KEMOTERAPI

PADA TUMOR GANAS SINONASAL

oleh :
Widodo Ario Kentjono

Dept/SMF Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok

Bedah Kepala dan Leher
FK. Unair - RSUD Dr. Soetomo
Surabaya

1
 PENDAHULUAN

Keganasan kepala leher (KL)  masalah

kesehatan dunia  500.000 kasus baru / tahun

Agarwala, 1999

Di AS  5% penderita keganasan yg berobat

(40.000 - 43.000 kasus baru / tahun )

Forastiere, 1994; Aisner et al, 1994; Agarwala, 1999

2
 PENDAHULUAN…

Urutan tersering :
RSUD Dr. Soetomo • Nasofaring (41,90 %)
Surabaya • Laring (11,94 %)
(th. 1996 – 2000) • Rongga hidung (11,54 %)
• Rongga mulut (10,52)
2119 pend. tumor • Tonsil (7,74 %)
ganas Kepala - Leher • Tiroid (5,80 %)
• Sinus maksilaris (4,95 %)
• Parotis (2,31 %)
• Mastoid (1,42 %)
• Esofagus (0,85 %)
• Hipofaring (0,75%)
• Mandibula (0,75%)
3
Reksoprawiro, 2001
 Pendahuluan…

 jenis Keganasan sinonasal bervariasi :

karsinoma sel skuamosa dan
variannya (55%)

neoplasma non-epitelial (20%)

tumor glandular (15%)

karsinoma undifferentiated (7%)

jenis lainnya (3%)

Thompson, 2006 4
 Pendahuluan…
…
• Sebelum 1980
Tx Kars. Sinus Maksila  radioterapi dan pembedahan  hasil kurang memuaskan,
residif tumor tinggi

•Setelah 1980
 mulai banyak penelitian terapi multimodalitas untuk karsinoma sinus maksila
stadium lanjut

Populer  kombinasi kemoterapi , radioterapi, dan pembedahan

tujuan kemoterapi : meningkatkan kontrol tumor dan menurunkan kerusakan fungsi
organ

• Regimen kemoterapi tersering  Cisplatin + 5-FU .

Akhir2 ini seringkali di kombinasi dengan golongan Taxans (Paclitaxel, Docetaxel)

• 2000-an : Penatalaksanaan TG Sinonasal stad. Lanjut

 Kemoterapi neoajuvan, kemoradioterapi konkuren, dilanjutkan pembedahan
(maksilektomi parsial atau total , +/- eksenterasi orbita, atau craniofacial resection)
5
 Pendahuluan…

Tujuan  menjelaskan :
1. Pembagian dan mekanisme kerja sitostatika
2. Regimen kemoterapi pada TG Kepala dan Leher
3. Laporan hasil penelitian pemberian kemoterapi
pada TG Kepala – Leher, khususnya TG
Sinonasal

6
Pembagian dan mekanisme kerja
sitostatika
Obat anti kanker sangat toksis  perlu hati-hati dan atas indikasi yg tepat

Pemberian kemoterapi harus "rasional“

5 tepat

tepat cara tepat

pemantauan indikasi

tepat cara
pemberian
tepat obat

tepat dosis 7
SIKLUS SEL titik tolak cara kerja obat anti kanker

8
 …Pembagian dan mekanisme kerja sitostatika

Mempengaruhi proses
→pembelahan sel aktif
(mitosis, duplikasi DNA)

sitostatika Hanya aktif terhadap sel

yang sedang membelah

Mekanisme kerja obat

sitostatika terutama pada
DNA

9
 …Pembagian dan mekanisme kerja sitostatika

Cara kerja obat sitostatika pd sel kanker

Menghambat / Merusak Mengganggu

Mengganggu
mengganggu kerja gen
replikasi DNA transkripsi
mis. DNA
sintesis DNA mis. DNA strand DNA oleh RNA polymerase repair
mis. DNA
scission by free mis. DNA cross
precursor inhibition,
radicals, DNA linking, inhibition
alkylation of
inhibition, DNA
intercalation of topoisomerase
alkylation cellular thiols

10
 …Pembagian dan mekanisme kerja sitostatika

Obat yg menghambat pembelahan sel pd semua fase

termasuk fase G0 disebut cell cycle NONspecific

Cell cycle specific

Cisplatin  memiliki mekanisme cross-linking thd DNA
sehingga mencegah replikasi  bekerja pd fase G1, G2
Doxorubicin fase S1, G2, M
5-FU fase G1, S, M
Bleomycin  fase G2, M
Vincristine  fase S, M
MTX  bbrp fase, terutama fase G1

Brown , 1996
11
 …Pembagian dan mekanisme kerja sitostatika

Sitostatika menurut asal dan mekanisme

kerjanya

●
● Cytarabine, 5-Fluorouracil, Gemcitabine,
1. Anti metabolit Hydroxyurea, Mercaptopurine, Methotrexate,

Busulvan, Nitrogen mustart, Cyclophosphamide,

2. Zat pengalkil
●
●

Chlorambucil, Melphalan, Cisplatin, Carboplatin,

(alkylating agents) Dacarbazine, Ifosfamide, Procarbazine, Thiotepa

3. Produk alamiah Vinblastine, Vincristine, Dactinomycin, Daunorubicin,

●
●

Docetaxel, Doxorubicin, Bleomycin, Etoposide, Idarubicin,

(natural products) Mitomycin, Anthracyclin, Mitoxantrone, Paclitaxel

4. Hormon ●
Tamoxifen

F i s h e r, 1 9 9 7 12
BAGAN TEMPAT KERJA OBAT ANTI KANKER
DALAM SIKLUS SEL

13
 Indikasi kemoterapi utk kanker kepala dan leher

Phase III Intergroup Study 0099:

●

meningkatnya survival dan manfaat

Karsinoma pemberian kemoterapi (Cisplatin/5-FU)
nasofaring dibandingkan radioterapi saja untuk kanker
nasofaring stadium II dan IV ( 3-year
survival : 76% dibandingkan 46%, p<0,001)

●
●
Phase II Multicenter Study: meningkatnya survival
Kanker kepala - dan manfaat pemberian kemoterapi (Cisplatin/5-
FU) dan radioterapi konkomitan dibanding
leher yg lanjut radioterapi saja utk pengobatan kanker kepala dan
(unresectable) leher yg sudah tdk dpt lagi dilakukan reseksi (3-
year survival : 48% versus 24%, p<0,0003)
14
 … Indikasi kemoterapi utk kanker kepala dan leher

●
Phase III European Organization for Research &
Treatment of Cancer (EORTC): tdk ada perbedaan survival
antara kemoterapi induksi (Cisplatin/5-FU) + ajuvan
radioterapi dibanding pembedahan utk kanker hipofaring
stadium lanjut (5-year survival : 30-35%). Kelompok yg
mendapat kemoterapi induksi sekitar separoh pasien dpt
hidup 3 tahun dgn laring masih utuh

●
untuk paliasi kanker rekuren,
Tumor rekuren &
metastasis jauh
unresectable atau incurable dengan
metastasis jauh

15
 …Cara pemberian kemoterapi

Berdasarkan saat pemberiannya, kemoterapi adjuvan

dibedakan menjadi :

●
neoadjuvant (induction) chemotherapy
●
Concurrent (simultaneous or concomitant)
chemoradiotherapy
●
post definitive chemotherapy

16
 Regimen kemoterapi …

• Sitostatika yg telah mendapat rekomendasi dari

FDA (Amerika) yaitu :
Cisplatin, Carboplatin, Methotrexate, 5-
Fluorouracil, Bleomycin, Hydroxyurea,
Doxorubicin, Cyclophosphamide, Docetaxel,
Mitomycin-C, Vincristine dan Paclitaxel
Fisher dkk, 1997

• Th 2000  dilaporkan manfaat penggunaan

Gemcitabine utk keganasan Kepala - Leher

Khwaja, 2000; Ngan et al, 2001

17
 Regimen kemoterapi …

Regimen kemoterapi utk keganasan KL

Bleomycin - Methotrexate - Cisplatin (BMC)
Cisplatin - Methotrexate - Bleomycin - Vincristine (CMBV)
Carboplatin - Fluorouracil
Cisplatin - Fluorouracil
Cisplatin- Fluorouracil - Bleomycin - Methotrexate (CFBM)
Cisplatin - Bleomycin - Fluorouracil (PBF)
Cisplatin - Paclitaxel / Docetaxel
Cisplatin - 5 –Fluorouracil - Leucovorin (PFL)
Cisplatin - Vinorelbine
Fluorouracil - Cisplatin - Leucovorin
Cisplatin - Gemcitabine
18
Fisher dkk, 1997
 Regimen kemoterapi …

Efek samping  derajat ringan - berat, terjadi pd hari pertama, bbrp hari
atau minggu

●
sumsum tulang (anemi, leukopeni, trombositopeni)
●
gastrointestinal (mual, muntah, diare, konstipasi)
●
kulit (gatal, hiperpigmentasi, dermatitis, rash, eritema, kulit kering, rambut rontok)
●
rongga mulut (stomatitis, oral thrush)
●
ginjal (kerusakan tubulus distal, gangguan fungsi, gagal ginjal kronik)
●
paru (sesak, fibrosis)
●
jantung (disritmi, iskemi, gangguan fungsi)
●
syaraf (parestesi, kelemahan otot, sakit kepala, gangguan pendengaran)
●
tekanan darah meningkat atau menurun, alergi sampai syok anafilaktik, febris, BB menurun, gangguan metabolik , gangguan pembekuan darah

Evaluasi dan pencatatan ESO berdasar kriteria Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG toxicity criteria) atau National Cancer lnstitute
Common Criteria

Efek samping dpt mengenai berbagai organ tubuh :

Needleman, 1982; Fisher et al, 1997; Smets, 1999

19
 Laporan hasil penelitian kemoterapi
pada tumor ganas THT – KL
• Kombinasi Cisplatin dan 5 - FU
- tersering digunakan dan diteliti
- pada std metastasis overall response rate + 30-35%
- Kemoterapi neoadjuvan pada TG Kepala – Leher (kasus
baru)  average overall response 85% dan CR 35%
Bila dgn Carboplatin - 5 FU  79% dan 28%

• Kelebihan Carboplatin  tidak harus MRS, mual-muntah

derajat ringan dan efek samping thd ginjal lebih kecil

Forastiere, 1994
20
 Laporan hasil penelitian…

• Clark (1997)
102 penderita karsinoma sel skuamosa di kepala dan leher
 Kemoterapi neoadjuvan dgn Cisplatin (35 mg/m2/hari
secara infus kontinyu, hari 1-5 ), FU (800 mg/m2/hr
secara infus kontinyu, hari 2-6) dan Leucovorin (500
mg/m2/hr secara infus kontinyu, hari 1-6)

Hasil :
 response rate 81 %
 Pasca terapi definitif, pend. bebas tumor 82%, termasuk
69% penderita dpt dipertahankan anatomi dimana tumor
berada
5 year local control rate : 68%
21
 Laporan hasil penelitian…

Denic (1995)
• Pend. karsinoma laring  diberi kemoterapi
neoadjuvan (Cisplatin 100mg/m2, IV, hari ke 1
dan 5-FU 1000 mg/m IV selama 5 hari)
Diulang tiap 4 minggu sebanyak 1-3 kali

Hasil :
• Response rate 70%
• Tidak respon  laringektomi
• Respon cukup baik dilanjutkan radioterapi.
Bila tdk mencapai complete response 
laringektomi 22
Rooney et al (1984)
 memberikan beberapa kemoterapi neoadjuvan pada
tumor ganas Kepala - Leher stadium lanjut :

Response
●
Cisplatin + Oncovin (Vincristin) +
Kelompok 1
●

Bleomycin (COB) sebanyak 2 siklus rate :80%

CR :19%

●
●5-FU secara infus 96 jam + Response
Keiompok 2 Cisplatin sebanyak 2 siklus rate :88%
CR :29%

●
●5-FU secara infus 120 jam + Response
Kelompok 3 Cisplatin sebanyak 3 siklus rate :93%
CR :54%
23
 …Rooney et al (1984)

Kesimpulan: (Rooney et al, 1984)

Pemberian 5-FU secara infus selama 120 jam +
Cisplatin sebanyak 3 siklus  dapat
meningkatkan Complete Response dan Survival
penderita tumor ganas Kepala - Leher stadium
lanjut

24
 Laporan hasil penelitian…

Hainworth et al (1997)

Penderita tumor ganas KL lanjut lokal (5

kasus) dan metastasis (6 kasus)
 diberi Tx Paclitaxel dosis 200 mg/m2
melalui infus dalam 1 jam hari 1 dan 21,
Hasil  OR : 80%
Carboplatin AUC = 6, IV, hari ke 1 dan 21, 5- CR : 80 %
FU 225 mg/m2/ hari per infus 24 jam, hari
ke 1-4

25
 Laporan hasil penelitian…
Chougule et al (1997)

Pend. karsinoma sel skuamosa di daerah kepala leher

stadium lanjut yg operabel (26 kasus) dan inoperabel
(16 kasus)
 Diberi Tx Paclitaxel 60 mg/m2, IV, hari ke 1;
Carboplatin AUC=1 hari ke 1 + radioterapi 45 Gy

26
Sarraf (1998)

147 pasien KNF stadium lanjut

69 pasien  radioterapi saja 78 Pasien  kemoradioterapi

69 pasien  radioterapi saja 78 Pasien  kemoradioterapi

Radioterapi diberikan pada

Radioterapi diberikan pada Cisplatin 100 mg/m2 hari 1, 22 dan 43 selama radiasi, pasca radiasi diberi Cisplatin 80 mg/m2 hari ke-1 dan 5-FU 1000 mg/m2/hari pd hari ke 1-4 diberi tiap 4 mgg sampai 3 seri
ke-2 kelompok dgn dosis total 70 Gy
ke-2 kelompok dgn dosis total 70 Gy Cisplatin 100 mg/m2 hari 1, 22 dan 43 selama radiasi, pasca radiasi diberi Cisplatin 80 mg/m2 hari ke-1 dan 5-FU 1000 mg/m2/hari pd hari ke 1-4 diberi tiap 4 mgg sampai 3 seri

3
3 year
year progression
progression free
free survival
survival rate
rate :: 24%
24% 3
3 year
year progression
progression free
free survival
survival rate
rate :: 69%
69%

27
 Laporan hasil penelitian pemberian
kemoterapi pada tumor ganas sinonasal
• Keganasan sinonasal :
3%

+ 60%

+ 22% + 15% 28
 Laporan hasil penelitian…

Sato et al (1970)
beberapa penel iti
sinoma sinus maksilaris dgn
karterial,
an strategi terapi
kemoradioterapi
beberapa
berupa penel iti :
kombinasi
pembedahan
sinoma sinus terbatas dgn
maksilaris
kegimen
an strategi
otomi)
arterial, baru)terapi
dan
kemoradioterapi
berupa
Jepang, oleh
pembedahan
api t erkdan kombinasi
ini
karena dapat:
terbatas
osmetik
otomi) fungsional
egimen
parsialoleh baru)
atau tdan
otal )
Jepang, karena dapat
api t erkdan
osmetik ini fungsional
parsial atau t otal )

29
 Laporan hasil penelitian kemoTx Ca.Sinonasal…
…

Sebelum 1980, kemoterapi karsinoma sel skuamosa

sinonasal dengan metotreksat (MTX)

Mulai tahun 1980-an mulai diperkenalkan kemoterapi

dgn regimen Cisplatin  response rate 36 - 84%

Peneliti Eropa (2000-an)  sering menggunakan kombinasi

kemoterapi neoajuvan (Cisplatin-5 FU) , lalu kemoradioterapi
konkuren (IMRT), dilanjutkan pembedahan lebih radikal
(maksilektomi parsial / total)
Ashraf, Biswas, Dam, et al, 2010
30
 Laporan hasil penelitian…

Rosen et al (2000)

Melaporkan 12 penderita karsinoma sinus paranasal stadium lanjut lokal

 terapi : induksi Cisplatin – 5-FU + pembedahan + radioterapi adjuvan

Hasil : respons rate 70% , dan lokal kontrol pada 11 penderita. Sebanyak 10
pend. hidup bebas tumor selama 55 bln

Peneliti lain : Studi kohort 19 karsinoma sinus paranasal std III - IV yg diterapi dgn
kemoradiasi konkuren (induksi Cisplatin - 5-FU) , dilanjutkan pembedahan dan
kemoterapi adjuvan  Hasil : kontrol lokoregional 76% dan 5 YSR : 73%

Kesimpulan : Kemoradiasi  perlu diberikan terutama pada pend. Kars. sel

skuamosa Sino-nasal, T3 atau T4, N+ , atau tumor inoperabel
31
 Laporan hasil penelitian kemoTx Ca.Sinonasal…

Knegt, Ah-See, Velden, Kerrebijn (2001)

Meneliti 62 penderita karsinoma
kompleks sinus etmoidal di Dept of HNS,
Univ. Hospital of Rotterdam, Belanda
(1996 – 1997)

 terapi : operasi debulking +

FU topikal + nekrotomi
berulang

 Hasil : 2 year disease free

survival  96%,
5 year  87%. 10 year  74%

Hasil yg baik juga utk jenis karsinoma

sel skuamosa dan karsinoma
undifferetiated  5 year survival rate :
50%

Penelitian thd hewan coba  kemoterapi

(5 FU) lokal mengakibatkan nekrosis sel
tumor dan menginisiasi potensi kuat
sistem imun
32
 Laporan hasil penelitian kemoTx Ca.Sinonasal…

Penelitian di National Cancer Institute (2002)

Keganasan Diberi kemoterapi Penderita dgn

sinonasal stadium neo-adjuvan atau respon komplit
II – IV, rekurensi konkomitan  angka
lokal/jauh atau (Cisplatin based ketahanan hidup
residu tumor (+) regimen) meningkat

33
 Laporan hasil penelitian kemoTx Ca.Sinonasal…

Licitra et al (2003)
49 penderita Adenokarsinoma Sinonasal  diberi terapi 5-FU 800 mg/m2/hari dan Cisplatin 100
mg/m2/hari, dan Leucovorin 250 mg/m2/hari selama 5 hari, setiap 3-4 minggu

Hasil : Angka remisi komplit yg tinggi

Kesimpulan : kemoterapi dapat menjadi alternatif pendekatan terapi non pembedahan

34
 Laporan hasil penelitian kemoTx Ca.Sinonasal…

Samant Robbins, Vang et al (2004)

Penelitian di Univ. Tennessee

Health Science Center
Memphis thn 1995 – 2000

19 pend. TG sinonasal lanjut yg mendapat

kemoterapi (intra-arterial Cisplatin 150
mg/m22 per minggu) dan netralisasi dgn
sodium tiosulfat, kemoradioterapi
konkomitan, dilanjutkan operasi

 Hasil : Angka ketahanan

hidup keseluruhan :
2 year  68%
5 year  53%

35
 Laporan hasil penelitian kemoTx Ca.Sinonasal…

Won, Chun, Kim et al (2009)

Hasil : (response
44 penderita rate )
karsinoma sinus kelompok
maksila std lanjut kemoterapi
(1990 – 2008) induksi intra-
arterial 70%

 kelompok
 kelompok
kemoterapi
kemoradiasi
induksi intravena
konkuren 57%
 53%

36
Ringkasan
●
● Kemoterapi  modalitas terapi sangat
penting dalam penatalaksanaan keganasan
THT-KL, termasuk keganasan sinonasal

●
● Tujuan kemoterapi pada keganasan Kepala dan Leher
stadium lanjut lokoregional  untuk menghilangkan
tumor lokal, regional dan mikrometastasis

●
● Penatalaksanaan TG Sinonasal (stad. Lanjut) yang sering dilakukan yaitu:
 Kemoterapi neoajuvan, kemoradioterapi konkuren, dilanjutkan
pembedahan (maksilektomi parsial atau total , +/- eksenterasi orbita, atau
craniofacial resection
Bila ada residu tumor atau residif  kemoterapi ajuvan 37
 RINGKASAN……

Kemoterapi dalam penatalaksanaan keganasan

●
●

kepala dan leher, termasuk sinonasal  banyak

pilihan kombinasi (regimen kemoterapi)

Regimen kemoterapi yang sering digunakan untuk

●
●

TG sino-nasal yaitu Cisplatin - 5-FU, atau Cisplatin-5

FU- golongan Taxans (Docetaxel, Paclitaxel)

●
Alternatif pengganti Cisplatin 
Carboplatin 38
TERIMA KASIH

39