Tuberculosis-Multi Drug Resistant

TB MDR
 Tuberkulosis (TB ) Kebal Obat
TB MDR adalah masalah
ulah manusia……………..
Masalah ini memakan
banyak biaya, jiwa, daya
dan adalah ancaman
utama terhadap strategi
penanggulangan TB yang
berjalan saat ini.

2
 TB Resisten Obat: Definisi
 Mono-resistant: Resisten terhadap satu obat
 Poly-resistant: Resisten terhadap lebih dari satu obat,
tapi tidak terhadap kombinasi isoniazid dan rifampisin
 Multidrug-resistant (MDR): Resisten terhadap paling
tidak isoniazid dan rifampisin
 Extensively drug-resistant (XDR): MDR ditambah
resistensi terhadap fluoroquinolon dan paling tidak 1
dari 3 obat suntik (amikasin, kanamisin, kapreomisin)

3
 Definisi TB Resisten Obat
• Resistensi primer: “Kasus Baru”
Resistensi obat di pasien yg belum pernah
mendapat OAT atau sedang menjalankan
pengobatan kurang dari satu bulan

• Resistensi sekunder/diperoleh (acquired):

“Kasus yg Pernah Diobati”
Resistensi obat di pasien yg sudah pernah
menjalankan pengobatan OAT selama paling
tidak satu bulan
4
Distribusi MDR: Tanpa Riwayat Pengobatan

Penyebarluasan MDR dalam kasus baru

(yg belum pernah diberi pengobatan)
Zignol M, et al. JID 2006; 194: 479-85
5
 Distribusi MDR: Riwayat Pengobatan

Penyebarluasan MDR dalam kasus yg punya riwayat pengobatan

Zignol M, et al. JID 2006; 194: 479-85

6
Perkiraan Kasus MDR Sedunia
Perkiraan insidens global dan bagian
MDR dalam kasus TB, 2006
2006 Kasus TB Kasus MDR %

Kasus baru* 9.123.922 285.718 3,8

Kasus dgn
riwayat 1.052.145 203.230 19,3
pengobatan*

Total kasus** 10.192.986 489.139 4,8

*data dari 175 negara; **data dari185 negara

WHO Anti-tuberculosis drug resistance in the world, Fourth global report, 2008
7
Perkiraan Kasus MDR Sedunia

 Perkiraan prevalensi MDR sedunia (dimana

kasus aktif diasumsi selama 2-3 tahun):
1.000.000 –1.500.000 kasus
 Diperkirakan 42% dari kasus MDR sedunia
punya riwayat pengobatan
 50% kasus MDR sedunia ada di China dan
India, 7% berikutnya ada di Federasi Rusia

WHO Anti-tuberculosis drug resistance in the world, Fourth global report, 2008
8
 Dampak Resistensi Kepada Hasil Pengobatan
% kasus yg gagal atau meninggal, OAT standard (4 obat)
Ulang pengobatan
Tipe Resistensi Kasus baru (%)
(%)

Tidak ada 4 10

Resisten apapun 5 21

MDR 30 45

INH (bukan MDR) 6 23

RIF (bukan MDR) 13 29

Lain 4 15
Espinal MA, et al. JAMA. 2000;283(19):2537-45
9
 Patogenesis
Resistensi Obat

10
 Frekuensi Mutasi Menuju Resistensi
INH = 1 dalam 106

RIF = 1 dalam 108

EMB = 1 dalam 106

Strep = 1 dalam
106

INH + RIF =
1 dalam 1014

11
 Pengembangan Resistensi
Obat
Multiple Drugs vs. Monoterapi

INH
1 RIF 2
PZA
EMB

I
R
P
E

INH I I
3
I I I

I = resisten thd INH, R = resisten thd RIF, P = resisten thd PZA, E = resisten thd EMB
12
 Pengembangan Resistensi
Obat
Perolehan resistensi berikutnya setelah penambahan satu obat

I I IR IR
IR INH IR
I I INH I I RIF IR
I IR IR IR
I
I I I I I IR IR IRP
I IP IR
I I
I I IR
I IR
I IR

I = resisten thd INH, R = resisten thd RIF, P = resisten thd PZA

13
Pengembangan Resistensi
Obat
Basil campuran (sensitif dan resisten)
Basil resisten thd INH

Pengembangan strain resisten thd INH karena

pengobatan tidak memadai (INH monotherapy)

Pengobatan multi-drug yg
berhasil

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Minggu
14
Resistensi: Monoterapi Tidak Sengaja
Bulan
Pengobatan 0 5 7 9
INH
RIF
EMB
Hapusan + + + +
Biakan + + + +
Sensitifi
INH R* R R R
RIF S* R R R
EMB S* S S R
* Hasil belum diketahui oleh dokter 15
Resistensi Obat: Faktor Perkembangan

Lima Faktor:
 Pengobatan yg tidak selesai atau tidak memadai
menimbulkan mutan M.tb yg resisten
 Pasien yg lambat di diagnosis + MDR + tidak
dapat pengobatan efektif menjadi penular terus
menerus  penularan tipe resisten diteruskan ke
banyak kontak
 Pasien dgn TB resisten obat yg diobati dgn short
course chemotherapy  kurang bisa
disembuhkan  meneruskan penularan
16
Resistensi Obat: Faktor Perkembangan

Lima Faktor (lanjutan):

 Pasien dgn TB resisten dipajan dgn short
course chemotherapy
•  bisa mengembangkan resistensi
berikutnya (efek menggandakan)
 Ko-infeksi HIV  infeksi TB menjadi penyakit
TB  masa penularan lebih lama 
penularan (resistensi primer ataupun
sekunder )
17
Diagnosis
MDR-TB

18
 Diagnosis TB MDR
Diagnosis yg tepat dan pengobatan yg
cepat untuk TB MDR dibantu oleh:

Pengenalan faktor risiko untuk MDR-TB

Pengenalan kegagalan obat yg dini
Uji sensitivitas obat (jika tersedia)

19
 Menduga TB MDR Secara
Klinis
Mengenal faktor risiko:
 Riwayat pengobatan (faktor utama)
 Riwayat tidak patuh (non-adherence) atau putus
obat (default)
 Penduduk di daerah dimana MDR endemis
 Pajanan dgn kasus atau orang yg diduga
menderita MDR-TB (TB yg “tidak bisa sembuh”
atau yg memerlukan pengobatan berkali-kali
 Infeksi HIV (di daerah2 tertentu)

20
 Menduga TB-MDR Secara Klinis

Menduga kegagalan dini obat :

 Batuk seharusnya membaik dalam waktu
dua minggu pertama dalam pengobatan
 Tanda2 kegagalan: sputum tidak
konversi, batuk masih ada, masih
demam, keringat malam hari dan tidak
ada penambahan berat badan

21
 Kriteria Suspek MDR:
 Kasus Kronik
 Pengobatan Ulang ( kategori 2 )
 Pasien dgn riwayat pengobatan sebelumnya termasuk OAT
lini 2 quinolones and kanamycin
 Pasien yang gagal kategori 1
 Pasien yang gagal kategori 2
 Pasien yang masih positif BTA pada bulan ke 3 ( tidak terjadi
konversi)
 Pasien yang kembali setelah DO
 Kontak erat dengan pasien MDR ( baik keluarga maupun
petugas)
 Pasien TB-HIV

22
 Strategi Mencegah TB MDR
Sebab Umum Intervensi
Tidak patuh, putus DOT berpusat pada pasien,
obat penyuluhan, dukungan, insentif

Pengelolaan kurang Rujukan dgn pakar,

benar, kurang pemantauan pasien yg
keahlian waspada untuk kegagalan
pengobatan, latihan utk dokter

Pengobatan tidak Pengingkatan akses kepada

tepat untuk obat2an dan uji sensitivitas obat
menanggulangi
resistensi

23
 Diagnosis MDR dgn Laboratorium

Uji sensitivitas obat, jika tersedia, seharusnya

dilakukan kalau:
 Ada faktor risiko utk MDR
 Ada tanda gagal pengobatan
Hasil uji sensitivitas obat bisa:
 Menetapkan diagnosis resistensi
 Membimbing pilihan pengobatan

24
 DST: Indonesia
Uji sensitivitas obat (DST)
Indonesia: Lima laboratorium rujukan (Jakarta)
 Identifikasi MDR bisa memakan waktu
beberapa minggu
 Jika dugaan resistensi sangat kuat, kirimkan
sample ke laboratorium rujukan dan
berkonsultasi dengan pakar/ahli

25
TB Resisten Obat:
Prinsip
Penatalaksanaan dan
Pengobatan

26
Strategi Pengobatan TB MDR/XDR: WHO

Tiga pendekatan pengobatan:

 Paduan obat standar
 Paduan empirik
 Paduan yang disesuaikan masing-masing pasien
(Ideal, tapi tergantung sumber daya sarana)
Pilihan seharusnya berdasarkan:
 Kesediaan OAT lini kedua (second-line)
 Pola resistensi setempat dan riwayat penggunaan
OAT lini kedua
 Uji sensitivitas obat lini pertama dan kedua
27
 Kategori OAT: WHO
 Grup 1 - OAT lini pertama: isoniasid, rifampisin, etambutol,
pirazinamid
 Grup 2 - Obat suntik: kanamisin, amikasin, capreomisin,
streptomisin
 Grup 3 - Fluoroquinolon: levofloxasin, moxifloxasin, ofloxasin
 Grup 4 - Obat bakteriostatis oral: etionamid, cicloserin, para-
aminosalicylic acid (PAS); protionamid, terisadon
 Grup 5 - Obat belum terbukti: linezolid, claritromisin,
amoxicillin/klavulanat, imipenem/cilastatin, tioasetason,
isoniasid dosis tinggi, clofasamin

28
 Merancang Pengobatan TB MDR/XDR

Prinsip Umum dari WHO

 Penggunaan paling tidak 4 obat-obatan sangat
mungkin akan efektif.
 Jangan menggunakan obat yang ada resistensi silang
(cross-resistance).
 Singkirkan obat yg tidak aman untuk pasien.
 Gunakan obat dari grup 1-5 dgn urutan yg
berdasarkan kekuatannya.
 Harus siap mencegah, memantau dan
menanggulangkan efek samping dari obat yg dipilih.
29
Prinsip merancang regimen DOTS plus

• Bila memungkinkan
First-line drugs digunakan first-line
•INH
drugs, karena efek
dan toleransinya
•RIF
baik.
•PZA
• Gunakan dosis
•EMB maksimal

30
Prinsip merancang regimen DOTS plus

• Aminglikosida dan
First line kapreomisin adalah
•INH Injectable Agents bakterisidal yang
•RIF •SM sebaiknya
•PZA •KM digunakan
• Dosis maksimal
•EMB •AM
• Disuntik selama
•CM fase awal

31
Prinsip merancang regimen DOTS plus

• Fluoroquinolones (FQ)
First-line drugs
bakterisidal kuat
•INH Injectable Agents
second-line drugs.
•RIF •SM Fluoroquinolone
• Digunakan bila
•Cipro
•PZA •KM strainnya masih sensitif
•Oflox dengan FQ.
•EMB •AMK
•Levo • Cross-resistance
•CM sangat bervariasi
•Moxi
diantara FQ.
•Gati

32
 Prinsip merancang regimen DOTS plus

First-line • Dosis maksimal

•INH Injectable masih ditoleransi
•RIF Fluoroquinolone
•SM
•PZA •Cipro 2nd-line Bacteriostatic agents
•KM
•EMB •AMK •Oflox •PAS
•CS
•CM •Levo
•Moxi •ETO/PTO

•Gati •(THZ)

33
Prinsip merancang regimen DOTS plus
OAT yang efeknya belum
jelas pada invitro aktifitas
1st-line Bactercidal terbukti tapi invivo aktifitas
•INH Injectable agents kecil.
•RIF •SM Flouroquinolones
•PZA •KM •Cipro 2 -line Bacteriostatic agents
nd

• PAS Agents of unclear efficacy

•EMB •AMK •Oflox
•AMX/CLV
•Levo •CS
•CM •Clofazimine
•Moxi •ETO/PTO
•Clarithromycin
•Gati •(THZ)
•Linezolid
34
 DOSIS OAT MDR
OAT Berat Badan
< 33 kg 33-50 kg 51-70 kg >70 kg
Pirazinamid 30-40 1000-1750 mg 1750-2000 mg 2000-2500 mg
(Tablet, 500 mg) mg/kg/hari
Etambutol 25 mg/kg/hari 800-1200 mg 1200-1600 mg 1600-2000 mg
(Tablet, 400 mg)
Kanamisin 15-20 500-750 mg 1000 mg 1000 mg
(Vial, 1000 mg) mg/kg/hari
Kapreomisin 15-20mg/kg/hari 500-750 mg 1000 mg 1000 mg
(Vial, 1000 mg)
Levofloksasin 750 mg per hari 750 mg 750 mg 750-1000 mg
(Kaplet, 250 mg)
Sikloserin 15-20 500 mg 750 mg 750-1000 mg
(Kapsul, 250 mg) mg/kg/hari
Etionamid 15-20 500 mg 750 mg 750-1000 mg
(Tablet, 250 mg) mg/kg/hari
PAS 150 mg/kg/hari 8g 8g 8g
(Granula, 4 gr)
35
 Jadwal Pemantauan Pengobatan TB MDR
Frekuensi yang dianjurkan
Bulan pengobatan
Pemantauan
2
0 1 2 3 4 5 6 8 10 12 14 16 18 20
2
Evaluasi Utama
Pemeriksaan dahak dan Setiap bulan sampai konversi, bila sudah konversi setiap 2
biakan dahak √
bulan
Evaluasi Penunjang
Evaluasi klinis
(termasuk BB) Setiap bulan sampai pengobatan selesai atau lengkap
Pengawasan oleh PMO
Uji kepekaan obat* √
Foto toraks √ √ √ √
Kreatinin serum** √ √ √ √ √ √ √
Kalium serum** √ √ √ √ √ √ √
Thyroid stimulating √ √ √ √
hormon ()***
Enzim hepar (SGOT, √ Evaluasi secara periodik
SGPT)#
Tes kehamilan √
Hb dan Leukosit∞ √ Berdasarkan indikasi
36
 Efek samping tersering
Ethionamide
Cycloserine
PAS
Keluhan saluran cerna
Fluoroquinolones
Clofazimine
Rifabutin

INH
Hepatotoksik Rifampicin/rifabutin
(gejala awal anoreksia dan Ethionamide
malaise, nyeri PZA
abdomen,muntah,ikterik) PAS
Fluoroquinolones

37
 Efek samping tersering
Hipotiroidism Ethionamide, PAS

Kehilangan
pendengaran,toksisitas Aminoglycosides, Capreomycin
vestibular

Cycloserine, Ethionamide,
Perubahan tingkah laku
Isoniazid, Fluoroquinolones

Ethambutol, Rifabutin, Isoniazid,

Gangguan penglihatan
Linezolid

Ggal ginjal
Hipokalemia, Aminoglycosides, Capreomycin
Hipomagnesemia

38
 Efek samping tersering
INH
Ethionamide
Neuropati perifer Cycloserine
Linezolid
Ethambutol
Bercak kemerahan(Rash) Semua obat
Fluoroquinolones
Isoniazid
Sakit kepala Cycloserine
Ethionamide
Ethambutol
Kejang Cycloserine
39
 Tambahan Pertimbangan Pengobatan: WHO

• Gunakan DOT dengan pendekatan pengobatan

yg berpihak pada pasien
• Gunakan pengawasan setiap hari, tidak hanya
sekali-kali
• Panjang pengobatan minimum 18-24 bulan
pasca konversi biak
• Jika bisa, teruskan obat suntik paling tidak 6
bulan (4 bulan pasca konversi biak)
• Teruskan paling tidak tiga obat oral sepanjang
pengobatan

40
 Memulai Pengobatan : WHO
 Jaminan adanya jasa laboratorium utk
hematologi, biokimia dan audiometri.
 Tetapkan gambaran klinis dasar (baseline) dan
nilai laboratorium dasar sebelum memulai
pengobatan.
 Pengobatan dimulai dengan dosis yang secara
berangsur-angsur ditingkatkan jika
menggunakan obat yg mengakibatkan
gangguan saluran cerna (mual, tidak ada nafsu
makan, sakit perut).
 Jaminan adanya obat-obatan lain yg diperlukan
utk menanggulangi efek samping.
41
Prinsip Penanggulangan TB MDR/XDR
• Pengobatan TB MDR dimulai dengan
pengawasan ketat untuk menyuluh dan
memantau pasien, dan mengobati efek
samping obat.

• Sesuaikan pemantauan efek samping dengan

obat yang digunakan.

• Pertimbangkan masalah pengendalian infeksi

• Cari konsultasi dengan pakar begitu resistensi

obat diketahui.
42
Prinsip Penanggulangan TB MDR/XDR
• Gunakan DOT dengan cara yang berpihak
kepada pasien sepanjang pengobatan.

• Catat obat yang diberi, hasil bakteriologis,

gambar foto toraks, dan kejadian efek
samping obat.

• Tingkatkan penanggulangan penyakit dasar

(underlying medical conditions) dan status
gizi.

43
44