INTERAKSI OBAT DALAM MEKANISME

FARMAKOKINETIK
LELLY WINDUHANI M. Farm. Klin., Apt
 Absorbsi

Absorpsi obat
tergantung pada :
●
Formulasi obat
●
pKa obat
●
Kelarutan obat dalam lemak
●
Splanchnic blood flow
●
pH Intestinal
●
Motilitas usus
●
Flora normal usus
●
Kapasitas metabolisme GIT
 Absorbsi

Dipengaruhi oleh

ubah Perubah Perusaka

Perubah Kompetis Pembent
pH an n i ukan
an flora
ran motilitas mukosa absorbsi komplek
IT GIT GIT usus aktif s
 ABSORBSI

Antasida
H2-reseptor antagonis merubah pH GIT
Proton pump inhibitor

Mg(OH)2 + GLIBENKLAMID => absorpsi glibenklamid meningkat

KETOKONAZOL + H2-antagonis/PPI/Antasida => absorpsi ketokonazol berkurang
 ABSORBSI

Lemak dan asam lemak dalam

makanan, merubah motilitas GIT
obat-obat antikolinergik

Obat antikolinergik & antispasmodik => absorpsi paracetamol lambat.

Metoklopramid => absorpsi paracetamol, Diazepam, propanolol cepat.
 ABSORBSI

PEMBENTUKAN KOMPLEKS
Fe, Al, Mg, Ca, Zn, Antasida => absorpsi tetrasiklin/ siprofloksasin berkurang
Antasida & kaolin/pektin => absorpsi digoksin berkurang.
Sukralfat => absorpsi ciprofloxacin, tiroksin, fenitoin terganggu.

OBAT YANG BERIKATAN DENGAN IRON/BESI

ACETAMINOPHEN MINOXIDIL
AMPICILLIN NALIDIXI ACID
CAPTOPRIL NORFLOXACIN
CARBIDOPA PENICILLAMINE
CIPROFLOXACIN RIFAMPIN
ETHAMBUTOL TETRACYCLINE
FOLIC ACID THYROXINE
INDOMETHACIN SALICYLIC ACID
LEVODOPA METHYLDOPA
 ABSORBSI

KOMPETISI ABSORPSI AKTIF

AMOKSISILIN & SEFALEKSIN + AMILORID => absorpsi amoksisilin & sefaleksin berkurang
PERUSAKAN MUKOSA GIT
Neomycin => absorpsi fenoksimetil penisilin, vitamin B12 dan digoksin berkurang
Anti neoplastik => bioavailabilitas fenitoin, digoksin dan verapamil turun
Colchicine mengganggu absorpsi vitamin B12

KOMPETISI ABSORPSI AKTIF

Eritromisin, tetrasiklin & antibiotik spektrum luas + Digoksin => Bioavailabilitas &
konsentrasi plasma digoksin meningkat.

Antibiotik + kontrasepsi oral => menurunkan sirkulasi enterohepatik obat aktif =>
kegagalan terapi kontrasepsi oral (Ovulasi)
 DISTRIBUSI

Distribusi obat

 Disebabkan adanya pendesakan ikatan suatu obat dengan protein Jaringan

atau protein plasma oleh obat lain
 Obat yang memiliki fraksi ikatan obat protein yang tinggi dalam plasma sangat
rentan dengan hal ini seperti obat antikoagulan, sulfonilurea, dan obat
antiepilepsi
 Obat bebas adalah yang memiliki aktivitas farmakologi karena mampu
menembus jaringan organ sementara obat yang terikat protein sebagai buffer
obat dalam darah.
 Obat yang terikat protein ketika didesak oleh obat lainnya, maka akan terjadi
peningkatan obat bebas sehingga timbul efek samping ataupun efek toksik
Ikatan Obat-Protein dan Distribusi Obat
dalam Jaringan
 Ikatan Obat-Protein

Akibat ikatan obat dengan protein plasma dan jaringan

Obat yang berikatan tidak dapat difiltrasi di glomerolus ginjal atau

dimetabolisme sehingga obat lebih lama dalam tubuh.
Ikatan obat dengan protein plasma mengurangi efek terapi obat akibat dari
konsentrasi obat bebas yang menurun.

Efek klinik yang serius terjadi bila :

1. Penggunaan obat pendesak dimulai pada dosis tinggi selama terapi

kronik dengan obat yang didesak.
2. Volume distribusi obat yang didesak kecil.
3. Respon terhadap obat terjadi lebih cepat daripada redistribusi obat
atau peningkatan eliminasi obat.
 DISTRIBUSI

1. Pendesakan ikatan pada protein plasma

Banyak obat dan metabolit obat terikat dalam jumlah besar pada protein plasma.
Contoh :
Warfarin (99% terikat albumin) + propranolol => meningkatkan efek antikoagulan
(pendarahan)
Obat asam (warfarin) => albumin yang bermuatan negatif.
Obat basa (lidokain, propranolol) => asam 1-glikoprotein (AAG)

 Pada pasien dengan penurunan albumin maka jumlah obat bebas semakin
besar
Faktor-faktor yang mempengaruhi penurunan albumin :
- Sirosis hati - Inflamasi
- Gagal ginjal - Malnutrisi
- Sindrom nefrotik - Kanker
- Luka bakar - Surgery
 DISTRIBUSI

2. Pendesakan Ikatan Pada Jaringan

Terjadi bila satu obat digantikan obat lain dari tempat ikatan (selain reseptor)
dalam jaringan.
Contoh :
Amiodaron, verapamil dan nifedipin + digoksin => css (konsentrasi tunak) digoksin
meningkat
 METABOLISME

Metabolisme obat

 Beberapa obat dapat meningkatkan atau menurunkan kecepatan metabolisme

obat dan mempengaruhi bioavaibilitas obat
 Inhibisi metabolisme dapat terjadi karena kompetisi metabolisme pada subtipe
kromosom yang sama, penurunan sintesis kromosom, atau gangguan pada
kemampuan metabolisme oleh liver
 Induksi metabolisme terjadi karena peningkatan sintesis Iso-enzim CYP450
yang dimediasi oleh gen
 METABOLISME

1. Induksi enzim (pada cyp450)

.
Jalur metabolisme yg dipengaruhi umumnya fase I (oksidasi) .
 Memerlukan NADPH & Haem-containing protein cytochrome P450.
 Bila induksi enzim terjadi maka jumlah ret. endoplasma dalam
sel liver meningkat & jumlah cytochrome P450 juga meningkat.
 Tergantung pada obat dan dosisnya
 Butuh waktu beberapa hari atau 2-3 minggu.

Phase I Drug Oxidation

 METABOLISME

1. Induksi enzim (pada cyp450)

.
Efek yang terjadi adalah :
1. Meningkatkan kecepatan biotransformasi hepatik obat.
2. Meningkatkan kecepatan produksi metabolit.
3. Meningkatkan klirens hepatik obat.
4. Menurunkan waktu paruh obat dalam serum.
5. Menurunkan efek farmakologis obat jika metabolit obat tidak aktif.

Contoh :
Barbiturat, karbamazepin, rifampicin + warfarin => efek antikoagulan menurun,
rifampicin + ketokonazol => efek ketokonazol menurun
Kontrasepsi + rifampicin => efek konrasepsi menurun
Rokok (polisiklik hidrokarbon) => induksi metabolisme teofilin, propranolol, trisiklik
antidepresan & heparin => efek obat menurun
 Drugs induce Cyt P450

Cyt P450 Inducing drugs

CYP1A2 Barbiturat, omeprazole, henytoin, tobacco smoke

CYP2C9 Barbiturat, rifampicin
CYP2C19 Rifampicin, phenobarbital
CYP3A4 Barbiturat, carbamazepine, dexamethasone, phenytoin,
rifabutin, rifampicin.
 METABOLISME

2. Inhibisi enzim (pada cyp450)

.
Inhibisi enzim dapat terjadi dalam 2-3 hari.
 Efek klinik dari interaksi inhibisi enzim tergantung pada besarnya
 peningkatan kadar obat dalam darah.
 Bila kadar obat tetap pada rentang terapi berarti interaksi
menguntungkan.
 Bila kadar obat meningkat diatas rentang terapi maka dapat
menimbulkan toksisitas

Mekanisme penghambatan :
1. Kompetisi pada tempat ikatan enzim.
2. Produk enzim/substrat yang terikat kuat pada enzim.
3. Perusakan enzim (vinil klorida).
4. Penghambatan sintesa enzim (logam).
5. Gangguan transport obat.
 METABOLISME

2. Inhibisi enzim (pada cyp450)

.
Efek yang terjadi adalah :
1. Menurunkan kecepatan biotransformasi hepatik obat.
2. Menurunkan kecepatan produksi metabolit.
3. Menurunkan klirens total.
4. Meningkatkan waktu paruh obat dalam serum.
5. Meningkatkan konsentrasi obat bebas dan obat total dalam serum.
6. Meningkatkan efek farmakologis obat jika metabolit obat
tidak aktif.

Contoh :
Simetidin + fenitoin, diazepam, warfarin,Teofilin => waktu paruh fenitoin
memanjang
Kloramfenikol + fenitoin => efek fenitoin meningkat.
 Drugs inhibit Cyt P450

Cyt 450 Inhibiting drugs

CYP1A2 Enoxacine, cimetidine, ciprofloxacin, grapefruit juice dll.
CYP2D6 Fluoxetine, haloperidol
CYP2C9 Fluconazole, fluoxetine
CYP2C19 Fluoxetine, omeprazole,
CYP3A4 Cimetidine, erythromycine, grapefruit juice, ketoconazole dll.
 Cytochrom P450 isozymes

 Cyt P450 bukan single entity tetapi mrpk famili yang besar dari Isoenzymes (or
isozymes).
 30 isozymes ditemukan pada liver manusia, tapi dlm prakteknya hanya 4-5
subfamili yang bertanggung jawab (90%) thd metabolisme obat.
 Isozymes: CYP1A2 (P4501A2), CYP2C9 & 19 (P450IIC), CYP2D6 (P450IID6) dan
CYP3A3 & 4 (P450IIIA).

Cytochrome P450 Nomenclature, e.g. for CYP2D6

CYP = cytochrome P450
2 = genetic family
D = genetic sub-family
6 = specific gene
NOTE that this nomenclature is genetically
based: it has NO functional implication
 Drugs metabolized by Cyt P450

Cyt P450 Drugs metabolized

CYP1A2 Caffein, phenacetin, propranolol, R-warfarin, theophylline dll.

CYP2D6 Amitriptylline, amphetamine, captopril, propranolol, imipramine dll.
CYP2C9 Diclofenac, phenytoin, piroxicam, S-warfarin, tolbutamide dll.
CYP2C19 Clomipramin, diazepam, phenytoin, alprazolam,carbamazepin,
erythromicyn, ethyl estradiol dll.
 METABOLISME

3. Perubahan aliran darah hepatik

.
Aliran darah hepatik merupakan faktor penting dalam eliminasi obat yang
perpindahannya cepat dan jumlah besar dari plasma ke hepar seperti propranolol
dan lidokain.

Contoh :
Propranolol & -bloker lain => CO menurun => HBF menurun => klirens obat
menurun.
 FACTORS WHICH ALTER HEPATIC BLOOD FLOW (HBF)

Increased Flow Decreased Flow

•Glucagon •Propranolol
•Isoproterenol •Norepinephrine
•Phentolamine •Anesthetics
•Phenobarbital •Labetalol
•PGE •Upright posture
•Supine posture •Hypovolemia
•High-protein meal •CHF
•Viral hepatitis •cirrhosis
 EKSKRESI

Ekskresi obat

Interaksi pada fase ekskresi obat umumnya terjadi karena obat disekresikan secara
aktif melalui mekanisme transport tubular. Gangguan pada pH urine akan
menggangu proses reabsorbsi obat sehingga terjadi peningkatan atau
penurunan ekskresi
 EKSKRESI

1. Ekskresi empedu

Senyawa polar (BM>400D) secara aktif disekresi ke dalam empedu baik utuh atau
konjugat (glukoronat atau glutation). Obat dan metabolitnya dapat berkompetisi
pada proses ekskresi ini atau pada tahap konjugasinya.

Contoh :
 Probenesid => ekskresi empedu rifampisin menurun.
 Amiodaron & verapamil => klirens empedu digoksin menurun.
 EKSKRESI
2. Ekskresi Ginjal
A. Obat yang menginduksi kerusakan ginjal
Obat yang merusak ginjal menyebabkan :
- menurunkan GFR
- menurunkan klirens kreatinin
- meningkatkan serum kreatinin
- menurunkan ekskresi obat dan metabolit obat.
Contoh :
Antibiotik aminoglikosida (gentamisin, kanamisin) => ekskresi digoksin turun.

B. Kompetisi pada sekresi aktif di tubulus ginjal

Contoh :
Penisilin, sefalosporin + probenesid => konsentrasi Plasma dan waktu paruh penisilin,
sefalosporin meningkat.
Amiodaron + digoksin => kons. plasma digoksin meningkat.

C. Perubahan pH urin
Contoh :
Salisilat atau fenobarbital + NaHCO3, Al(OH)3, Mg(OH)2 => ekskresi salisilat & fenobarbital
meningkat.
INTERAKSI OBAT DALAM MEKANISME
FARMAKODINAMIK
LELLY WINDUHANI M. Farm. Klin., Apt
 Interaksi antara obat-obat yang  mempunyai efek farmakologi atau efek samping yang
serupa atau yang berlawanan.
 Interaksi ini dapat disebabkan karena kompetisi pada reseptor yang sama, atau
terjadi antara obat-obat yang bekerja pada sistem fisiologik yang sama

Sifat

Sinergis Antagonis
 Sinergis

Interaksi farmakodinamik sinergisme adalah interaksi antara dua obat yang

bekerja pada sistem, organ, sel, enzim yang sama dengan efek farmakologi yang
sama
Contoh: Interaksi antara furosemid dengan HCT dapat menyebabkan diuresis
masif dan hiponatremia

Antagonis

Antagonisme terjadi bila obat yang berinteraksi memiliki efek farmakologi yang
berlawanan. Hal ini mengakibatkan pengurangan hasil yang diinginkan dari satu
atau lebih obat.
Contoh: Pemberian Dextromethorphan (Antitusif) dengan Glyceril Guaiacolas
(Expectorant) akan mengurangi efek masing-masing obat
 MEKANISME

INTERAKSI PADA RESEPTOR

OBAT KERJA PADA TEMPAT/SISTEMFISIOLOGI YANG SAMA

PERUBAHAN KESEIMBANGAN CAIRAN & ELEKTROLIT

PERUBAHAN MEKANISME TRANSPORT OBAT

 INTERAKSI PADA RESEPTOR
Contoh :

 Atropin & tubokurarin + asetilkolin => kompetitif reversibel pada reseptor.

 Antagonis analgesik opioid oleh nalokson.
 OBAT KERJA PADA TEMPAT/SISTEM FISIOLOGI YANG
SAMA

Kombinasi obat yang bekerja pada tempat atau mempengaruhi sistem fisiologi
yang sama dapat menyebabkan respon obat berkurang atau berlebih.
Contoh :
 ACE inhibitor + anestesi umum => hipotensi.
 Diuretik, -bloker, MAOI, obat anestesi & CNS depresan + antihipertensi
efek potensiasi penurunan tekanan darah.
 PERUBAHAN KESEIMBANGAN CAIRAN &
ELEKTROLIT

Perubahan keseimbangan elektrolit dapat merubah efek obat, khususnya yang

bekerja pada myocardium, neuro muscular transmission dan ginjal.
Contoh :
 Digoksin + diuretik boros kalium => efek potensiasi.
 ACE inhibitor + suplemen kalium => resiko Hiperkalemia (fungsi ginjal
rusak & DM)
 PERUBAHAN MEKANISME TRANSPORT OBAT

Suatu obat dapat mengganggu pengambilan (uptake) dan transport obat lain
ke tempat kerja dalam sel.
Contoh :
• Aromatik amina diambil kembali ke dalam sympathetic Nerve endings diblok
secara kompetitif oleh amina simpatomimetik.
• Imipramin + adrenalin & noradrenalin => tekanan darah meningkat.
Terima Kasih