseimbangan, sakit kepala, mual, muntah,
vertigo, nistagmus, ataksia)
PARAMETER FARMAKOKINETIK KLINIK
DASAR
• Ekskresi melalui urin terutama oleh filtrasi glomerular dalam
bentuk tidak berubah (>/= 90%)
• Diberikan dengan iv jangka pendek (½-1 jam)
• Bioavailabilitas im sangat baik (~100%) cmax 1 jam setelah
pemberian
• Bioavalabilitas oral buruk (<10%)
• Ikatan protein plasma rendah (<10%)
DOSIS UNTUK FUNGSI GINJAL NORMAL

Obat Dosis
(mg/kg/hari)
Dosis Torbamycin 3-5 Dibagi
konvensional dan menjadi 3
gentamycin dosis harian
Netilmicin 4-6
Amikacin 15 Dibagi 2/3
dosis harian
Dosis interval Torbamycin, 4-7
panjang gentamycin
dan netilmicin
amikacin 11-20
EFFECTS OF DISEASE STATES AND CONDITIONS ON
AMINOGLYCOSIDE PHARMACOKINETICS AND
DOSING

• pada pasien nonobesitas dan fungsi ginjal normal t ½

aminoglikosida adalah 1,5-3 jam dan volume distribusinya
adalah 0,26 L/kg (range: 0,2 - 0,3 L/kg)
 INTERAKSI OBAT

• Interaksi obat yang paling penting adalah farmakodinamik,

dan bukan farmakokinetik
• Interaksi berhubungan dengan efek merugikan antibiotik
golongan aminoglikosida
 OBAT YG DAPAT BERINTERAKSI DENGAN
ANTIBIOTIK AMINOGLIKOSIDA
N Nama obat Efek Penanganan
o.
1 Vankomisin, Meningkatkan potensi Konsentrasi kreatinin serum harus
amfoterisin, dan nefrotoksisitas dipantau setiap hari, konsentrasi
cyclosporin vankomisin atau siklosporin serta
aminoglikosida harus diukur.
2 Diuretik loop Menyebabkan Tanda2 klinis dan gejala
(furosemide, ototoxicity ototoxicity harus dipantau setiap
bumetanide dan hari
asam etakrinik)
3 Obat neuromuskular Aminoglikosida Harus dipantau
blocker memperpanjang efek
agen memblokir
neuromuskular
4 Penisilin Menonaktifkan
aminoglikosida
METODE PENETAPAN DOSIS AWAL

Tujuan penetapan dosis awal aminoglikosida adalah untuk

menghitung dosis terbaik sesuai kondisi pasien.
Metode yang tersedia:
• Pharmacokinetic dosing method
• Hull and sarubbi nomogram method
• Hartford nomogram method for extended interval dosing
• Literature-based recommended dosing
PHARMACOKINETIC DOSING METHOD

• Pada metode ini parameter farmakokinetik pasien akan

diestimasi dengan menggunakan parameter rata-rata yang
diukur pada pasien lain dengan status penyakit dan kondisi
yang serupa
LAJU ELIMINASI KONSTAN

Hubungan ini
memungkinkan estimasi
tingkat eliminasi
aminoglikosida pada pasien
yang dapat digunakan untuk
menghitung dosis awal
antibiotik.
DENGAN PERSAMAAN:
ke = 0,00293 (CrCl) + 0,014
Volume distribusi

Volume distribusi rata-rata untuk pasien tanpa status penyakit dan

kondisi yang mengubah parameter ini adalah 0,26 L/kg.
Rumus menghitung Vd
1. Untuk pasien normal/BB < BBI: Vd=Vd rata-rata x bb
2. Untuk pasien dengan BB 30% diatas BBI:
Vd = 0,26 [IBW + 0,4 (TBW - IBW)]
3. Untuk pasien yang kelebihan cairan:
V = (0,26 ⋅ DBW) + (TBW - DBW)

*Vd untuk pasien dengan penyakit tertentu lihat di tabel

sebelumnya
 PEMILIHAN KONSENTRASI STEADY –
STATE

Css dipilih berdasarkan tempat infeksi, keparahan infeksi

serta jenis organisme penginfeksi .
1. Untuk infeksi berat/organisme dengan MIC tinggi, Css  8-
10 μg/L untuk GTN atau 12-15 μg/L amikacin
2. Untuk infeksi sedang, Css  3-5 μg/L atau 12-15 μg/L
3. Untuk infeksi pada jaringan lunak butuh Css yg lebih tinggi.
PERHITUNGAN DOSIS
 CONTOH SOAL

• JM adalah laki-laki 50 tahun, 70 kg (5 kaki 10 in) laki-laki

dengan pneumonia gram negatif. Kreatinin serumnya saat ini
adalah 0,9 mg / dL, dan telah stabil selama 5 hari terakhir
sejak masuk. Hitung dosis gentamisin untuk pasien ini
menggunakan dosis konvensional.
1. PERKIRAKAN KLIRENS KREATININ

Pasien ini memiliki serum kreatinin yang stabil dan tidak

mengalami obesitas. Persamaan Cockcroft-Gault dapat
digunakan untuk memperkirakan bersihan kreatinin:
CrCl = [(140 - usia) BW] / (72 ⋅ SCr)
= [(140 - 50 y) 70 kg] / (72 ⋅ 0,9 mg / dL)
CrCl = 97 mL / mnt
2. PERKIRAKAN TINGKAT ELIMINASI KONSTAN (KE)
DAN PARUH (T1 / 2).

Laju eliminasi konstan versus hubungan CrCl digunakan untuk

memperkirakan tingkat eliminasi gentamisin untuk pasien ini:
Ke = 0,00293 (CrCl) + 0,014
= 0,00293 (97 mL / menit) + 0,014
= 0,298 jam − 1
t½ = 0,693 / ke
= 0,693 / 0,298 h − 1 = 2,3 jam
3. PERKIRAKAN VOLUME DISTRIBUSI (V).

Pasien tidak memiliki keadaan penyakit atau kondisi yang akan

mengubah volume distribusi dari nilai normal 0,26 L / kg:
Vd = 0,26 L / kg (70 kg) = 18,2 L
4. PILIH KONSENTRASI SERUM STEADY-STATE
YANG DIINGINKAN.

Pasien pneumonia gram negatif yang diobati dengan antibiotik

aminoglikosida membutuhkan
konsentrasi puncak steady-state (Cssmax) sebesar 8–10 μg / mL;
palung steady-state
Konsentrasi (Cssmin) harus <2 μg / mL untuk menghindari
toksisitas. Atur Cssmax = 9 μg / mL dan Cssmin = 1 μg / mL.
5. GUNAKAN PERSAMAAN INFUS
INTRAVENA INTERMITTENT UNTUK
MENGHITUNG DOSIS
Hitung interval dosis yang diperlukan (τ) menggunakan infus 1
jam:
τ = [(ln Cssmax - ln Cssmin) / ke] + t ′
= [(ln 9 μg / mL - ln 1 μg / mL) / 0,298 h − 1] + 1 jam
= 8,4 jam

interval dosis akan dibulatkan menjadi 8 jam

 HULL AND SARUBBI NOMOGRAM
METHOD
• Metode ini adalah cara cepat untuk menerapkan konsep dosis
farmakokinetik tanpa menggunakan persamaan
farmakokinetik yang rumit. Hanya menggunakan data bb dan
bersihan kretinin pasien.
• Pertama tentunkan Css yang diinginkan untuk menentukan
dosis muatan. Waktu paruh, interval dan dosis pemeliharaan
diperkirakan berdasarkal ClCr
 LANGKAH UNTUK MENGHITUNG DOSIS

• Hitung bersihan kreatinin pasien (CrCl) menggunakan metode

Cockcroft-Gault:
CrCl = [(140 - usia) BW] / (SCr × 72). Kalikan dengan 0,85
untuk wanita.
Gnkan metode Salazar-Cocoran jika berat> 30% di atas IBW.
• Gunakan berat badan pasien jika dalam 30% IBW, jika tidak
gunakan berat dosis yang disesuaikan = IBW + [0,40 (TBW -
IBW)]
• Pilih dosis pemuatan dalam mg / kg untuk memberikan
konsentrasi serum puncak dalam kisaran yang tercantum di
bawah ini untuk yang diinginkan antibiotik aminoglikosida:
• 4. Pilih dosis pemeliharaan (sebagai persentase dosis
pemuatan) untuk melanjutkan konsentrasi serum yang
ditunjukkan di atas sesuai dengan interval dosis yang
diinginkan dan bersihan kreatinin pasien. Untuk
mempertahankan rasio puncak / palung, gunakan interval dosis
di area yang jelas.
 CONTOH :

JM adalah laki-laki 50 tahun, 70 kg (5 kaki 10 in) laki-laki

dengan pneumonia gram negatif. Kreatinin serumnya saat ini
adalah 0,9 mg / dL, dan telah stabil selama 5 hari terakhir sejak
masuk. Hitung dosis gentamisin untuk pasien ini menggunakan
dosis konvensional.
 JAWAB:

• Perkirakan bersihan kreatinin.

Pasien ini memiliki serum kreatinin yang stabil dan tidak
mengalami obesitas. Persamaan Cockcroft-Gault dapat
digunakan untuk memperkirakan bersihan kreatinin:
CrClest = [(140 - usia) BW] / (72 ⋅ SCr)
= [(140 - 50 y) 70 kg] / (72 ⋅ 0,9 mg / dL)
CrClest = 97 mL / mnt
• Pilih konsentrasi serum steady-state yang diinginkan.
Pasien pneumonia gram negatif yang diobati dengan antibiotik
aminoglikosida membutuhkan konsentrasi puncak steady-state
(Cssmax) sama dengan 8–10 μg / mL.
• Pilih dosis pemuatan (Tabel 4-3).
A loading dose (LD) 2 mg / kg akan memberikan konsentrasi
puncak 8-10 μg / mL. LD = 2 mg / kg (70 kg) = 140 mg
• Tentukan perkiraan waktu paruh, dosis pemeliharaan, dan
interval dosis.
Dari nomogram perkiraan waktu paruh adalah 2-3 jam, dosis
pemeliharaan (MD) adalah 90% dari dosis muatan [MD = 0,90
(140 mg) = 126 mg], dan interval dosis 8 jam.