INTERAKSI FARMAKOKINETIKA

FASE DISTRIBUSI
 Tahap distribusi
Distribusi obat dari dan ke darah serta beberapa jaringan
tubuh(lemak,otot,jaringan otak) serta proporsi relative obat didalam
jaringan.

Obat diabsorbsi ke dalam darah → obat akan bersirkulasi cepat

ke seluruh tubuh (± 1menit), bergerak dari alirah darah dan
masuk jaringan tubuh

Obat masuk ke jaringan berbeda dengan kecepatan yg berbeda tergantung pada kemampuan obat
menembus membran.
 Obat meninggalkan aliran darah dengan sangat lambat → berikatan
kuat dengan protein yang bersikulasi didalam darah
 Obat cepat meninggalkan alirah darah dengan dan masuk ke jaringan
→ tidak begitu terikat denganbprotein darah
 Beberapa atau hamper semua molekul suatu obat didalam darah
dapat diikat oleh protein darah dan umumnya tidak aktif

 Obat yang tak terikat didistribusikan ke jaringa n-jaringan tubuh

maka kadarnya didalam alirah darah akan ↓, protein perlahan
melepaskan obat yg diikat

Obat yang berikatan didalam darah dapat berfungsi sebagai cadangan

 IKATAN OBAT PROTEIN PLASMA

 Banyak obat terikat protein plasma → hanya obat dalam bentuk

bebas didalam plasma yang menghasilkan efek farmakologi
 Obat-obat yang bersifat asam → mengikat albumin
 Obat-obat yang bersifat basa → mengikat @-glikoprotein dan
lipoprotein
 Senyawa endogen steroid, vitamin, ion mineral → berikatan
dengan globulin
 Molekul protein yg bertanggungjawab dengan obat → NH3+
Lisin, asam amino N-terminal, NH2+ Histidin, S- Sistein, COO-
aspartate, residu asam glutamat
PROTEIN DENGAN TEMPAT IKATAN YANG POTENSIAL TERHADAP
SEJUMLAH OBAT

Obat-obatan asam Obat-obatan basa

Tempat ikatan albumin Globulin, @1, @2, ß1,ß2

Contoh obat : Bilirubin, asam empedu, asam Prednison, kuinin,

lemak, vitamin c, barbiturate, kloramfenikol
fenilbutazon, penisilin
PRESENTASE YANG TAK terikat UNTUK
OBAT TERTENTU
Obat Presentase yg tak terikat (100*fu)

Digoksin 77
Gentamisin 90
Teofilin 85
Fenitoin 11-13
Diazepam 3-4
Warfarin 0,5
 PROSES METABOLISME
 Metabolisme obat = biotransformasi obat (proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh
dan dikatalisis oleh enzim)
 terjadi didalam hati
 hanya dalam jumlah yang sangat rendah terjadi dalam organ lain misalnya dalam usus, ginjal, paru-paru,
limfa, otot, kulit atau dalam darah
 Tujuan : mengubah xenobiotic lebih hidrofilik sehingga biasa dieliminasi oleh ginjal secara efisien
 Dengan cara apa? Direaksikan dengan senyawa endogen yang bersifat polar, metabolit tidak aktif dan
perubahan kimia merubah bentuk dan muatan obat sehingga tidak lagi mengikat reseptor atau afinitas
lemah terhadap reseptor
 Jika metabolit tetap mempertahankan efek farmakologi →metabolit AKTIF
 PRODRUG → obat induk tidak aktif secara farmakologi sehingga memerlukan
metabolism untuk menghasilkan efek farmakologi obat
 2 KATEGORI UTAMA REAKSI METABOLISME
FASE I
 Fase I → reaksi yang menimbulkan perubahan kimia yang relative kecil, membuat lebih banyak
senyawa menjadi hidrofilik dan merupakan suatu kelompok fungsional yang digunakan untuk
menyelesaikan reaksi fase II
 Reaksi fase I berkaitan dengan penambahan atau pengurangan gugus fungsional atau polar : proses
kimia merupakan oksidasi dan atau reduksi, atau hidrolisis
 Fase I terjadi saat proses absorbsi obat didalam dinding usus maupun dihati serta sebelum obat
mencapai sirkulasi sistemik
 Metabolisme fase I :

1. Oksidasi
2. Reduksi
3. Hidrolisis

 Enzim sitokrom p450 → fase I

Fase II
 Fase II → metabolism terjadi pada senyawa yang masih berada disirkulasi setelah
menjalani metabolism I
 Reaksi fase II ditandai → konjugasi dengan senyawa endogen berukuran kecil
yang memanfaatkan kelompok fungsional yang ditambahkan pada fase I
 Reaksi konjugasi yang dilakukan oleh enzim transferase memerlukan baik
komponen endogen maupun eksogen. Reaksi konjugasi mencakup:
1. reaksi antara senyawa yang mempunyai gugus hidroksil alkohol atau fenol,
gugus amino, gugus sulfhidril dan sebagian juga gugus karboksil dengan
senyawa tubuh sendiri yang kaya akan energi.
2. reaksi penggabungan antara senyawa asing, setelah diaktivasi dengan senyawa
tubuh sendiri (tidak teraktivasi). Kedalam reaksi terakhir termasuk konjugasi
asam karboksilat dengan asam amino.
 Reaksi metabolism fase II :
1. Konjugasi asam glukoronat
2. Metilasi
3. Konjugasi sulfat
4. Asetilasi
5. Pembentukan asam merkapturat
 Metabolit fase II yang masih aktif secara biologi adalah ester asam sulfat triamteren,
diuretika penyimpan kalium. Contoh obat yang mengalami reaksi fase II antara lain,
sulfanilamid, siproheptidin, parasetamol, dimetranidazol, isoprenalin.
 enzim
 ENZIM PEMETABOLISME
Dibedakan berdasarkan letaknya dalam sel :
1. enzim mikrosom (terdapat dalam retikulum endoplasma halus (yang pada isolasi in
vitro membentuk mikrosom) .
Ada dalam sel hati, tetapi juga terdapat di sel jaringan lain misalnya ginjal, paru, epitel
saluran cerna, dan plasma
mengkatalisis reaksi konjugasi glukuronid, sebagian besar reaksi oksidasi obat, serta reaksi
reduksi dan hidrolisis
2. enzim non-mikrosom.
lumen saluran cerna juga terdapat enzim non-mikrosom yang dihasilkan oleh flora usus.
mengkatalisis reaksi konjugasi lainnya, beberapa reaksi oksidasi, serta reaksi reduksi dan
hidrolisis
 METABOLISME DIPERCEPAT
(induksi enzim)

 Peningkatan enzim (aktifitas maupun jumlah)yang dapat mengakibatkan

metabolism obat/bahan dipercepat
 Obat dapat menginduksi enzim yang bertanggungjawab terhadap metabolism obat
lain dan obat itu sendiri
 Induksi enzim melibatkan sintesis protein
 Diperlukan waktu 3minggu untuk mencapai efek maksimal
 Contohnya :
karbamazepin dapat meningkatkan metabolismenya sendiri
Fenitoin meningkatkan metabolism teofilin didalam hati yang menyebabkan
penurunan kadarnya
Induktor

Obat A + Obat X (induktor enzim CYP 450)

Metabolisme meningkat

Obat Utuh : sedikit

Metabolit : banyak
Inhibitor…..

Obat A + Obat X (inhibitor CYP 450)

Metabolisme menurun

Obat Utuh : banyak

Metabolit : sedikit
 METABOLISME DIPERLAMBAT
(inhibisi enzim)

 Pengurangan kecepatan metabolism obat yang disebabkan oleh enzimatik,dengan

cara kompetisi
 Menyebabkan peningkatan konsentrasi obat sasaran sehingga menimbulkan
toksisitas
 Disebabkan persaingan ditempat ikatan, onset tindakan hanya dalam 24jam
 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISM
 Faktor genetik → perbedaan kecepatanOBAT
metabolism obat
 Perbedaan spesies/ perbedaan kualitatif kuantitatif/kecepatan metabolism
 Umur → pada bayi enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisis obat
masih sedikit →peka terhadap obat
 Penghambatan enzim metabolism → pemberian terlebih dahulu atau secara bersama
suatu senyawa yang menghambar kerja enzim metabolism dapat meningkatkan
intensitas efek obat
 Induksi enzim metabolism → mempercepat proses metabolism dan penurunan kadar
obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun sehingga masa kerja
menjadi lebih singkat
 Faktor lain : diet,kehamilan,kurang gizi,gangguan keseimbangan hormon,pengikatan
obat oleh protein plasma, keadaan patologi hati