Tugas Farmakokinetik

SUCI WAHYUNI
3351171563
 AMINOGLIKOSIDA
Aminoglikosida adalah antibiotik bakterisida yang digunakan untuk
mengobati infeksi Gram-negatif yang serius. Karena absorbsi dari saluran
gastrointestinal buruk, aminoglikosida harus diberikan secara paranteral
untuk memperoleh konsentrasi terapeutik didalam sirkulasi sistemik.
Aminoglikosida umumnya diberikan melalui infus intravena (IV) yang
intermiten.

Tiga antibiotik Aminoglikosida yang paling sering dipantau adalah

gentamisin, torbamisin dan amikasin.

Dosis lazim untuk gentamisin dan tobramisin adalah 5-7 mg/kg/hari,

yang diberikan selama 30-60 menit sebagai dosis tunggal harian atau
dosis terbagi setiap 8-12 jam, dosis amikasin adalah 15-20 mg/kg/hari,
yang diberikan selama 30-60 menit sebagai dosis tunggal harian atau
dosis terbagi setiap 8-12 jam
Cont…

Semua senyawa aminoglikosida yang memiliki klirens,

volume distribusi, dan waktu paruh yang mirip oleh
karena itu model farmakokinetik yang sama dapat
digunakan untuk semua golongan aminoglikosida.
Senyawa-senyawa aminoglikosida memiliki kisaran
konsentrasi “terapeutik” serum yang berlainan. Selain itu,
senyawa-senyawa ini memiliki kecendrungan yang
berbeda-beda dalam interaksinya dengan senyawa
penisilin.
 FARMAKODINAMIKA AMINOGLIKOSIDA

Sifat farmakodinamik aminoglikosida menunjukkan

bahwa pemberian dosis besar dengan frekuensi lebih
kecil dapat memaksimalkan aktivitas bakterisida
aminoglikosida. Pemberian interval dosis yang panjang
dapat meminimalkan kecenderungan terjadi
nefrotoksisitas dan ototoksisitas.
 Konsentrasi Plasma Terapeutik Dan
Toksik Dalam Plasma

Konsentrasi plasma puncak untuk gentamisin dan tobramisin yang dihasilkan dari
pendosisan dengan interval yang diperpanjang yaitu 5-7 mg/kg setiap 24 jam
berada dalam kisaran 20-30 mg/L. Target konsentrasi puncak mencapai rasio
terhadap KHM yang bernilai lebih besar dari 10 dan nilai ambang kerentanan 2
mg/L. Konsentrasi terendah (palung) diatur dibawah batas deteksi dengan tujuan
menyediakan interval bebas obat, yang dapat mengurangi risiko nefrotoksisitas.

Konsentrasi plasma terapeutik

Konsentrasi plasma puncak setelah pemberian regimen ganda harian konvensional
berada dalam kisaran 5-8 mg/L. Konsentrasi plasma puncak <2-4 mg/L
kemungkinan tidak efektif. Pneumonia kemungkinan akan berhasil diobati bila
konsentrasi plasma puncak 8 mg/L atau lebih.
 LANJUTAN...

Konsentrasi plasma toksik

Konsentrasi palung gentamisin >2 mg/L dapat di jumpai atau
mengakibatkan toksisitas pada ginjal. Ototoksisitas dinyatakan
dapat terjadi bila konsentrasi palung gentamisin dalam plasma
melebihi 4 mg/L selama lebih dari 10 hari. Apabila konsentrasi
palung dikalikan dengan jumlah hari terapi, risiko ototoksisitas
meningkat bila hasil perkalian itu lebih dari 40 mg/hari/L.
Ototoksisitas sering terjadi pada pasien yang telah mengalami
gangguan fungsi ginjal atau yang telah mendapatkan dosis tinggi
selama berjalannya pengobatan.
PARAMETER UTAMA : Antibiotik Aminoglikosida
Konsentrasi terapeutik dalam Serum
-Gentamisin, tobramisin Pendosisan konvensional Pendosisan “sekali sehari” 20
-Puncak 5-8 mg/L mg/L
-Amikasin - Palung < 2 mg/L Tidak terdeteksi
- Puncak 20-30 mg/L 60 mg/L
- Palung < 10 mg/L Tidak terdeteksi

Volume Distribusi (V ) 0,25 L/kg

Cl
Fungsi ginjal Normal Sama dengan Clcr
Pasien anefrik fungsional 0,0043 L/kg/jam
Pasien anefrik operasi 0,0021 L/kg/jam
Hemodialisis 1,8 L/jam

AUC24 70-100 mgxjam/L Gentamisin dan tobramisin

(amikasin kurang lebih tiga
kali lebih tinggi)
t1/2
Fungsi ginjal normal 2-3 jam
Pasien anefrik fungsional 30-60 jam
Fu (fraksi tidak terikat dalam plasma) > 0,95

-Volume distribusi harus disesuaikan pada obesitas dan/atau perubahan status cairan ekstraseluler
-Pasien anefrik fungsional adalah pasien dialisis yang ginjalnya utuh. Pasien anefrik operasi adalah pasien
dialisis yang ginjalnya telah diangkat. Klirens hemodialisis sebesar 1,8 L/jam menunjukkan hemodialisis
fluks-rendah, bukan dialisis fluks-tinggi atau dialisis peritoneal.a
Bioavailabilitas (F)

Antibiotik golongan aminoglikosida diantaranya dalah gentamisin

merupakan senyawa yang sangat larut dalam air dan sukar larut
dalam lipid. Akibatnya, obat-obat ini sukar diabsorpsi bila
diberikan secara oral dan harus diberikan secara parenteral untuk
mengobati infeksi sistemik.
 Volume Distribusi

• Volume distribusi golongan aminoglikosida diantaranya gentamisin yaitu 0,25 L/kg

walaupun telah dilaporkan kisaran yang relatif luas yaitu 0,1-0,5 L/kg. Karena
terdistribusi sangat buruk ke dalam jaringan adiposa, penggunaan berat badan tanpa
menghasilkan nilai perkiraan V yang lebih akurat pada pasien obes dari pada berat
badan total (BBT).
• Volume distribusi pada subjek obes dapat disesuaikan berdasarkan berat badan ideal
(BBI) pasien ditambah pula 10 % dari kelebihan berat badan pasien tersebut.
Mengestimasikan volume distribusi pada pasien obes beralasan karena banyak
terdistribusi kedalam ruangan ekstraseluler dan volume cairan ekstraseluler pada
jaringan adiposa sekitar 10 % berat adiposa versus 25 % yang merupakan rata-rata
untuk semua jaringan lain.
Cont...

• Volume distribusi meningkat pada pasien asites, edema, atau

yang mengalami pembesaran volume “ruang ketiga” lainnya.
Untuk memperkirakan peningkatan volume distribusi pada
pasien edema adalah dengan cara menambah kan V sebesar 1
L untuk 1 kg penambahan berat badan. Ini didasarkan dengan
asumsi volume distribusi sama dengan volume cairan
ekstraseluler. Hal ini sesuai dengan ikatan protein plasma yang
rendah dan melintasi membran dengan sangat buruk.
Farmakokinetika golongan aminoglikosida diantaranya
gentamisin menggunakan model dua kompartemen atau tiga
kompartemen.
Persamaan yang digunakan untuk memperkirakan volume distribusi pada
pasien obes :

V Aminoglikosida (Pasien Obes) = (0,25 L/kg) (BBI) + 0,1 (BBT - BBI)

Persamaan yang digunakan untuk memperkirakan volume distribusi pada

pasien tidak obes :

Berat badan ideal untuk pria (Kg) = 50 + (2,3) (Tinggi dalam inchi > 60)
Berat Badan Ideal untuk Wanita (Kg) = 45 + (2,3) (Tinggi dalam Inchi > 60)
 Klirens (Cl)
• Antibiotik golongan aminoglikosida dieliminasi hampir semuanya melalui
rute ranal, karena klirens dan klirens kreatinin memiliki nilai yang mirip
pada berbagai kondisi fungsi ginjal.
• Estimasi klirens kreatinin yang tepat hanya dapat diperoleh apabila barat
badan pasien menunjukkan rasio yang normal antara massa otot dan berat
badan total (BBT) serta serum kreatinin berada pada keadaan tunak.
• Faktor lain yang harus dipertimbangan ketika mengestimasikan klirens
yaitu adalah klirens non-renal yaitu 0,0021 L/kg/jam atau 2,5 mL/menit/70
kg.
• Klirens non-renal signifikan pada pasien dengan fungsi ginjal yang
signifikan. Pada pasien anefrik fungsional yang menjalani hemodialisis
secara intermitan nilai klirens nya adalah 0,0043 L/kg/jam (5 mL/menit/70
kg) menunjukkan klirens renal yang tersisa dan klirens non-renal.
 KLIRENS (Cl)

Clcr untuk Pria (mL/menit) = (140 - Usia) (Berat badan)

(72) (SCrss)

Clcr untuk Wanita (mL/menit) = (0,85) (140 - Usia) (Berat badan)

(72) (SCrss)

Klirens non-renal

• Faktor lain yang harus dipertimbangkan ketika mengestimasi klirens

aminoglikosida adalah klirens non-renal, yaitu ~ 0,0021 L/kg/jam
(atau ~ 2,5 mL/menit/70 kg). Pada pasien anefrik fungsional yang
menjalani hemodialisis secara intermiten, nilai klirens ~ 0,0043
L/kg/jam ( 5 mL/menit/70 kg) menunjukkan klirens renal yang
tersisa dan klirens non-renal.
 Interaksi Penisilin

Senyawa penisilin spektrum luas menginaktivasi gentamisin

in vitro, inaktivasi ini dapat menjadi signifikan secara klinis
in vivo pada pasien gagal ginjal. Interaksi ini ditentukan oleh
jenis aminoglikosida, jenis senyawa penisilin, dan suhu.
Interaksi yang terjadi antara gentamisin dengan senyawa
penisilin umumnya adalah dengan cara yang sama.
Peningkatan klirens gentamisin akibat interaksi ini kecil dan
umumnya hanya berpengaruh pada pasien anefrik
fungsional (0,3 L/jam atau 5 mL/menit).
 Waktu Paruh (t ½) Eliminasi

Waktu paruh eliminasi aminoglikosida ditentukan oleh volume

distribusi, dan klirens karena fungsi renal setiap orang
berbeda. Contoh untuk pria yang berusia 25 thn berat badan
70 kg dengan kreatinin serum 0,8 mg/dL dapat memiliki
klirens aminoglikosida 100 mL/menit. jika volume distribusi
pria ini 0,25 L/kg waktu paru kira-kira 2 jam. Sedangkan untuk
pria yang berusia 75 thn dengan nilai V yang mirip memiliki
serum kreatinin 1,4 mg/dL mungkin memiliki klirens
aminoglikosida 35 mL/menit dan waktu paruhnya 6 jam.
 Contoh Kasus 1 :

Seorang wanita dengan nama mita usia 30 tahun dengan berat

badan 65 kg yang tidak obes memiliki kreatinin serum 0,8
mg/dL. Dosis gentamisin awal sebesar 140 mg diberikan selama
kurang lebih 30 menit dalam bentuk infus intravena. Hitunglah
konsentrasi plasma gentamisin 1 jam setelah infus dimulai
(setengah jam setelah infus selesai).
Diketahui :
Usia = 30 thn
BB = 65 kg
Clcr=0,8 mg/dL
V=0,25 L/kg atau 17,5 L/kg
Dosis gentamisin awal= 130 mg (selama 30 menit)
Ditanya : Hitunglah konsentrasi plasma gentamisin 1 jam
setelah infus dimulai?

Penyelesaian :
1) Estimasi konsentrasi puncak gentamisin

C1= (S)(F)(Dosis Muatan)

V
=(1)(1)(130)
17,5 L

=7,4 mg/L
2) Menghitung klirens kratinin

Clcr untuk wanita (ml/menit) = (0,85) x (140-usia)(BB)

(72)(SCrss)

= (0,85) x (140-30)(65)
(72)(0,9)

= 93,78 ml/menit

Diubah kedalam (L/jam) = [Clcr(ml/menit)] x [ 60 menit/jam]

1000ml/L

=[93,78 ml/menit] x [ 60 menit/jam]

1000ml/L

=5,62 L/jam
 
3) Menghitung Konstanta laju eliminasi

= 0,321 jam-1

Menghitung konsentrasi gentamisin (C1) 1 jam sesudah pemberian

)
= (7,4 mg/L) ()
= (7,4 mg/L)(0,71)
= 5,2 mg/L

Menghitung waktu paruh:

= 2,1 jam
Contoh Kasus 2 :

Dengan menggunakan klirens 5,62 L/jam, volume

distribusi 17,5 L, konstanta laju eliminasi 0,321 jam -1,
dan model infusi singkat, hitunglah konsentrasi
gentamisin yang diharapkan untuk Ny. Mita pada 1 jam
setelah infusi setengah jam dengan dosis 130 mg
diberikan.
 

Konsentrasi Gentamisin )

= (46,2 mg/L)(0,16)(0,84)

= 6,2 mg/L
Contoh Kasus 3 :

Jesika adalah seorang pasien usia 35 tahun dengan berat

badan 65 kg. Ia memiliki kreatinin serum sebesar 1,5 mg/dL
dan telah mendapatkan tobramisin sebanyak 100 mg dalam
bentuk intravena setengah jam setiap 8 jam selama
beberapa hari. Konsentrasi plasma puncak yang diperoleh1
jam setelah infusi diberikan adalah 6 mg/L, konsentrasi
palung yang diperoleh sesaat sebelum suatu dosis
diberikan adalah 2 mg/L. Estimasikan nilai konstanta laju
eliminasi nyata (K), klirens (Cl), dan volume distribusi (V)
untuk tobramisin pasien jesika.
 

Langkah 1 :
Menghitung nilai konstanta dari gentamisin :

= 0,15 jam
 
 

Langkah 2 :
Langkah 3 :
Menghitung nilai volume distribusi:
Menghitung klirens :

=
= (0,15 jam )(20,3 L)
=
=
= 20,39 L
Contoh Kasus 4 :

Jika Cp segera setelah pemberian Gentamisin lewat IV adalah 10 mg/L dan k

eliminasi adalah 0,15 jam. Perkirakan berapa Cp saat waktu 8 jam.

Diketahui:
Cp segera setelah pemberian obat = Co = 10mg/L
k = 0,15/jam

Ditanya:
Cp saat 8 jam?

Jawab:
log Cp = log Co – [( k x t / 2,303]
           = log 10 – [( 0,15 x 8 / 2,303]
           = 1 – 0,521
           = 0,479
Cp = 3,01 mg/L  
TERIMA
KASIH