Validação na Industria

Farmacêutica
Qualidade Projetada
Mário Moura
Coordenador Analítico
CEDEFAR

Curso de Atualização Farmácia Industrial

12 Set 2009
VALIDAÇÃO DE PROCESSOS NA INDÚSTRIA
FARMACÊUTICA
INTRODUÇÃO

Validar processos de fabricação não é uma

tarefa nova iniciada nos últimos anos. Esta
atividade sempre foi realizada na indústria
farmacêutica. A novidade introduzida nos
últimos tempos foi a exigência por parte das
autoridades sanitárias de realizar estas
atividades de uma forma programada, com
base científica e formalmente documentada
VALIDAÇÃO DE PROCESSOS NA INDÚSTRIA
FARMACÊUTICA
INTRODUÇÃO

A validação de um processo de fabricação vai além

da realização de três lotes de fabricação
conforme as instruções escritas em um
Protocolo de Validação e documentado no
Relatorio de Validação.
Validar assim não é mais do que uma justificativa
formal com objetivo de cumprir com a inspeção
farmacêutica. Conduz ao investimento de muito
dinheiro com retorno muito pequeno.
Validar assim não cumpre com o significado
próprio da validação
VALIDAÇÃO DE PROCESSOS NA INDÚSTRIA
FARMACÊUTICA
INTRODUÇÃO

Segundo as BPF “validação é a obtenção de

provas, de que qualquer procedimento,
processo, material, atividade ou sistema
produz realmente o resultado previsto”.
Validar é: Estabelecer evidência
documentada que provê um alto grau de
segurança que um processo específico
produzirá consistentemente um produto
que atende suas especificações e
atributos de qualidade pré-determinados.

Como se realiza este objetivo?

VALIDAÇÃO DE PROCESSOS NA INDÚSTRIA
FARMACÊUTICA
INTRODUÇÃO

• O melhor enfoque das atividades de

validação é aquele que além de cumprir
com as normas marcadas pelas
autoridades farmacêuticas possa servir
também para melhorar a qualidade dos
produtos, obter processos mais robustos e
melhorar os rendimentos dos processos.
Ou seja, converter as validações como
parte do sistema de melhoria da qualidade
da empresa. Desta forma os investimentos
realizados nas atividades de validação
terão um retorno na empresa.
ASPECTOS PRÁTICOS DA VALIDAÇÃO

• É importante dar coerência às atividades de validação entre

si, e com as demais atividades da empresa
• Os conceitos sobre validação de processos farmacêuticos,são
fundamentalmente iguais entre as diferentes formas
farmacêuticas, embora ao aplicá-los, cada forma farmacêutica
tem suas particularidades.
• Devido a estas particularidades, quando se tiver pouca
experiência no processo que se vai validar, é de grande
utilidade conhecer o que esperam as autoridades sanitárias e
a estratégia usada por outras empresas.
ASPECTOS PRÁTICOS DA VALIDAÇÃO

• Encarar a validação de um processo que já se encontra no nível

industrial não é a melhor situação.
• Se o processo já está neste nível não há outro opção se não,
tentar validá-lo
• Se passar na validação, tudo bem....mas o que acontece com
aqueles processos que não são validáveis???
• Se deve replanejar o processo...mas o produto já está no
mercado...se se quer manter o fornecimento e ainda não se
desenvolveu um novo processo, tem-se que garantir a fabricação
realizando muito mais controles durante a mesma e obtendo mais
reprovações que seria conveniente.
ASPECTOS PRÁTICOS DA VALIDAÇÃO

• No caso de processos novos, não é

conveniente esperar para iniciar a
validação na fase industrial.

• Nesta fase a empresa tem urgência de por

o produto no mercado.

• Iniciar estas atividades do zero significa

investir muito mais tempo que se tivesse
iniciado em uma fase prévia.
ATIVIDADES DE VALIDAÇÃO EM FASES PRÉVIAS À
INDUSTRIAL
Pesagem de PA e excipientes
Na fase de Barris

otimização deve-se
estudar aquela Pre-mistura
Misturador V
combinação de
parâmetros que Granulação úmida
Adicionar líquido
aglutinante
levam a um produto Granulador
(depósito)

de melhor Secagem
qualidade, um Secador de leito fluidizado

tempo adequado e
Granulação seca
um custo aceitável. Granulador tamizador

Tomemos como ex.

Mistura Adicionar lubrificantes
um processo de Misturador V Barris
obtenção de
comprimidos por Compressão
Máquina de comprimir
granulação úmida
ATIVIDADES DE VALIDAÇÃO EM FASES PRÉVIAS À
INDUSTRIAL
PRÉ-MIS TURA SECAGEM MIS TURA

VELOCIDADE TEMPERATURA VELOCIDADE

Podemos
identificar CARGA TAMANHO
DO
CARGA

até 18
GRÂNULO

parâmetros TEMPO TEMPO TEMPO UNIFORMIDADE

DE CONTEÚDO
que podem CARGA MALHA DO
TAMIS VELOCIDADE
COMPRESSORA
afetar a QUANTIDADE
DE LÍQUIDO VELOCIDADE
Uniformida TEMPO DE
TAMISADORA
FORÇA DE
ADIÇÃO

de de
COMPRESSÃO

VELOCIDADE TEMPO DE

Conteúdo
TAMIZAÇÃO

GRANULAÇÃO CALIBRAÇÃO COMPRESSÃO

 ATIVIDADES DE VALIDAÇÃO EM FASES PRÉVIAS À
INDUSTRIAL

P R É-M IS T UR A S EC A G EM M IS T UR A

É importante nas fases VE LO CID AD E T EM PE RA T UR

A VE L O C ID A DE

iniciais do desenvolvimento CAR G A TAM AN H O

DO
C A R GA

identificar quais destes G R ÂN UL O

parâmetros são mais críticos

TEM P O TEM P O T EM PO UN IF O RM ID ADE
D E C ON TE
ÚD O
CAR G A M A LHA DO
T A M IS VE L O C ID A DE

para o processo e estabelecer Q U AN T ID AD E

D E L ÍQ UIDO VE L O C ID A DE
C OM PR E SSO RA

as faixas de trabalho.
T AM ISAD OR A
T EM P O D E F O R ÇA D E
AD IÇ ÃO C OM PR E SSÃ O

VE LO C ID A DE T EM P O D E
T AM IZA Ç ÃO

A informação obtida será de

grande utilidade nas fases
seguintes
ATIVIDADES DE VALIDAÇÃO EM FASES PRÉVIAS À
INDUSTRIAL

O comportamento nunca é
Depois de realizar todas as
exatamente o mesmo obtido
etapas de desenvolvimento,
no desenvolvimento. O
é o momento de transferir o
incremento de escala, faz
processo para escala
necessário um ajuste, o que
industrial
chamamos de otimização do
processo

Nesta fase se devem fazer tantas análises de

acompanhamento como nos lotes de validação, a diferença é
que ainda se permitem pequenas alterações no processo
A VALIDAÇÃO PROPRIAMENTE DITA

• Antes de iniciar a validação é importante

recordar que “a validação procura
demonstrar que um processo é capaz
para aquilo que está definido”.
• Se já se prevê que não passará na
validação, melhor não continuar e resolver
os problemas que foram detectados.
A VALIDAÇÃO PROPRIAMENTE DITA

•Análise de Risco
•Protocolo de Validação
•Prerequisitos antes de
realizar as atividades de
Nesta fase os validação
seguintes aspectos •Amostragem
tem que ser •Critérios de Aceitação
levados em conta: •Implementação das
atividades previstas no
Protocolo de Validação
•Relatório de Validação
•Revalidação e Verificação
 ANÁLISE DE RISCO
ETAPADOPROCESSO CRÍTICO FATORINFLUENTE INFLUESOBRE
Granulom etria
TEMPODEAMASSADA Fluidez
Densidades
GRANULAÇÃO SIM
Hom ogeneidad
QUANTIDADEDEÁGUA edeconteúdo
TEMPERATURADO Um idade
SECAGEM SIM PRODUTO residual
Granulom etria
TAMIZAÇÃODO Fluidez
GRANULADO SIM MALHADOTAMIS Densidades
TEMPODEMISTURA
TIPODEMISTURADOR Fluidez
QUANTIDADEDE
ESTEARATODE
MISTURAFINAL
MAGNÉSIO Densidades

RECUPERAÇÃODE Homogeneidad
SIM COMPRIMIDOS edeConteúdo

Uniformidade
depesos
Hom ogeneidad
VELOCIDADEDE edeconteúdo
COMPRESSÃO Dureza
FORÇADE Velocidadede
COMPRESSÃO SIM COMPRESSÃO dissolução
O PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO

• Um Protocolo de Validação deve ser baseado

em um boa análise de risco.
• É um documento que representa um
compromisso que indica como se quer realizar
a validação e o que será considerado aceitável
• Tem que ser aprovado antes da sua execução
• É um documento que deve servir como base
para a execução das atividades, por isso deve
ser bem estruturado, claro e que associe as
tarefas e responsabilidades sobre todas as
atividades a serem realizadas.
PREREQUISITOS ANTES DE REALIZAR AS
ATIVIDADES DE VALIDAÇÃO

• O método de fabricação claramente descrito e

aprovado
• Os equipamentos utilizados devem estar calibrados
e qualificados
• O método analítico utilizado deve estar validado e a
instrumentação analítica calibrada e qualificada
• O pessoal que participa em qualquer fase da
validação (fabricação, amostragem, análises e
avaliação de resultados) deve estar
convenientemente formado.
• Validação dos processos de limpeza
• Validação do sistema de ar
• Validação do sistema de produção de água
AMOSTRAGEM

• O tipo e quantidade de amostras a tomar e

analisar nos lotes de validação é um tema
de grande controversia.
• O CQ considera que são demasiadas,
pois as atividades de validação trazem um
aumento considerável de trabalho.
• A equipe de validação acha que são
poucas, pois com os resultados obtidos
tem que decidir se o processo está
validado ou não e extrapolar os resultados
obtidos em três lotes, aos demais lotes de
fabricação futuros
AMOSTRAGEM

O número de amostras
coletadas para realizar a
validação do processo deve
ser baseado na análise de risco
realizada, e de uma forma
organizada englobar o estudo
de todas as variáveis
possíveis.
 Critérios de Aceitação

• Devem ser relacionados às especificações que se desejam

para o produto
• Não tem sentido ser mais restrito

porque o
processo é
muito
robusto
 Critérios de Aceitação

• Também, não tem

sentido ser mais
restrito

Porque a
equipe de
validação é
muito rígida
na sua forma
de trabalhar
Critérios de Aceitação

Isto não significa que

o processo é
considerado validado
se os 3 lotes de
validação cumprem
com as especificações
Performance de Processo de Fabricação

• Um conjunto de causas e condições que

repetidamente são agrupadas para
transformar entradas em saídas
– Entradas: Pessoas,Informação, Materiais, ....
– Saídas: Produtos, Serviços, Comportamento,
Pessoas…
• Caracteristicas de qualidade das saídas são
indicadores de performance (desempenho)
– Irão variar ao longo do tempo e em localidades
múltiplas
– A análise desta variação é geralmente uma base
para ação
Decisões: Interpretação de variação

• Decisões são frequentemente baseadas na

interpretação de modelos de variação
– Indicativo de uma tendência ou de variação randômica (que
é similar ao que foi observado no passado)
– Interpretação errada acarreta perdas
• Culpar pessoas por problemas fora de seu controle
• Gastar recursos desnecessários investigando e/ou
realizando ações para avaliar tendências quando nada
mudou
• “Gritar lobo” com muita frequência dessensibiliza um
sistema de qualidade e reduz seu nível de alerta para
lidar com um “lôbo real” quando aparecer um.
 Shewhart – Causas Comuns e Especiais
de Variação

• Causas comuns de variação são inerentemente parte do

processo (ou sistema) todo o tempo e afetam a todos
trabalhando no sistema
• Causas especiais são aquelas que surgem devidos a
circunstâncias específicas, i.e., não estão presentes o
tempo todo e não afetam a todos trabalhando no
sistema
• Uma “Carta de Controle” é uma ferramenta para
distinguir entre os dois tipos
Processos Estáveis e Instáveis

• Um processo (ou sistema) que tem apenas

causas comuns afetando as saídas é
chamado de PROCESSO ESTÁVEL (em
estado de controle estatístico)
– Quando um processo estável se demonstra capaz
de atender a sua função prevista, as variações em
tal sistema são aceitáveis
• Quando tanto causas comuns quanto causas
especiais afetam as saídas – processo
instável (magnitude da variação de um
período de tempo para o próximo é
imprevisível)
Processo Estável e Instável

Estável & Capaz Instável

 Beneficios de Processo Capaz (Deming)
• O processo tem uma identidade; sua performance é
previsível
• O custo da qualidade é previsível – Produtividade está
num máximo e os custos num mínimo para um dado
sistema
• O efeito de mudanças no processo podem ser
medidas com maior velocidade e confiabilidade

– Em um sistema instável é dificil separar mudanças do

processo de causas especiais. Assim, é difícil saber quando
uma mudança resulta em melhoria
 Custo da Qualidade (Taguchi)
$
L(x)
Limites de Especificação

ALVO

0
LIE N LSE

d
L= Perda associada a produzir fora dos limites de especificação na tradicional
função perda de qualidade
L(x) = Perda associada a produzir qualquer coisa além da especificação nominal
na Função Perda de Qualidade de Taguchi
LIE = Lim. Inf. Espec. - LSE = Lim. Sup. Espec.
N = Especificação Nominal
D = Diferença entre especificação nominal e limite de tolerância
 “Seis Sigma”
“ Design para
Um processo 3σ - tem 3 desv padrão
entre o alvo e os limites de aceitação
Antes
Alvo Especificação
Seis Sigma”
3σ do cliente
1σ

2σ
3σ

“Defeitos ~ 66807 ppm” Depois

Alvo
6σ Especificação
do Cliente

Melhoria Continua:
Reduzindo a variabilidade 1σ
3σ
Melhoramos o processo
6σ
“Defeitos ~ 3.4 ppm”
 Process Capability & “Sigma”

Cp Sigma* Defeitos (FDE)

0.67 ± 2σ 5%

1.0 ± 3σ 0.13%

1.33 ± 4σ 60 ppm

1.66 ± 5σ 1 ppm

2.0 ± 6σ 2 ppb

*σ estatístico; não o cálculo de “Seis Sigma” (Bhote and Bohte, 2000)

O que é Melhoria Contínua

• Dois conceitos que descrevem

Melhoria Contínua são:
– KAIZEN uma palavra japoneza
geralmente traduzida como melhoria
contínua
– Operação Evolucionária (EVOP)
• Melhoria é diferente de “inovação” e
“ação corretiva”
Elementos necessarios para Melhoria
Contínua
• Recursos humanos são o
patrimônio mais importante de NIR in Production

uma empresa
• Processos devem evoluir com
melhorias gradativas em vez
de mudanças radicais
• A melhoria deve ser baseada
Tablet core potency - blend segregation in the bin

em avaliação
estatística/quantitativa do
desempenho do processo

Probability of Meeting Criteria,

120
100
80
60
40

É necessário reconhecer as 20
0
caracteristicas operacionais de 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Total RSD, %
nossas especificações
Requisitos do Sistema de Qualidade QS-9000
3ª ed. - ítem 4.2.5—Melhoria Continua (1998).

• Para as característica de produto e parâmetros de processo

que podem ser avaliados usando dados varáveis, melhoria
contínua significa otimizar as caracteristicas e parâmetros em
um valor alvo e reduzir a variação em torno do valor.
• Para os produtos e processos que só podem ser avaliados
usando dados de atributo, melhoria continua não é possível
até que as características sejam conformes.
– Se os resultados de atributos não são igual a zero defeito, isto é por
definição um produto não conforme. Melhorias feitas nestas
situações são definidas como “ações corretivas” , não “melhoria
contínua”.
• Melhoria Continua deve ser implementada em processos que
demonstrem estabilidade, capabilidade aceitável e
desempenho (performance) aceitável.
Qual é o valor “sigma” atual da Industria
Farmacêutica?

• Como deveríamos definir o “sigma” Farmacêutico?

– Qualidade do Produto
• % de unidades em um lote for a dos critérios de
aceitação regulatórios os farmacopeicos
• % de lotes recolhidos
– Qualidade do Processo
• % de lotes rejeitados
• % de lotes “certo 2ª ou 3ª vez”
• Qual é o valor “sigma”regulatório mínimo?
– Uma interpretação: “Um processo não é mais considerado
validado quando o recolhimento excede 10%”?
 Qual é o valor “sigma” atual da Industria
Farmacêutica?

Para muitos produtos e processos:

Qualidade de Processo em torno de “2σ”?

Qualidade de Produto > “5σ”?

Se for assim,não estaríamos presos em uma “crise de ação

corretiva”
E também desperdiçando muitos recursos?
Especificações do Cliente na Industria
Farmacêutica

• Frequentemente combine atributo (nenhuma

unidade FDE..) variáveis contínuas (DPR) no
processo de decisão de qualidade
• Por exemplo: Uniformidade de Conteúdo de
Dose
– Limite Superior de Especificação = 125%
– Limite Inferior de Especificação = 75%
– Desvio Padrão menor que 7.8%
– Tamanho da amostra de teste = 30
– “Nemhuma unidade em 30 está fora dos
limites 75-125%”
Capabilidade do Processo e Variabilidade

• Sem o critério “atributo”

– Assumindo um processo estável; distribuição
normal
– Média = 100%, %DPR = 7.8%, n=30
• Cp=Cpk = 1.07 e
• ~ processo “3σ”
– Desvio Padrão = 2.0%
• Cp=Cpk = 4.17
• Processo >”6σ”
 Critérios de Aceitação

• Considerando limites de especificação de 95 a 105%, se 3 lotes de

validação têm como resultados para conteúdo médio,
respectivamente:

Lote 1 = 95,1 %
Lote 2 = 100,3% O processo pode ser
Lote 3 = 104,9% considerado validado????
MÉDIA = 100,1 %
DP=4,9

X − LIE LSE − X
LCI = Cpk=menordestes
LCS =
3s doisvalores 3s

0,35 0,33
Critérios de Aceitação

85,4 90,3 95,2 105,0 109,9 114,8

IMPLEMENTAÇÃO DAS ATIVIDADES PREVISTAS
NO PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO

• Algumas empresas Esta estratégia é cômoda e

designam pessoal
fácil de organizar
especialmente para
as atividades de INCONVENIENTES
validação Lotes não são representativos de
• Os lotes de como se fabricará no futuro
validação são Falsificam a realidade
dirigidos pelo grupo Quando o processo for colocado
de validação em rotina é possível que produza
resultados não esperados do
mesmo
IMPLEMENTAÇÃO DAS ATIVIDADES PREVISTAS
NO PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO

• O melhor é validar o processo

tal qual se fabricará no futuro,
com o pessoal normal e
dirigido pelo Técnico de
Fabricação habitual.
• Assim os resultados coletados
da variabilidade intrínsica que
tem o processo, incluindo a
variação devida ao pessoal.
IMPLEMENTAÇÃO DAS ATIVIDADES PREVISTAS
NO PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO

• As atividades de validação devem ser realizadas

conforme o protocolo, no entanto podem ocorrer
desvio do protocolo.
• A equipe deve estar preparada para avaliar os
desvios.
• Se o desvio se deve a uma influência externa do
processo, bastará eliminar o lote que sofreu o
problema e decidir a realização de novo lote.
• Deve-se explicar no relatório porque esta decisão
foi tomada. Isto não é nenhum problema desde
que tenha uma base sólida.
IMPLEMENTAÇÃO DAS ATIVIDADES PREVISTAS
NO PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO

• Outro caso são os problemas com

origem no processo em si.
• Nestes casos, deve-se estudar as
causas e buscar soluções. Uma vez
resolvidos os problemas pode-se
voltar a validar o processo.
IMPLEMENTAÇÃO DAS ATIVIDADES PREVISTAS
NO PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO

• Em geral se diz que a validação deve

ser realizada com 3 lotes de
fabricação!!!!!!!!
• De onde vem esta idéia???
• Uma resposta simpática pode ser:
– Se 1 lote sai bom é acaso
– Se 2 lotes saem bons é coincidência
– Se 3 lotes saem bons é VALIDAÇÃO
ESTA É UMA VISÃO SIMPLISTA DA REALIDADE
IMPLEMENTAÇÃO DAS ATIVIDADES PREVISTAS
NO PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO

• ENTÃO, QUANTOS LOTES SÃO NECESSÁRIOS PARA

VALIDAÇÃO??
• Os lotes necessários para obter um alto grau de segurança
de que o processo cumprirá os parâmetros de qualidade
estabelecidos.
• 3 lotes são suficientes quando se comprova que não há um
alto grau de variabilidade nos resultados.
• Alguns lotes mais quando a variabilidade dos resultados
entre os lotes é alta , mesmo que os resultados estejam
dentro dos limites.
O RELATÓRIO DE VALIDAÇÃO

• O Relatório de Validação é o
documento onde são registradas as
conclusões da validação realizada.
• As conclusões são baseadas em
dados de origem
• A rastreabilidade entre os resumos
de dados anexados, os dados de
origem, as amostras e as indicações
do protocolo devem ser mantidas.
O RELATÓRIO DE VALIDAÇÃO
• A validação não é uma coisa perfeita.
• Por estar baseada em atividades reais,
acontecerão desvios que deverão ser registrados
no relatório.
• Haverão casos onde se validará o processo e se
farão recomendações a realizar para dar mais
segurança ao mesmo. Depois de realizar estas
recomendações pode ser necessário realizar uma
verificação do mesmo.
• Um processo é considerado validado quando é
aprovado pelas pessoas responsáveis da empresa
que foram designadas para este compromisso no
Plano Mestre de Validação
REVALIDAÇÃO E VERIFICAÇÃO

• Quando é necessário revalidar?

 Periodicamente
 Controle de Alterações
 Controle de Análise de Tendência
Na abordagem de Controle de Alterações, cada vez
que se propõem uma mudança no processo se
avalia a necessidade de uma nova validação
parcial ou total do processo.
Pode acontecer que um processo não tenha tido
mudanças relevantes e que o acúmulo de
pequenas alterações leve o processo a perder
robustez. Com o sistema de Controle de
Alterações não se poderia detectar este problema.
REVALIDAÇÃO E VERIFICAÇÃO

• O sistema de Controle de Alteração deve ser

complementado com um sistema de Análise de
Tendências dos lotes fabricados anualmente, ou
com um sistema de verificação.
• Por verificação se entende a validação realizada
com um lote de validação, e tem sua utilidade em
poder comprovar se os resultados do lote utilizado
na verificação são do mesmo tipo que os
encontrados na validação.
• Se comprovamos na verificação que o processo
continua com a mesma robustez, não é necessário
revalidar o mesmo.
• A Verificação tem que ser programada no tempo,
realizar com um protocolo e documentá-la em um
relatório.