Jurnal Riview

Rivaroxaban untuk Stroke

Pencegahan
setelah Stroke Embolik dari
Sumber Tidak Ditentukan

Pembimbing: dr Filemon Sp.S

Ahmad Zia Fadelzi

102118191 Jurnal Kedokteran New
England
LATAR BELAKANG
Stroke emboli dengan sumber yang tidak dapat ditentukan mewakili 20% dari stroke iskemik dan berhubungan dengan
tingkat kekambuhan yang tinggi. Pengobatan antikoagulan denganrivarox­larangan, faktor oral Xa inhibitor, dapat
menyebabkan risiko stroke berulang yang lebih rendah daripada aspirin.

METODE
Kami membandingkan kemanjuran dan keamanan rivaroxaban (dengan dosis harian 15 mg) dengan aspirin (dengan dosis
harian 100 mg) untuk pencegahan stroke berulang pada pasien dengan stroke iskemik baru-baru ini yang diduga berasal dari
emboli otak tetapi tanpa stenosis arteri, lacune, atau sumber kardioemboli yang teridentifikasi. Itupri mary hasil efikasi
adalah kekambuhan pertama dari stroke iskemik atau hemoragik atau emboli sistemik dalam analisis penentuan waktu.hasil
keamanan utama adalah tingkat perdarahan mayor.
HASIL

Sebanyak 7213 peserta terdaftar di 459 situs; 3609 pasien laridomlyditugaskan untuk menerima
rivaroxaban dan 3604 untuk menerima aspirin. Pasien telah ditindaklanjuti selama rata-rata 11
bulan ketika uji coba dihentikan lebih awal karena kurangnya manfaat berkaitan dengan risiko
stroke dan karena perdarahan yang terkait dengan rivaroxaban. Hasil efikasi primer terjadi
pada 172 paklien dalam kelompok rivaroxaban (tingkat tahunan, 5,1%) dan pada 160 pada
kelompok aspirin (tingkat tahunan, 4,8%) (rasio bahaya, 1,07; interval kepercayaan 95% [CI],
0,87 hingga 1,33; P = 0,52). Stroke iskemik berulang terjadi pada 158 pasien dalam kelompok
rivaroxaban (tingkat tahunan, 4,7%) dan pada 156 pada kelompok aspirin (angka
tahunannualizedrate, 4.7%). Pendarahan besar terjadi pada 62 pasien dalam kelompok
rivaroxaban (tingkat tahunan, 1,8%) dan pada 23 pada kelompok aspirin (tingkat tahunan,
0,7%) (rasio bahaya, 2,72; 95% CI, 1,68 hingga 4,39; P <0,001).
KESIMPULAN
Rivaroxaban tidak lebih unggul dari aspirin dalam hal pencegahan stroke berulang setelah stroke emboli
awal dengan sumber yang tidak ditentukan dan dikaitkan dengan risiko perdarahan yang lebih tinggi.
(Didanai oleh Bayer dan Janssen Research dan Devel­opment; NAVIGATE ESUS ClinicalTrials.gov nomor,
NCT02313909.)
LATARBELAKANG

Iskemik stroke dengan penyebab yang tidak pasti, juga disebut stroke kriptogenik, sering terjadi meskipun
ada kemajuan dalam teknik diagnostik yang digunakan untuk menentukan penyebab yang mendasari dan
untuk menerapkan pengobatan yang spesifik untuk penyebabnya. Kebanyakan stroke kriptogenik dianggap
sebagai akibat dari emboli yang berasal dari jantung dan arte sumber rial dan kadang-kadang dari vena
thromboembolisme karena emboli paradoks, seperti itu berkaitan dengan foramen paten Ovale

Khasiat antikoagulan yang diketahui untuk pencegahan stroke emboli pada pasien dengan atrial fibrilasi
membuat kami berhipotesis bahwa antikoagulan akan lebih efektif dari pada terapi anti platelet untuk
pencegahan stroke berulang pada pasien dengan stroke emboli baru-baru ini dengan sumber yang tidak
ditentukan. Rivaroxaban adalah faktor langsung yang diberikan secara oral X inhibitor yang efektif untuk
pencegahan stroke pada penderita fibrilasi atrium. Kami merancang Pendekatan Baru Rivaroxaban Inhibition
of Factor Xadalam Uji Coba Global versus ASA untuk Mencegah Embolisme dalam Stroke Embolik Sumber
Tidak Ditentukan (NAVIGATE ESUS) untuk membandingkan rivaroxaban
dengan aspirin untuk menguji hipotesis ini.
 METODE
Desain Percobaan
Kami melakukan ini secara internasional, acak, eventdriven, uji coba fase 3 di 459 pusat di 31
negara. Alasan untuk uji coba, desain, dan fitur kelayakan telah dipublikasikan sebelumnya.

Pasien adalah secara acak ditugaskan di Sebuah 1: 1 rasio dengan variabel blok ukuran, bertingkat
menurut ke negara dan usia dari itu sabar (<60 tahun vs. ≥60 tahun), dengan penggunaan sebuah
interaktif Web tanggapan sistem, untuk menerima antara rivaroxaban.dll di a dosis dari 15 mg (segera
dirilis, dilapisi film tablet) plus plasebo atau aspirin di Sebuah dosis dari 100 mg (tablet berlapis enterik)
ditambah plasebo; di setiap kelompok, dua tablet (obat aktif dan plasebo) diambil secara lisan sekali harian.
Populasi Percobaan
Pasien yang mengalami stroke iskemik, seperti yang diidentifikasi pada pencitraan otak, yang terjadi
antara 7 hari dan 6 bulan sebelum skrining dapat dilakukan jika stroke bukan lacunar dan tidak
berhubungan dengan pembuluh darah ekstrakranial aterosklerosis menyebabkan lebih dari 50%
stenosis luminal di arteri yang menyuplai area iskemia atau dengan faktor risiko yang teridentifikasi
untuk sumber emboli jantung dan jika tidak ada penyebab lain dari stroke yang dapat ditemukan.
Pencitraan intrakranial adalah opsional, tetapi jika dilakukan, ditemukan lebih dari 50% stenosis
karena aterosklerosis adalah kriteria eksklusi. Peserta harus berusia lebih dari 49 tahun saat terkena
stroke; jika peserta berusia 50 hingga 59 tahun, mereka diwajibkan untuk memiliki setidaknya satu
tahunan di­nasional faktor risiko vaskular (hipertensi, diabetes, stroke iskemik sebelumnya, perokok,
atau gagal jantung)
Analisis Statistikal

Kami berencana untuk mendaftarkan 7000 pasien dan mengikuti mereka selama rata-rata 2 tahun
untuk mendeteksi tingkat kejadian hasil khasiat primer yang 30% lebih rendah dengan rivaroxaban
dibandingkan dengan aspirin, dengan kekuatan 90%, berdasarkan perkiraan tingkat hasil utama 3,8%
per tahun di antara pasien yang telah ditugaskan untuk kelompok aspirin. Uji coba tersebut
direncanakan untuk dilanjutkan hingga setidaknya 450 kejadian dari hasil efikasi primer telah terjadi.
 T a b le 1 . C h a r a c te ris tic s o f th e P a tie n ts a t T r ia l E n tr y .*

R iv a r o x a b a n G r o u p A s p ir in G r o u p
C h a r a c te ris tic (N = 3609) (N = 3604)
Age — yr 66.9±9.8 66.9±9.8
Male sex — no. (%) 2232 (62) 2204 (61)
Race — no. (%)†
White only 2612 (72) 2604 (72)
Black only 51 (1) 60 (2)
Asian only 716 (20) 698 (19)
Other 230 (6) 242 (7)
Body-mass index‡ 27.1±4.9 27.3±5.1
Blood pressure — mm Hg
Systolic 135.1±17.0 134.9±16.6
Diastolic 79.0±10.8 78.9±10.8
Statin use after randomization — no. (%) 2815 (78) 2789 (77)
Hypertension — no. (%) 2782 (77) 2803 (78)
Diabetes mellitus — no. (%) 889 (25) 917 (25)
Current tobacco use — no. (%) 756 (21) 728 (20)
Previous stroke or TIA — no. (%) 620 (17) 643 (18)
Geographic region — no. (%)
United States or Canada 461 (13) 457 (13)
Latin America 372 (10) 374 (10)
Western Europe 1541 (43) 1540 (43)
Eastern Europe 560 (16) 558 (15)
East Asia 675 (19) 675 (19)
Qualifying stroke — no./total no. (%)
Single acute lesion on imaging 3 2 3 1 / 3 6 0 6 (9 0 ) 3 2 1 4 / 3 6 0 2 (8 9 )
Multiple lesions on imaging 3 7 5 / 3 6 0 6 (1 0 ) 3 8 8 / 3 6 0 2 (1 1 )
Aspirin use before qualifying stroke — no. (%) 624 (17) 629 (17)
Median NIHSS score at randomization (IQR)§ 1 (0–2) 1 (0–2)
Median modified Rankin scale score at randomization (IQR)¶ 1 (0–2) 1 (0–2)

HASIL
Median time from qualifying stroke to randomization (IQR) — days 3 8 .0 ( 1 5 .0 – 8 9 .0 ) 3 6 .0 ( 1 4 .0 – 8 6 .5 )
Intracranial vascular imaging — no. (%)‖ 2821 (78) 2824 (78)
Cardiac rhythm monitoring ≥48 hr — no. (%) 1218 (34) 1217 (34)
Table 2. Efficacy Outcomes.*

R iv a r o x a b a n G ro u p A s p irin G ro u p H a z a rd R a tio
Outcome (N = 3 6 0 9 ) (N = 3 6 0 4 ) (95% CI)†

no. of patients (annualized rate)

P r im a r y e ffi c a c y o u t c o m e : a n y r e c u r r e n t s t r o k e or 172 (5.1) 1 6 0 (4 .8 ) 1.07 (0.87–1.33)
systemic embolism
Secondary efficacy outcomes
Any recurrent stroke‡ 171 (5.1) 1 5 8 (4 .7 ) 1.08 (0.87–1.34)
Ischemic stroke‡ 158 (4.7) 1 5 6 (4 .7 ) 1.01 (0.81–1.26)
Hemorrhagic stroke§ 13 (0.4) 2 (0.1) 6.50 (1.47–28.8)
Systemic embolism 1 (<0.1) 2 (0.1) 0.50 (0.05–5.51)
A n y r e c u r r e n t s t r o k e , m y o c a r d ia l in f a r c ti o n , 207 (6.2) 1 9 5 (5 .8 ) 1.06 (0.87–1.29)
death from cardiovascular causes, or
systemic embolism¶
Any disabling stroke 41 (1.2) 2 9 (0 .8 ) 1.42 (0.88–2.28)
Myocardial infarction 17 (0.5) 2 3 (0 .7 ) 0.74 (0.39–1.38)
Death from any cause 65 (1.9) 5 2 (1 .5 ) 1.26 (0.87–1.81)
Death from cardiovascular causes¶ 34 (1.0) 2 3 (0 .7 ) 1.48 (0.87–2.52)
 Diskusi

Pengobatan dengan rivaroxaban tidak menghasilkan tingkat kekambuhan stroke yang

lebih rendah daripada aspirin di antara pasien dengan stroke iskemik baru-baru ini yang
telah memenuhi kriteria untuk stroke emboli dari sumber yang di dapat lebih sedikit.
Rivaroxaban juga tidak ditemukan memiliki manfaat sehubungan dengan hasil efikasi
sekunder pada populasi pasien ini. Resiko terjadinya stroke iskemik berulang adalah
kira kira 5% per tahun di setiap kelompok perlakuan.
Insiden perdarahan mayor adalah 1,1 persen poin per tahun lebih tinggi di antara
pasien dalam kelompok rivaroxaban dibandingkan pasien di kelompok aspirin. Tingkat
perdarahan intraserebral di antara pasien dalam kelompok aspirin lebih rendah.
Kesimpulannya, tidak ada manfaatnya dengan rivaroxaban dengan dosis harian 15
mg, dibandingkan dengan aspirin dengan dosis harian 100 mg, untuk pencegahan
kekambuhan stroke pada pasien dengan stroke emboli yang sumbernya tidak
ditentukan. Pasien dengan stroke iskemik yang memenuhi kelayakan kriteria untuk
percobaan ini memiliki risiko kekambuhan stroke sekitar 5% per tahun dengan salah
satu pengobatan.
Referensi
Hart RG, Diener HC, Coutts SB, dkk. Stroke emboli dari sumber yang tidak ditentukan: kasus untuk konstruksi klinis baru. Lancet Neurol 2014; 13: 42938.
Li L, Yiin GS, Geraghty OC, dkk. Inci­dence, hasil, faktor risiko, dan prognosis jangka panjang dari kriptogenik sementara iskemik menyerang dan iskemik
stroke: a berbasis populasibelajar. Lancet Neurol 2015; 14: 90313.
Saver JL. Stroke kriptogenik. NEngl J Med 2016; 374: 206574.
Ruff CT, Giugliano RP, BraunwaldE, dkk. Perbandingan efikasi dan keamanan antikoagulan oral baru dengan warfarin pada pasien dengan atriumurat saraf ­
tion: Sebuah metaanalisis dari diacakuji coba. Lancet 2014; 383: 95562.
Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Analisis meta: terapi antitrombotik untuk mencegah terjadinya stroke pada pasien yang mengalaminyanonval ­vularfibrilasi
atrium. Ann Intern Med 2007; 146: 85767.

Hart RG, Sharma M, MundlH, dkk. Rivaroxaban untuk pre stroke sekunderVentionpada pasien dengan stroke emboli dari sumber yang tidak dapat
ditentukan: desain uji coba acak NAVIGATE ESUS. Eur Stroke J 2016; 1: 14654.
Kasner SE, LavadoP, Sharma M, dkk. Karakterisasi pasien dengan stroke emboli dari sumber yang tidak ditentukan dalam percobaan acak NAVIGATE
ESUS. J StrokeCerebrovasc Dis 2018; 27: 167382.
Hicks KA, TchengJE, Bozkurt B, dkk. Elemen data kunci ACC / AHA 2014 dan definisi untuk peristiwa titik akhir kardiovaskular dalam uji klinis: laporan
dari American College of Cardiology / Ameri can Heart Association Task Force onClini­kalStandar Data (Komite Penulisan untuk Mengembangkan Standar
Data Titik Akhir Kardiovaskular). J Am CollCardiol 2015; 66: 40369.
Schulman S, Kearon C, Sub-komite Pengendalian Antikoagulasi dari Sci

entific dan Komite Standardisasi Masyarakat Internasional tentang Trombosis dan Hemostasis. Definisi perdarahan mayor dalam pemeriksaan klinis
produk obat anti hemostatik pada pasien non bedah. JThromb Haemost2005; 3: 6924.
Hart RG, TonarelliSB, Pearce LA. Menghindari perdarahan sistem saraf pusat selama terapi antitrombotik: data dan ide terbaru. Stroke 2005; 36: 158893.
Sanna T, Diener HC, PassmanRS, dkk. Stroke kriptogenik dan fibrilasi atrium yang mendasari. NEngl J Med 2014; 370: 247886.
Hankey GJ, Patel MR, Stevens SR, dkk. Rivaroxaban dibandingkan dengan warfarin pada pasien dengan atrial fibrilasi dansebelumnya­ous stroke atau
transient iskemikserangan: analisis subkelompok ROCKET AF. Lancet Neurol 2012; 11: 31522.
Hori M, Matsumoto M, TanahashiN, dkk. Rivaroxaban vs. warfarin masukJapa­
 nesepasien dengan fibrilasi atrium - studi JROCKET AF. Circ J 2012; 76: 210411.
1. óLpez JAL, Sterne JAC, Thom HHZ, dkk. Antikoagulan oral untuk praVention stroke pada fibrilasi atrium: sys tematik ulasan, jaringan metaanalisis, dan analisis efektivitas biaya. BMJ 2017; 359: j5058.
2. ,asMDJerumLeaux G, Guillon B, dkk.
Foramen paten Ovale penutupan atau anticoagu­lationvs antiplatelet setelah stroke. NEngl J Med 2017; 377: 101121.
3. aSver JL, Carroll JD, Thaler DE, dkk.

Jangka panjang hasil foramen paten Ovalepenutupan atau terapi medis setelah stroke. NEngl J Med 2017; 377: 102232. 17.ønSdergaard L, KasnerSE, Rhodes JF, dkk. Foramen patenOvale penutupan atau anti
terapi trombosit untuk stroke kriptogenik. NEngl J Med 2017; 377: 103342.
18. aSmtpfuss J, Kubitza D, Becka M, Mueck W. Pengaruh makanan pada penyerapan ab dan farmakokinetik dari rivar­oxaban.dll. Int J ClinFarmakol Ada2013; 51: 54961.
19. ieDnerHC, Easton JD, Granger CB, et al. Desain Acak,kebutaan ganda,

Evaluasi dalam Pencegahan Stroke sekunder yang membandingkan Kemanjuran dan keamanan dabigatran inhibitor trombin oral etexiasam terlambat vs. asetilsalisilat pada pasien dengan Stroke
Embolik Sumber Tidak Dapat Ditentukan (RESPECT ESUS). Int J Stroke 2015; 10: 130912.
20. eGisler T, PoliS, Meisner C, dkk. Apixaban untuk pengobatan stroke emboli dari sumber yang tidak ditentukan (ATTICUS ranberkubahtrial): dasar pemikiran dan desain studi. Int J Stroke
2017; 12: 98590.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society.
nesepasien dengan fibrilasi atrium - studi JROCKET AF. Circ J 2012; 76: 210411.
21. óLpez JAL, Sterne JAC, Thom HHZ, dkk. Antikoagulan oral untuk praVention stroke pada fibrilasi atrium: sys tematik ulasan, jaringan metaanalisis, dan analisis efektivitas biaya. BMJ 2017;
359: j5058.
22. ,asMDJerumLeaux G, Guillon B, dkk.
Foramen paten Ovale penutupan atau anticoagu­lationvs antiplatelet setelah stroke. NEngl J Med 2017; 377: 101121.
23. aSver JL, Carroll JD, Thaler DE, dkk.

Jangka panjang hasil foramen paten Ovalepenutupan atau terapi medis setelah stroke. NEngl J Med 2017; 377: 102232. 17.ønSdergaard L, KasnerSE, Rhodes JF, dkk. Foramen patenOvale
penutupan atau anti terapi trombosit untuk stroke kriptogenik. NEngl J Med 2017; 377: 103342.
18. aSmtpfuss J, Kubitza D, Becka M, Mueck W. Pengaruh makanan pada penyerapan ab dan farmakokinetik dari rivar­oxaban.dll. Int J ClinFarmakol Ada2013; 51: 54961.
19. ieDnerHC, Easton JD, Granger CB, et al. Desain Acak,kebutaan ganda,

Evaluasi dalam Pencegahan Stroke sekunder yang membandingkan Kemanjuran dan keamanan dabigatran inhibitor trombin oral etexiasam terlambat vs. asetilsalisilat pada pasien dengan Stroke
Embolik Sumber Tidak Dapat Ditentukan (RESPECT ESUS). Int J Stroke 2015; 10: 130912.
20. eGisler T, PoliS, Meisner C, dkk. Apixaban untuk pengobatan stroke emboli dari sumber yang tidak ditentukan (ATTICUS ranberkubahtrial): dasar pemikiran dan desain studi. Int J Stroke
2017; 12: 98590.
Hak Cipta © 2018 Massachusetts Medical Society.
TERIMA KASIH