HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS

ANTIHISTAMIN
 Abdul Ghoniy Mahendra
 Alya Namira
 Devi Rachmadhani Ardiyanto
 Hilda Kumala Dewi JH
 Muhammad zul Jalali Wal Iqram
 Nurfebiyanti Yusuf
 Rusnia
 Wahyuni
PENGERTIAN ANTIHISTAMIN

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau

menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui
mekanisme penghambatan bersaing pada sisi
reseptor H1, H2 dan H3.
 Pengelompokkan Antihistamin

1. Antagonis-H1
2. Antagonis-H2
3. Antagonis-H3
Antagonis-H1

Antagonis-H1 adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat

menghambat secara bersaing kerja histamine pada jaringan yang
mengandung reseptor-H1. terutama digunakan untuk pengobatan gejala
gejala akibat reaksi alergi.
Hubungan struktur dan aktivitas antagonis-H1
Ar R
X-CH2-CH2-N
Ar’ R’

Ar = Gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubstitusi dan heteroaril

Ar’ = Gugus aril kedua
R dan R’ = Gugus alkil
X = Gugus isosterik, seperti O,N, dan CH
X = O, adalah turunan eminoalkil eter, senyawa menimbulkan efek
sedasi yang besar
X = N, adalah turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif tetapi juga
lebih toksik
X = CH, adalah turunan alkilamin, senyawa kurang aktif tetapi
toksisitasnya lebih rendah.
 Hubungan struktur dan aktivitas
antagonis-H1
A. Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob
dengan reseptor H1
B. Secara umum untuk mencapai aktifitas optimal, atom N pada ujung
adalah amin tersier yang pada pH fisiologis bermuatan positif sehingga
dapat mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion.
C. Kuarternerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan
senyawa yang kurang aktif.
D. Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktivitas antihistamin
optimal bila jumlah atom C=2 dan jarak antara pusat cincin aromatik dan N
alifatik= 5-6 A, karena merupakan menyerupai jarak rantai samping
samping molekul histamin.
E. Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis-H1.
F. Untuk aktifitas antihistamin maksimal, kedua cincin aromatic pada struktur
difenhidramin tidak terletak pada bidang yang sama.
G. Pada turunan trisiklik yang poten, seperti, fenotiazin, cincin A dan C tidak
terletak pada bidang yang sama dan cincin B terdapat dalam bentuk
perahu.
H.Feniramin, klorfeniramin dan karbinoksamin mempunyai stereoselektivitas
terhadap reseptor H1.
I. Senyawa yang menunjukkan aktifitas antihistamin secara stereoselektif,
pusat asimetrik harus terletak pada atom C yang mengikat gugus-gugus
aromatik
J. Struktur senyawa antagonis-H1 dan senyawa pemblok kolinergik
mempunyai persamaan yang menarik sehinggga antagonis-H1 dapat
menunjukkan aktifitas antikolinergik, sedang senyawa pamblok kolinergik
juga menunjukka aktivitas antihistamin.
Berdasarkan struktur kimianya antagonis-H1 Dibagi menjadi 6 kelompok yaitu:

1. Turunan Eter Aminoalkil

2. Turunan Etilendiamin
3. Turunan Alkilamin
4. Turunan Piperazin
5. Turunan Fenotiazin
6. Turunan Lain-lain
1. Turunan Eter Aminoalkil

Struktur umum : Ar(Ar-CH2 )CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2

Hubungan struktur dan aktivitas

1. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi para cincin aromatik
akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping
2. Pemasukan gugus CH3 pada posisi para cincin aromatik juga
meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi orto akan
menghilangkan efek antagonis-H1 dan meningkatkan aktivitas
antikolinergik
3. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik
yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter
aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik
Struktur antagonis-H1 turunan Eter Aminoalkil
Contoh struktur antagonis-H1 turunan Eter Aminoalkil :

 Difenhidramin HCl
 Dimenhidrinat
 Karbinoksamin maleat
 Klemastin fumarat
 Piprinhidrinat
 Klorfenoksamin HCl
b. Turunan Etilendiamin
Struktur umum: Ar(Ar’)N-CH2-N(CH3)2

Merupakan antagonis H-1 dengan keefektifan yang cukup tinggi,

meskipun efek penekan sistem saraf pusat dan iritasi lambung cukup
besar. Fenbenzamin (mepiramin) merupakan antagonis-H1 turunan
etilendiamin yang pertama kali digunakan dalam klinik
Struktur antagonis-H1 turunan etilendiamin
Contoh turunan Etilendiamin

1. Tripelnamain HCl
2. Antazolin HCl
3. Mebhidrolin nafadisilat
c. Turunan Alkilamin

Struktur umum :Ar(Ar’)CH-CH2-CH2-N(CH3)2

Turunan alkilamin merupakan antihistamin dengan indeks terapetik

(batas keamanan) cukup besar dengan efek samping toksisitas yang
relatif rendah.
Struktur antagonis-H1 turunan alkilamin
 Contoh turunan Alkilamin

a. Feniramin maleat, merupakan turunan alkilamin yang memunyai efek

antihistamin-H1 terendah.
b. CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam
sediaan kombinasi.
c. Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo yang digunakan untuk
pengobatan pruritik dan berbagai bentuk alergi.
D. Turunan piperazin

Turunan pepirazin mempunyai efek antihistamin sedang, dengan awal

kerja lambat dan masa kerja panjang ± 9-24 jam. Terutama digunakan
untuk mencegah dan mengobati mual, muntah dan pusing serta untuk
mengurangi gejala elergi, seperti urtikaria.
 Struktur antagonis-H1 turunan piperazin
 Struktur antagonis-H1 turunan piperazin
 Contoh turunan Piperazin

a. Homoklorsiklizin, mempunyai spektrum kerja luas, merupakan

antagonis yang kuat terhadap histamin serta dapat memblok kerja
bradkinin dan slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A)
b. Hidroksizin HCl, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system
saraf pusat sehingga digunakan untuk memperbaiki gejala
ketegangan dan kecemasan pada psikoneurosis.
c. Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap
berbagai reaksi alergi, mekanismenya menekan pengeluaran
mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.
E. Turunan fenotiazin

Turunan fenotiazin selain mempunyai efek antihistamin juga

mempunyai aktivitas tranquilizer dan antiemetik, serta dapat
mengadakan potensiasi dengan obat analgesik dan sedatif.
Struktur antagonis-H1 turunan fenotiazin
 Contoh turunan fenotiazin
a. Prometazin HCl, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan
dengan masa kerja panjang, digunakan sebagai antiemetik dan
tranquilizer.
b. Metdilazin HCl, digunakan terutama sebagai antipruritik.
c. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan
digunakan untuk memperbaiki gejala alergi
d. Oksomemazin, adalah antagonis-H1 yang kuat dengan masa kerja
panjang, digunakanuntuk memperbaiki gejala alergi, terutama alergi
rinitis dan kutaneus dan untuk
e. Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu
makan.
f. Isotipendil HCl, digunakan sebagai antipruritik, urtikaria, dan dermatitis.
F. Turunan lain -lain

a. Siproheptadin HCl
Siproheptadin merupakan antihistamin yang mempuyai efek
antiserotin, antimigrain, perangsang nafsu makan, dan tranquilizer
pada sistem saraf pusat kecil.
b. Azatadin maleat

Azatadin merupakan antagonis-H1 yang kuat dengan masa kerja panjang

dan efek sedasi rendah, yaitu aza isomer dari siproheptadin, di dapat
dengan cara mereduksi ikatan rangkap C10-C11 dan digunakan untuk
alergi kulit dan alergi sistemik dengan dosis 1 mg 2 dd.
H. Antagonis-H1 Generasi Kedua

1. Terfenadin
2. akrivastin
3. Astemizol
4. loratidin
5. setirizin
1. Terfenadin
Terfenadin merupakan AH1 selektif yang relatif tidak menimbulkan
efek sedasi dan antikolinergik. Senyawa tidak berinteraksi dengan
reseptor α dan β adrenergik, karena tidak mampu menembus sawar
darah otak. Terfenadin efektif untuk pengobatan alergi rhinitis
musiman, pruritik dan urtikaria kronik. Metabolit utama terfenadin
adalah feksofenadin (Allegra) yang juga merupakan Antagonis-H1 yang
poten. Struktur molekul terfenadin dan feksonadi.
 2. Akrivastin

Akrivastin merupakan senyawa dengan lipofilisitas yang rendah

sehingga senyawa sulit menembus sawar darah otak, oleh karena itu tidak
menimbulkan efek samping sedasi. Akrivastin digunakan untuk alergi kulit
yang kronis. Struktur molekul Akrivastin .
 3. Astemizol

Astemizol, merupakan AH1 selektif yang kuat dan relative tidak

menimbulkan efek penekan system saraf pusat (sedasi) karena tidak
mampu menembus sawar darah otak. Astemizol efektif untuk menekan
gejala alergi rhinitis, alergi konjungtivitis dan urtikaria kronik. Struktur
molekul Astemizol.
4. Loratadin

Loratadin, memiliki masa kerja panjang dengan efek sedasi dan efek
antikolinergik yang rendah. Loratadin digunakan untuk meringankan
gelaja alergi rhinitis, urtikaria kronik dan lain-lain. Struktur molekul
Loratadin
5. Setirizin
Setirizin merupakan turunan benzhidril piperazin yang mengandung
gugus etoksi karboksilat, mempunyai masa kerja yang panjang dengan
aktivitas antagonis perifer yang selektif. Efek sedasi dan efek
antikolinergiknya rendah.

Struktur molekul Setirizin

2. Antagonis H2

Adalah senyawa yang secara bersaing menghambat interaksi

histamin dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat
asam lambung. Senyawa Antagonis H2 mempunyai struktur
serupa dengan histamin yaitu mengandung cincin imidazol,
tetapi yang membedakan adalah panjang gugus rantai
sampingnya.
 Hubungan struktur dan aktivitas
Histamin ( R=H)
4-Metilhistamin (R=CH3)

a. Modifikasi pada cincin

Cincin imidazol dapat membentuk 2 tautomer yaitu ; ‘N-H dan “N-H. bentuk
‘N-H lebih dominan dan diperlukan untuk aktivitas antagonis H2 dan
mempunyai aktifitas 5 kali lebih kuat daripada “N-H
b. Modifikasi pada rantai samping
Untuk aktivitas optimal cincin harus terpisah dari gugus N oleh 4 atom C
atau ekivalennya. Pemendekan rantai dapat menurunkan aktivitas antagonis
H2, sedangkan penambahan panjang pada metilen dapt meningkatkan
antagonis H2. Pengantian 1 gugus metilen pada rantai samping dengan
isosteriktioeter maka dapat meningkatkan aktivitas antagonis.
c. Modifikasi pada gugus N
Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidin
yang bersifat basa kuat maka akan menghasilkan efek antagonis-H2
lemah dan masih bersifat parsial agonis. Penggantian gugus guanidin
yang bermuatan positif dengan gugus tiorurea yang tidak bermuatan
atau tidak terionisasi pada pH tubuh dan bersifat polar serta maih
membentuk ikatan hydrogen maka akan menghilangkan efek agonis
dan memberikan efek antagonis H2 100 x lebih kuat dibanding “N-H.
 Contoh antagonis-H2
a. Simetidin, merupakan antagonis kompetitif histamin pada reseptor H2 dari sel
parietal sehingga secara efektif dapat menghambat sekresi asamlambung.
Simetidin juga memblok sekresi asam lambung yang disebabkan oleh rangsangan
makanan, asetilkolin, kafein dan insulin.
b. Ranitidin HCl, merupakan antagonis kompetitif histamin yang khas pada reseptor
H-2 sehingga secara efektif dapat menghambat sekresi asam lambung, menekan
kadar asam dan volume sekresi lambung.
c. Famotidin, merupakan antagonis kompetitif histamin yang khas pada reseptor H2,
sehingga secara efektif dapat menghambat sekresi asam lambung, menekan
kadar asam dan volume sekresi lambung
d. Roksatidin Asetat HCl, merupakan antagonis kompetitif histamin yang khas pada
sel parietal lambung atau reseptor H2 sehingga secara efektif menghambat
sekresi asam lambung, menekan kadar asam dan volume sekresi lambung.
e. Nizatidin, sifat dan kegunaan mirip dengan ranitidin.
TERIMA KASIH