HISTAMIN DAN ANTIHISTAMIN

I. HISTAMIN
Sir Henry Dale
1. PENDAHULUAN Discovered histamine
• Histamin (2-4 imidazol etilamin), angiotensin,
vasopresin, bradikinin, serotonin, leukotren
“autakoid” atau “self remedy”
• Histos: oleh Best 1927
• H1
• H2
G Protein Coupled Receptors
• H3
• H4
History
 Histamine receptors, expression, coupled G proteins and activated intracellular

signals
Histamine Expression Activated intracellular G protein
receptors signals

HR1 Nerve cells, airway and vascular, smoth Ca², cGMP, phpspholipase Gq/11
muscle, hepatocytes endothelial cells, D, phospholipase A 
epithelial cells neurophils, eosinophils,, NFB
monocytes, DC, T, and B cells
HR2 Nerve cells, airway and vascular smoth, adenylate cyclase, cAMP Gs
muscle,hepatocytes chondrocytes, c-Fos,c-Jun,PKC
endothelial cells epithelial cells,neutrophils, p 70S6K
eosinophils,monocytes,DC,Tand B cells
HR3 histaminergic neurons,eosinophils DC, enhanced Ca², Gi/o
monocytes low expression in peripheral MAP kinase, inhibition
tissues of cAMP
HR4 high expression on bone marrow and enhanced Ca², Gi/o
peripheral hematopoietic cells, eosinophils, inhibition of cAMP
neutrophils,DC,T cells, basophils,mast cells
,low expression in nerve cells,hepatocytes
peripheral tissues,spleen,thymus,lung,small
intestine,colon and heart
 Pendahuluan
• Aktivasi H1:
 Penurunan tahanan vaskuler perifer
 Peningkatan venula pasca kapiler
 Vasokonstriksi A. Koroner dan A. Basiler
 Bronkospasme
 Kontraksi otot polos ileum
 Rasa sakit, gatal di ujung saraf kulit
 Pendahuluan
• Aktivasi H2:
 Penurunan tahanan vaskuler perifer
 Vasodilatasi kulit muka
 Dilatasi A. Karotis dan A. Pulmonalis
 Peningkatan otomatisitas artrium dan ventrikel
 Efek krono dan inotrofik
 Bronkodilatasi
 Sekresi asam lambung dan pepsin
 Relaksasi uterus dan ileum
 Menghambat “Ig=E dependent degranulation”
 Pendahuluan
• Aktivasi H3:
 Menghambat saraf eksitasi kolinergik dan non-
kolinergik
 Menghambat “feedback”
• Aktivasi H4: reaksi imun
Histamin:
• Amin endogen BM rendah
• Sel mas dan basofil
Pelepasan histamin
 MEKANISME KERJA
• Aktivasi H1:
- Peningkatan Ca intrasel
- Fosfolipase
- EDRF  NO  Vasodilatasi c GMP
- Fosfoinositol + me Ca intrasel  vasokonstrisi
• Aktivasi H2:
- peningkatan c AMP lambung, jantung dan
sel imun
• Aktivasi H3:
- menurunkan histamin  me influks Ca
• Aktivasi H4:
- meningkatkan Ca
 INDIKASI
1. Uji sekresi asam lambung
2. Diagnosis feokromositoma
3. Uji faal paru
4. Uji pembedaan Anemia pernisiosa dengan
anemia lain
 II. ANTAGONIS HISTAMIN
1. PENDAHULUAN
• Antagonis histamin dibagi 3 yaitu H1, H2 dan H3
• Antagonis H1 disebut antihistamin

a. Antagonis H1 atau antihistamin

• Dibagi 3 yaitu:
- Generasi I: etanolamin, alkilamin, piperazin,
etilendiamin dan fenotiazin
@ menembus sawar darah-otak
@ Bersifat sedatif dan antimuskarinik (+)
 Antagonis H1
- Generasi II: piperidin, alkilamin, piperazin
@ tidak menembus sawar darah otak
@ non-sedatif dan antimuskarinik (-)
- Generasi III: Desloratadin, feksofenadin,
levocetirizin
@ turunan generasi II  ESO
• MEKANISME KERJA:
Mengantagonis H1 secara kompetitif dan reversibel,
tetapi tidak memblok pelepasan histamin
 Antagonis H1
FARMAKOKINETIK:
• Absorpsinya baik, kadar puncak plasma 2-3jam
• Efeknya 4-6 jam (Aztemizol > 24 jam)
• Difenhidramin (G1): distribusinya luas, dijumpai
di urin dalam bentuk metabolit. Eliminasinya
cepat pada anak-anak dan menginduksi enzim
mikrosomal hati
• Aztemizol, terfenadin, loratadin dan feksofenadin
(G2): absorpsinya cepat dan dimetabolisme di hati
melalui sitokrom P-450
 Antagonis H1

INDIKASI:
1. Reaksi alergi
• Generasi 1: alergi akut utk rinitis, urtikaria dan
konjungtivitis
• Anafilaktik syok: tetap epinefrin (adrenalin)
• Rinitis alergika:
- Akut : Alkilamin (Klorfeniramin)
- Kronis : Piperidin (terfenadin/fekso)
 Indikasi
• Asma: Antihistamin kurang bermanfaat terutama
pada anak-anak
• Konjungtivitis alergika:
- Levokabastin dan antazolin
• Dermatitis alergika:
- mengurangi rasa gatal, edema, eritema
terfenadin > klorfeniramin thd urtikaria kronik
idiofatik
- urtikaria fisik (misal: dingin): cetirizin
 Antagonis H1
PEMILIHAN H1 berdasarkan:
• Efektivitas
• Efek sedasi minimal
• Aktivitas penderita

 Efek sedasi kadang-kadang tidak terjadi pada

anak-anak, justru eksitasi yg terjadi
 Pada dosis tinggi dapat terjadi agitasi, kejang,
koma dan bahkan kematian
 Indikasi
2. Antiemetik:
• Fenotiazin (prometazin) dng cara menghambat
reseptor D2 di saluran cerna
• Etanolamin (doksilamin): hiperemesis gravidarum
3. Motion sickness:
• Skopolamin merupakan drug of choice
• Prometazin: motion sickness dng mual-muntah
• Dimenhidrinat & meklizin: gangguan vestibuler
4. Anestesi lokal: prometazin dan difenhidramin dlm
dosis besar
 Antagonis H1
KONTRAINDIKASI
1. Wanita hamil dan menyusui kecuali prometazin,
doksilamin dan terfenadin
2. Asma terutama anak-anak
3. Pengemudi atau orang yang menjalankan mesin
terutama generasi 1
4. Glaukoma dan hipertrofi prostat
5. Gangguan kardiovaskuler dan hepatik terutama
terfenadin dan aztemizol
 Antagonis H1
EFEK SAMPING
1. Generasi 1 yang sering terjadi yaitu sedasi
• Gejala SSP lain: pusing, lesu, insomnia, tremor
• Saluran cerna: hilangnya nafsu makan, mual-
muntah, nyeri epigastrium dan diare
• Efek muskarinik: kering mulut dan jalan nafas,
retensi urin dan disuria, gangguan penglihatan
2. Generasi 2 dapat menyebabkan “TORSADES DE
POINTES”, perpanjangan QT interval
(terfenadin & aztemizol) mungkin dikarenakan
dosis besar atau adanya gangguan hepatik
 Antagonis H1
3. Generasi III: minimal, yg menonjol drowsiness

INTERAKSI OBAT:
• Terfenadin, dan aztemizol ditambah antijamur
(itrakonazol, flukonazol dan mikonazol)
perpanjangan QT interval
• Efek sedasi meningkat bila generasi 1 diberikan
bersama alkohol dan diazepam
 b. ANTAGONIS H2
• Mengontrol asam lambung secara fisiologis
• Simetidin (ETINIDIN)mempunyai cincin
imidazol
• Ranitidin mempunyai senyawa furan
• Famotidin, nizatidin, dan roksatidin
mempunyai senyawa tiazol
• Lebih hidrofilik dari H1 dan mencapai SSP
 Antagonis H2
MEKANISME KERJA:
• Menghambat interaksi histamin dng reseptor H2
• Mengurangi sekresi asam lambung, histamin,
gastrin, kolinomimetik (AINS), rangsangan vagal,
makanan terutama asam, insulin dan kopi
• Mengurangi sekresi asam nokturnal dan basal
• Mengurangi volume cairan lambung dan ion H+
• Simetidin, ranitidin, dan famotidin: efek pd otot
polos lambung dan spinkter esofagus menurun
• Nizatidin: menekan kontraksi otot lambung dng
cara menghambat asetilkolinesterase
 Antagonis H2
FARMAKOKINETIK
• Absorpsi cepat di saluran cerna
• [ ] puncak plasma dicapai 1-2 jam
• W/P eliminasi simetidin, ranitidin, dan famotidin
2-3 jam, sedangkan Nizatidin lebih kurang 1,5 jam
dan roxatidin 5-6jam (eliminasi)
• Mengalami metabolisme hepatik
• Ekskresi terutama melalui urin
 Antagonis H2
INDIKASI
1. Ulkus lambung dan duodenal
• Kemampuan menurunkan asam lambung yg
terbaik yaitu Famotidin dan nizatidin diikuti
oleh ranitidin dan simetidin dosis harian atau
dosis harian dibagi 2
• Ulkus duodenal responnya 4-8 minggu
• Ulkus lambung: responnya 8 minggu 50-75%
penderita membaik
 Indikasi
2. Syndrome Zollinger Ellison: dibutuhkan
dosis besar untuk menekan sekresi asam
yang disebabkan oleh gastrin
3. Penyakit Refluks Esofagal: dibutuhkan 2 X
dosis harian
4. Stress Ulcers: syndrome short bowel,
hipersekresi oleh karena mastositosis,
leukimia basofilik dan pre-anestetik
 Antagonis H2
EFEK SAMPING
• ESO Simetidin: pusing/sakit kepala, lesu, nyeri
otot, gangguan seksual, ginekomastia, diare
sedangkan somnolens dan bingung banyak terjadi
pada lansia. Gangguan seksual, penurunan libido
dan ginekomastia terjadi krn obat ini
meningkatkan prolaktin dan mengikat reseptor
androgen. Obat ini juga menghambat sitokrom P-
450 dan menimbulkan gangguan darah
 ESO
• ESO Ranitidin: kejadian bingung, ginekomastia,
gangguan seksual dan darah lebih rendah dari
simetidin
• ESO Famotidin dan nizatidin: sakit kepala,
konstipasi dan diare
• ESO Roksatidin:sakit kepala, mual-muntah,
gangguan tidur
KONTRAINDIKASI
1. Hati-hati penggunaan simetidin pada lansia dan
gangguan hati
2. Hati-hati penggunaan ranitidin, famotidin,
nizatidin & roksatidin pada wanita hamil
3. Roksatidin: anak < 14 tahun
 Antagonis H2
INTERAKSI OBAT
1. Karena menghambat sitokrom P-450, simetidin
dapat menghambat metabolisme fenitoin,
teofilin, siklosporin, metopranolol, Ca antagonis,
warfarin, antidepresan trisiklik dan imipramin
2. Simetidin juga menghambat sekresi tubular
prokainamid, dan meningkatkan metabolisme
etanol
3. Ranitidin menurunkan absorpsi diazepam dan
juga berinteraksi dengan teofilin dan metoprolol
4. Nizatidin menghambat dehidrogenase dengan
alkohol
5. Roksatidin: belum diketahui
Terima kasih