Mata kuliah Farmakokinetika Klinik dan

TDM

FARMAKOKINETIKA
PADA GAGAL GINJAL
Poppy Anjelisa Z. Hsb.
 Fungsi
Ginjal
Ekskresi bahan yang tidak diperlukan
Produk dari metabolisme KH (mis. Air, asam,), produk
metabolisme protein (urea, asam urat, kreatinin) bersama bahan yg
jlhnya berlebihan

Pengaturan hemostasis
Keseimbangan cairan dan elektrolit, keseimbangan asam basa,
ionik, osmotik, pH di seluruh tubuh

Biosintesa dan metabolisme hormon

Biosintesa renin, aldosteron, eritropoetin, 1,25-dihidroksi
vitamin D. memetabolisme hormon (mis. Insulin, hormon
tiroid)
Ginjal :mengatur tekanan darah, metabolisme kalsium dan tulang serta eritropoesis
 Penyebab Gagal Ginjal

Gagal Ginjal Akut

 Gejala timbul tiba-tiba dan vol urin menurun cepat

 Laju Filtrasi Gromerulus (LFG) < 15 ml/menit
 Terjadi peningkatan kadar serum urea, kreatinin
 Bersifat reversibel tp mortalitas tinggi
 Penyebab tdd pre-renal, renal, dan post renal
 Pre renal: septikemia, hipovolemia, kardiogenik shock,
hipotensi akibat obat
Renal: glomerulonefritis, myoglobin urea, interstitial
nefritia akut, gejala uremia hemolitik, obstruksi
intrarenal, obat yang bersifat nefrotoksik,
hipertensi yg makin meningkat
Post renal: obstruksi saluran kemih akibat hipertrofi
prostat, batu ginjal dan batu pada saluran kemih,
tumor pada saluran ginjal, penggumpalan darah

Gambaran klinis:
• Perubahan volume urin (oliguria, polyuria)
• Kelainan neurologis (lemah,letih, gangguan mental)
• Gangguan pada kulit (gatal-gatal, pigmentasi)
• Tanda pulmoner (sesak, perikarditis)
• Saluran cerna (mual, nafsu makan menurun, muntah)
 Gagal Ginjal Kronis

 Berkurangnya fungsi ginjal sec. perlahan, tersembunyi

 Bersifat irreversibel
 Tjd Penurunan/ kehilangan fungsi pd seluruh nefron
 Penyebab: glomerulonefritis kronis, diabetic nefropati,
hipertensi, penyakit renovaskular, interstitial nefritis
akut,penyakit ginjal keturunan, penyempitan saluran kemih
yang berkepanjangan

Tanda dan gejala: nokturia, edema, anemia, gangguan elektrolit,

hipertensi, penyakit tulang ( renal osteodystrophy), kram otot, kaki
pegal, uremia
Pemantauan/Penilaian Terhadap Fungsi Ginjal

Metode yang digunakan untuk memperkirakan

fungsi ginjal:

 Kreatinin serum
 Klirens kreatinin
 urea
 Kreatinin Serum (KS)

KS merupakan produk sampingan dari metabolisme otot rangka

normal. Bila massa otot tetap, maka adanya perubahan pd
kreatinin mencerminkan perubahan pd klirensnya melalui filtrasi.
indikator fungsi ginjal

Faktor yang mempengaruhi nilai KS

Diet Berat badan
Saat pengukuran Latihan fisik
Usia penderita Keadaan pasien
Jenis kelamin obat
Diet. Protein tinggi meningkatkan 60% kreatinin serum.
Saat pengukuran. Kadar puncak KS terjadi pada pukul 7 malam
dan terendah pd pagi hari.
Usia penderita. Lansia memiliki massa otot lebih kecil, tp krn
LFG juga berkurang maka KS tetap stabil nilainya.
Jenis kelamin. KS pada pria lebih tinggi pd wanita
BB. Nilai KS sebanding dengan massa otot.
Latihan fisik. KS meningkat sekitar 10% setelah aktifitas fisik.
Keadaan pasien. Penderita katabolik akan mengalami
peningkatan pemecahan oleh otot shg KS meningkat sementara
penderita ‘cachetic’ yg mengalami penurunan BB akibat penyakit
kronis atau gangguan emosi memiliki massa otot minimal shg KS
rendah
obat. Simetidin dan trimetoprim mrp contoh obat yg dpt
menurunkan sekresi tubuler kreatinin shg kadar KS meningkat
tanpa tergantung LFG.
 Klirens Kreatinin
(Klkr)
Bila massa otot tetap, maka perubahan apa pun pd kliren
kreatinin akan mencerminkan perubahan pada laju
klirensnya melalui filtrasi.
Kelemahan pengukuran klirens kreatinin:
Pd fungsi ginjal normal, Klirens kreatinin tidak dapat
diketahui melalui nilai LFG. Sedangkan pada penderita
gangguan ginjal, sekresi tubuler akif dari kreatinin lebih
bermakna dan sbg akibatnya klirens kreatinin lbh besar dari
nilai LFG sesungguhnya. Bila nilai LFG turun sampai < 10
ml/menit, tjd pemecahan kreatinin di usus yg menyebabkan
kesalahan interpretasi.
Pengukuran klirens
kreatinin

Ada 2 cara: 1. pengumpulan urin selama 24 jam

2. rumus Cockroft Gault

1. Pengumpulan urin

Klkr = U x V ml/menit U = kadar kreatinin urin (mikromol/ltr)

S V = laju aliran urin (ml/menit)
S = kadar kreatinin serum
(mikromol/ltr)

Kelemahan: pasien tidak patuh mengumpulkan urin selama 24

jam
2. Rumus Cockroft Gault
Perkiraan klirens kreatinin dari data rata-rata populasi

Pada pria

Klkr = 1,23 x (140-usia) x BB

kreatinin serum

Pada wanita

Klkr = 1,04 x (140-usia) x BB

kreatinin serum

Kreatinin serum dalam mikromol/liter

BB = berat badan dlm kg (BBI)
Persamaan ini tidak dapat digunakan, bila:
1. Usia < 15thn dan > 90 thn
2. Fungsi ginjal berubah dengan cepat
bila KS meningkat atau turun sp 40 mikromol/ltr
selama lebih 24 jam
3. Kreatinin serum > 350 mikromol/liter
4. Kehamilan
kehamilan meningkatkan LFG sampai 20 %
5. Katabolisme yg bermakna
6. Amputasi pada tungkai dan lengan
tjd penurunan massa otot shg menurunkan
produksi kreatinin
Digunakan utk perkiraan kasar utk mengetahui
keadaan umum penderita serta tingkat hidrasinya
Urea

 Urea disintesa dalam hati sbg produk sampingan metabolisme

makanan dan protein endogen.
 Eliminasinya dlm urin menggambarkan rute ekskresi utama
nitrogen
 Peningkatan kadar urea darah hanya memberikan indeks gagal
ginjal yg peka bila asupan protein normal atau tinggi.
 Kelemahan:
Kadar urea juga meningkat pd keadaan yg berkaitan dgn
hilangnya cairan ekstraseluler dan volume plasma mis.
Perdarahan, shock, muntah berlebihan, kekurangan air dan atau
garam. Kadar urea juga bertambah pd peningkatan katabolisme
protein (mis. Pada perdarahan sal cerna, infeksi berat, trauma,
terapi steroid dan tetrasiklin dosis tinggi)
Perubahan Farmakokinetik pd GG

background
 Without careful dosing and therapeutic drug monitoring in
patients with renal dysfunction, accumulation of
drugs/toxic metabolites can occur
 Renal disease affects the pharmacokinetic as well as
pharmacodynamic effect of drugs
 Uremia can alter drug disposition, protein binding,
distribution and elimination (PK), and can also increase
sensitivity to drugs (PD)
 Perubahan Farmakokinetik pd GG

absorbsi

 Absorbsi obat pada pasien GG berkurang karena tjd mual,

muntah, diare, dan gastritis yang disebabkan uremia
 Edema saluran cerna menyebabkan berkurangnya aliran
darah shg absorbsi obat menurun (mis. Klorpropamid,
furosemid)
 Peningkatan kadar urea darah juga meningkatkan kadar urea
ludah maka tjd peningkatan pH asam lambung shg tjd
penurunan absorbsi bbrp obat (mis, besi, digoksin,
desktropropoksifen).
 Perubahan Farmakokinetik pd GG
Distribusi Obat

1. Volume distribusi (Vd)

 Edema dan ascites meningkatkan Vd pada obat yg sangat larut
air atau berikatan protein tinggi. Vd besar maka kadar obat
dlm plasma rendah.
 Dehidrasi menurunkan Vd obat yg larut air.
 Dosis lazim bila diberikan pd pasien edema akan
menyebabkan kadar obat dlm plasma rendah shg efek terapi
tidak memadai
 Dosis lazim bila diberikan pd pasien dehidrasi akan
menyebabkan kadar obat dlm plasma terlalu tinggi shg
memungkinkan timbul toksik
 Perubahan Farmakokinetik pd GG

2. Perubahan dalam ikatan protein

Perubahan ikatan protein bermakna sec klinis bila:

a. Lebih 90% obat dlm plasma merupakan bentuk terikat pd
protein
b. Obat terdistribusi ke jaringan dlm jlh kecil.

Hanya obat dgn Vd rendah yg dipengaruhi yaitu yg sebagian besar

obat berada dlm plasma. Cth: tolbutamid, warfarin, fenitoin,
diazoksid, metotreksat, asam nalidiksat, fenilbutazon, sulfonamida.
Obat bersifat asam lebih terikat pd albumin, mk ikatan protein lbh
mudah dipengaruhi pd penderita dgn GG.
 Perubahan Farmakokinetik pd GG
Metabolisme Obat

Hati
Metabolit aktif dari hasil metabolisme obat di hati akan
menumpuk akibat adanya gangguan ginjal

Ginjal
Ginjal merupakan tempat utama metabolisme insulin.
Kebutuhan insulin pd penderita diabetes yg mengalami
gagal ginjal akut menjadi berkurang
 Perubahan Farmakokinetik pd GG

Ekskresi Obat

 Ekskresi merupakan parameter farmakokinetika paling

terpengaruh oleh gangguan ginjal.
 LFG dan Klirens kreatinin merupakan gambaran berapa
jumlah nefron yg berfungsi
 Bila filtrasi glomerulus terganggu oleh penyakit ginjal,
maka klirens obat yg tereliminasi melalui jalur ini akan
berkurang dan waktu paruh obat dlm plasma menjadi
panjang
Prinsip Penyesuaian dosis pada GG

 Eliminasi sebagian besar obat yg terutama melalui ginjal

akan menurun pada kondisi gangguan ginjal
 Obat dengan Indeks terapi sempit spt aminoglikosida dan
vankomisin perlu dipantau berdasarkan filtrasi glomerulus.
 Penyesuaian dosis, dilakukan dgn merubah dosis. Paling
sering yaitu menurunkan dosis dan memperpanjang
interval pemberian
 Obat bersifat nefrotoksik harus dihindari pada pasien GG
 Studi Kasus
1. Seorang pasien dewasa berat 70 kg mengalami gangguan
ginjal dan mendapatkan obat yang dieliminasi sepenuhnya
melalui ginjal. Waktu paruh obat tsb 6 jam dan diberikan dengan
dosis 6 gram tiap 24 jam. Diketahui dari literatur bhw pada
keadaan disfungsi ginjal, t1/2 obat meningkat jadi 9 jam dan Vd
nyata (apparent volume distribution) meningkat dari 1 l/kg
menjadi 1,2 l/kg. bioavailabilitas (100%) tidak berubah oleh
adanya kerusakan ginjal. Konsentrasi tunak (Css) yg diharapkan
adalah 15 µg/ml. berapakah dosis yang sesuai utk pasien ini?
a. 230 mg
b. 1,9 g
c. 2,3 g
d. 3,5 g
 Jawab:
Tentukan konstanta laju eliminasi (k) dan volume distribusi
(Vd)
K = 0,693/t1/2 Vd = 1,2 l/kg x 70 kg
= 0,693/9 = 84 l
= 0,077 jam -1

Css = f . D D= dosis
V.k .τ V =volume distribusi nyata
k = konstanta laju eliminasi
τ = interval dosis

D = Css . V . k . τ = 15 mg/l . 84ltr . 0,077 jam-1 . 24 jam = 2,3 g

f 1
2. Suatu obat diberikan dengan dosis 250 mg tiap 6 jam. Dengan
mengasumsikan bahwa bioavailabilitas dan volume distribusi
nyata tidak berubah pada keadaan disfungsi ginjal dan obat
dieliminasikan melalui ginjal, hitunglah dosis pasien yang
mengalami gagal ginjal dimana laju eliminasi obat sudah
berkurang 40%. Interval pemberian tiap 6 jam.
a. 25 mg tiap 6 jam
b. 100 mg tiap 6 jam
c. 150 mg tiap 6 jam
d. 200 mg tiap 6 jam

Jawab:
Kr/k = 60/100 = 0,6 (laju eliminasi berkurang 40%
Dosis baru = 0,6 x 250 mg = 150 mg

Catt. Interval dosis tidak diubah

3. Obat X diberikan dengan dosis 500 mg tiap 12 jam. Secara normal,
obat ini dieliminasi melalui ginjal sebesar 70% dan melalui mekanisme
non renal sebesar 30%. Hitunglah dosis baru untuk pasien yang
mengalami penurunan fungsi ginjal sebesar 20% (direfleksikan oleh
kreatinin klirens).
a. 100 mg tiap 12 jam b. 280 mg tiap 12 jam
c. 400 mg tiap 12 jam d. 430 mg tiap 12 jam

Jawab:
Cl = ClR + ClNR
Laju dosis pd steady state berkaitan dengan klirens
D/t = Cl (jumlah yg masuk/waktu = jumlah yg keluar/waktu)
Cl = 0,7 + 0,3. Pada penurunan fungsi ginjal, kreatinin klirens
yg masih berfungsi adalah 80% (0,8) maka
Cl = (0,7 x 0,8) + 0,3 = 0,86
D/t (pd kondisi gagal ginjal) = D/t (normal) x 0,86
= 430 mg
4. Suatu obat diberikan dengan dosis 250 mg tiap 8 jam.
Obat tsb dieliminasi terutama melalui ginjal dalam bentuk
tidak berubah. Bila diberikan pada pasien yang mengalami
gagal ginjal, maka terjadi peningkatan waktu paruh
sebanyak 60%. Hitunglah perubahan interval dosis.
a. 11 jam
b. 13 jam
c. 16 jam
d. 20 jam