Komunikasi Antar Sel

(Cell Signaling)

SEMESTER
2010-2011
Pendahuluan

 Pertahanan hidup (survival) tgt pada jaringan

komunikasi interselular yg mengkoordinasi
pertumbuhan, diferensiasi dan metabolisme
 Komunikasi antar sel umumnya dilakukan
dengan menggunakan molekul sinyal kimiawi
(ligan/1st messenger) yang berupa:
– Hormon
– Neurotransmiter
– Protein lain (misal: faktor pertumbuhan)
 Bentuk Komunikasi Pada Sel Hewan
Berdasarkan Letak / Jenis Sel Target

 Pensinyalan jarak jauh – endocrine signaling

– Molekul sinyal: hormon
– Bekerja pd sel target yg jauh dari tempat sintesisnya
– Disalurkan melalui aliran darah
 Komunikasi Pada Sel Hewan

 Pensinyalan jarak dekat – paracrine signaling

– Bekerja pada sel target yg berdekatan dgn molekul
pembuatnya
– Biasanya diperantarai oleh neurotransmiter dan bbrp
faktor pertumbuhan
 Komunikasi Pada Sel Hewan

 autocrine signaling
– Molekul sinyal bekerja mempengaruhi dirinya sendiri
– Merupakan cara kerja dari sebagian besar faktor
pertumbuhan
– Fungsi: mengatur proses proliferasi*
 Komunikasi Pada Sel Hewan

 Pensinyalan sinaptik:
sel saraf melepaskan
NERVE
molekul CELL
neurotransmiter ke
dalam celah sinaps Nerve
signals
(ruang sempit antara Neurotransmitter
molecules
dua sel saraf: sel
pengirim dan sel
target)
Nerve cell
Tiga Tahapan Proses Pensinyalan Sel

 Penerimaan (reception):
– Proses pendeteksian molekul sinyal yang datang dari luar sel
– Berdasarkan sifat molekul sinyal, penerimaan dapat dilakukan oleh protein
reseptor yang terdapat di:
 membran plasma (Contoh: reseptor hormon epinefrin), atau
 Sitoplasma (reseptor intraseluler). Contoh: reseptor hormon steroid
 Transduksi: (pengolahan sinyal)
– Merupakan urutan perubahan dalam sederetan molekul yg berbeda, dan
disebut jalur transduksi sinyal
– Pada tahap ini terjadi perubahan sinyal menjadi suatu bentuk yang dapt
menimbulkan respon seluler spesifik
 Produksi respon seluler spesifik: Aktivitas seluler seperti:
– Reaksi enzimatik
– Penyusunan ulang sitoskeleton
– Pengaktifan gen spesifik dalam nukleus
 Hormone
(epinephrine)
1 RECEPTOR
PROTEIN
Pensinyalan Sel dengan
Reseptor Terikat Membran
2
(Contoh: pengaruh epinefrin) TARGET
CELL
Plasma
membrane

1. Penerimaan
– Molekul sinyal (ligan) berupa hormon
epinefrin yang terdapat di cairan Relay Signal-
ekstraseluler terikat pada reseptor molecules transduction
spesifik pada membran plasma sel pathway
target (sel hati dan sel otot rangka)
2. Transduksi 3
– Interaksi ligan-receptor mengakibatkan
konformasi atau perubahan bentuk
reseptor
– Terjadi serangkaian perubahan atau
aktivasi sejumlah molekul relay pada
jalur transduksi sinyal, yang mengarah Glycogen Glucogen
pada aktivasi enzim spesifik
3. Respon sel Cellular response
(in this example, glycogen breakdown)
– Aktivitas sel sebagai respon terhadap
sinyal yang datang
– Contoh: reaksi enzimatik pemecahan
molekul glikogen oleh enzim glikogen
fosforilase
 Steroid
hormone

Pensinyalan Sel dengan

Reseptor Intraseluler TARGET
CELL
2 Receptor
protein

1 & 2. Penerimaan
– Molekul sinyal (ligan) berupa hormon 3 Hormone-
steroid berdifusi melewati membran NUCLEUS receptor
plasma sel target complex
– Ligan berikatan dengan reseptor
intraseluler yang terdapat di DNA
sitoplasma 4
Transcription
3. Transduksi
mRNA
– Kompleks ligan-reseptor memasuki
nukleus, berikatan dengan DNA dan
menentukan suatu gen menjadi aktif
atau non aktif
– Pada contoh ini gennya diaktifkan New
protein
4. Respon sel Cellular response:
– Terjadi transkripsi & translasi (sintesis activation of a gene
protein), hingga terbentuk protein baru and synthesis of
new protein
 Macam-macam Reseptor Sinyal
1. Reseptor Terkait-Protein G (G protein-coupled reseptor/GPCR)
– Berupa protein membran yg bekerja bersamaan dgn protein G dan protein
lain (biasanya enzim)
– Pendeteksian sinyal berupa cahaya, bau, dan deteksi hormon serta
neurotransmiter tertentu
– Jalur ini bisa mengaktivasi atau menginhibisi tgt protein G yg terikat pada
reseptor
 Protein G yang menstimulasi (Gs): protein menstimulasi effector
enzyme
 Protein G yang menginhibisi (Gi): protein menginhibisi effector
enzyme
– Aktivasi enzim (Contoh: adenylil cyclase) akan menghasilkan sejumlah
second messenger yang menentukan respon seluler terhadap sinyal yang
datang
Ligan berikatan Aktivasi Aktivasi/ Respon
dgn reseptor protein G seluler
Inhibisi
shg teraktivasi
enzim
 Reseptor Terkait-Protein G

Struktur GPCR
adenylyl cyclase (AC)
 Macam-macam Reseptor Sinyal

2. Reseptor Tirosin-Kinase
– Reseptor membran yang memiliki bagian protein di sisi sitoplasmik yang
berperan sbg enzim (tirosin kinase)
– Fungsi: mengkatalisis transfer gugus fosfat (fosforilasi) dari ATP ke asam
amino tirosin pd protein substrat
– Tahapan proses transduksi sinyal yang terjadi:
 Pengikatan ligan menyebabkan 2 polipeptida reseptor membentuk
dimer
 Dengan menggunakan gugus fosfat dari ATP, daerah tirosin kinase
setiap polipeptida memfosforilasi tirosin pada peptida lain (dimer
merupakan substrat sekaligus enzim) → protein reseptor teraktivasi
 Aktivasi reseptor menyebabkan reseptor dapat berikatan dengan protein
intraseluler dan mengaktifkannya melalui fosforilasi
– Contoh: faktor pertumbuhan, yg merangsang sel untuk tumbuh dan
bereproduksi.
Reseptor Tirosin-Kinase
 Macam-macam Reseptor Sinyal

3. Reseptor Saluran Ion

– Protein membran berupa ion-channel protein yang
membuka ketika berikatan dengan ligan dan menutup
ketika ligan terlepas dari reseptor
– Pengikatan ligan menyebabkan terbukanya saluran ion
sehingga ion-ion dari cairan ekstraseluler dapat masuk ke
dalam sitosol sel target
– Perubahan konsentrasi menyebabkan perubahan potensial
elektrik membran plasma
– Contoh:
 Pada sel saraf: Saluran ion Na+ dan K+ pada sel saraf
terbuka ketika hormon asetilkolin berikatan dengan
reseptornya
 Pada sel otot: pengikatan asetilkolin mengakibatkan
masuknya ion Ca2+ dan menghasilkan kontraksi otot
Reseptor Saluran Ion
 Macam-macam Reseptor Sinyal

4. Reseptor Intraseluler
– Berupa reseptor yg terletak di
sitoplasma atau nukleus sel
target.
– Sinyal kimiawi masuk ke dalam
- sel melewati membran plasma
– Molekul sinyal berukuran cukup
kecil shg bisa melewati fosfolipid
membran atau molekul sinyal
berupa lipid shg terlarut dalam
membran.
– Contoh:
 Hormon steroid dan hormon
tiroid (lipid), mis: testosteron
 Molekul gas oksida nitrat
(NO)
Transduksi Sinyal
 Pada umumnya terdiri dari beberapa langkah → sejumlah kecil
molekul sinyal dapat menghasilkan respon seluler yang besar
(penguatan sinyal) dan menentukan respon yang spesifik
 Dilakukan oleh molekul relay:
– molekul yang berfungsi menyampaikan (mentransmisikan) sinyal dari
reseptor hingga dihasilkan respon sel yang sesuai
– Dapat berupa:
 Protein. Banyak di antaranya adalah protein kinase (enzim yang
mentransfer gugus fosfat dari ATP ke suatu protein/fosforilasi).
Fosforilasi protein adalah mekanisme seluler yang digunakan secara
luas untuk mengatur aktivitas protein
 Molekul atau ion kecil non-protein yang disebut second messenger
 Proses penerimaan sinyal (pengaktifan protein reseptor) akan
berlanjut pada pengaktifan molekul-molekul relay secara beruntun,
hingga protein akhir yang menghasilkan respon sel diaktifkan
 Jalur transduksi sinyal akan terhenti dengan adanya protein fosfatase
(enzim yang melepaskan gugus fosfat dari protein)
– Ketika sinyal (ligan) terlepas dari reseptor atau tidak ada, jumlah protein
fosfatase lebih banyak daripada protein kinase
 Signal
Diagram Transduksi
Sinyal (signal-transduction cascade ) p
KINASE #1

 Dalam jalur transduksi pada Reseptor

p
Tirosin-Kinase, aktivasi bbrp enzim KINASE #2
kinase menghasilkan aliran fosforilasi:
signal-transduction cascade
p
 Menghasilkan respon seluler spesifik, KINASE #3
contohnya:
– perubahan bentuk fisiologi sel dan jalur p
ekspresi gen TARGET
– proliferasi dan diferensiasi
– meningkatkan kemampuan survivalsel
– pengaturan metabolisme seluler EFFECT
Kaskade fosforilasi
 Second Messengers

 Komponen jalur transduksi-sinyal berupa molekul atau ion kecil

nonprotein yg terlarut air
 Dapat dihasilkan melalui aktivasi GPCRs (Reseptor terkait protein G)
dan RTKs (Reseptor Tirosin Kinase)
 Second messenger berfungsi memperjelas/menguatkan sinyal
ekstraseluler
– 1 molekul epinephrine berikatan dg 1 GPCR – menghasilkan
sintesis beberapa molekul cAMP yg dapat mengaktifkan dan
memperkuat beberapa molekul PKAs
 Konsentrasi epinefrin dalam darah sebesar 10-10M dapat
meningkatkan kadar glukosa hingga 50%
 Beberapa contoh second messenger:
– AMP siklik (cAMP)
 Dihasilkan melalui aktivasi reseptor terkait protein Gs → aktivasi enzim
adenylyl cyclase yg mengubah ATP mjd second messenger cAMP
 cAMP berfungsi mengaktivasi protein kinase spesifik (cAMP-
dependent protein kinases or PKAs) – lihat Gambar 11.12 di Buku
Biologi-Campbell hal.212)
 Second Messengers

 Second messengers lain:

– Ion Kalsium
 Dihasilkan melalui pembukaan saluran kalsium pd membran plasma
RE, melepaskan kalsium
 Peningkatan ion Ca+ dalam sel β menyebabkan sekresi insulin
 Peningkatan ion Ca+ intraseluler juga menyebabkan kontraksi sel otot
 Melalui bantuan calmodulin, protein pengikat Ca+, ion Ca+
mengaktifkan atau menginaktifkan protein transduksi secara langsung
– Inositol Trifosfat (IP3) dan Diasilgliserol (DAG) – hasil
pemecahan phosphotidylinositol (PI) yang terdapat di membran
plasma
 Dihasilkan melalui aktivasi beberapa jenis reseptor hormon (GPCRs
and RTKs)
 Lihat Gambar 11.14 di buku Biologi- Campbell hal. 213
 Respon seluler thd sinyal

 Jalur transduksi mengarah ke pengaturan aktivitas seluler yang

dapat berupa:
– Penyusunan ulang sitoskeleton
– Pembukaan atau penutupan saluran ion dalam membran plasma
– Aktivitas metabolisme sel
– Sintesis protein
 Jalur pensinyalan yang rumit memiliki manfaat penting:
– Menguatkan sinyal.
Pada setiap langkah katalitik pada kaskade fosforilasi jalur
transduksi sinyal, jumlah produk yang teraktivasi jauh lebih besar
dari pada langkah sebelumnya
– Penentuan respon.
Respon suatu sel terhadap sinyal bergantung pada variasi sinyal,
reseptor, molekul relay, dan protein yang dibutuhkan untuk
melaksanakan respon.
(lihat Gambar 11.17 pada buku Biologi –Campbell hal. 216)
Suatu respon seluler dapat dihasilkan
melalui aktivasi jalur yang berbeda
 StimulasiGPCRs atau RTKs
menghasilkan sejumlah second
messengers, dan kedua jenis
reseptor mengaktifkan dan
menginhibisi sekresi sejumlah
second messenger yang sama
 RTKs dapat meningkatkan
signal transduction cascade yg
seringkali bekerja pada target
yg sama dgn GPCR
 Suatu respon seluler dapat
diinduksi oleh beberapa jalur
pensinyalan sel yang berbeda
 Interaksi jalur pensinyalan yg
berbeda memungkinkan
aktivitas seluler berjalan dg baik