NASIB OBAT DI DALAM TUBUH

Rizky Farmasita B, M.Farm., Apt

PENDAHULUAN
 Tujuan Terapi obat : Mencegah, menyembuhkan, atau
mengendalikan berbagai keadaan penyakit

 Untuk menghasilkan efek terapi, obat harus mencapai

tempat aksinya dalam kadar yang cukup agar dapat
menimbulkan respon.

 Tercapainya kadar obat tersebut tergantung dari jumlah

obat yang diberikan, keadaan dan kecepatan obat
diabsorpsi dari tempat pemberian dan distribusinya oleh
aliran darah ke bagian lain dari badan.

 Efek obat akan hilang apabila obat telah bergerak

keluar dari badan, artinya dari letak aksinya baik dalam
bentuk tak berubah atau sebagai metabolit yang
dikeluarkan melalui proses ekskresi.
 Faktor-faktor formulasi yang mempengaruhi efek obat

 Derajat kehalusan serbuk

Obat yang sangat halus (1-5 mikron) terbukti menghasilkan kadar obat dalam darah
sampai 2-3 kali lebih tinggi dari serbuk biasa, sehingga dosis pemberian dapat
diturunkan menjadi 2-3 kali, sebagai contoh tablet griseofulvin, digoksin, spironolakton.

 Bentuk kristal zat aktif

 Zat aktif yang berbentuk amorf lebih baik diabsorpsi daripada yang berbentuk kristal
karena yang berbentuk amorf adalah lebih mudah larut daripada yang berbentuk kristal,
dengan demikian akan menghasilkan derajat aktivitas farmakologi yang berbeda.
(kloramfenikol palmitat tdk aktif jika diberikan dlm bentuk kristal.

 Stabilitas bentuk amorf lebih kecil daripada bentuk kristal (penisilin G natrium)

 Bentuk polimorfisme memiliki kecepatan disolusi dan kelarutan yang tinggi (sulfur dibuat
suspensi)
 Faktor-faktor Formulasi yang mempengaruhi efek obat

 Keadaan kimia obat

 Ternyata zat-zat hidart yang mengandung air kristal dalam molekulnya
diabsorpsi lebih lambat dibanding zat-zat anhidrat, misalnya Ampisilin
anhidrat diabsorpsi lebih cepat dibanding Ampisilin trihidrat.

 Kecepatan disolusi bentuk garam satu obat umumnya berbeda dengan bentuk
asam/basanya. Bentuk garam mempunyai kecepatan disolusi 800 kali lebih
besar daripada bentuk asam/basanya. (na barbiturat .asam barbiturat)

 Absorpsi betametason lebih besar daripada hidrokortison asetat jika digunakan

per oral.Namun, absorpsi hidrokortison asetat lebih besar daripada
betametason pada pemberian melalui kulit. (betametason digunakan bentuk
esternya : betametason -17-valerat untu memperoleh efek yg lebih besar)

 Hormon kelamin dpt diuraikan oleh asam/getah lambung sehingga jika

digunakan melalui rute oral, harus diberikan dalam bentuk esternya
( etinilestradiol dan testoteron undekanoat)

 Bentuk kompleks dapat mempercepat absorpsi (heparin + EDTA)

 Faktor-faktor Formulasi yang mempengaruhi efek obat

 Zat Tambahan
 Untuk mempecepat terlarutnya zat aktif dalam suatu tablet, dapat dilakukan
dengan menambahkan zat hidrofil (carbawax atau polivinilpirolidon)

 Bahan pelicin hidrofob dalam tablet (Mg stearat dan asam stearat) dapat
menghambat terlarutnya zat aktif. (tdk menghambat : aerosil/asam silikat
koloidal)

 Bahan pengikat (gom,gelatin, mucilago amyli) dan bahan pengental dalam

suspensi dapat menghambat terlarutnya zat aktif.

 Bahan penghancur –seperti amilum kering-justru memperepat terlarutnya zat

aktif

 Bahan pembantu sebagai basis atau dasar supositoria dapat mempengaruhi

pelepasan zat aktif dari basis tsb. Mis : supp aminofilin lebih baik dibuat dengan
menggunakan basis oleum cacao. Jika menggunakan basis estarin, beberapa zat
seperti indometasin, klorhidrat menjadi sukar terlepas dari basis tersebut.
 Alat yang digunakan dan keadaan fisik
Proses yang dialami obat

Dapat dibagi menjadi tiga tingkat

atau fase, yaitu :

1. Fase Farmasetik
2. Fase Farmakokinetik
3. Fase Farmakodinamik
 Bentuksediaan
Bentuk sediaan

Obat dengan zat aktif

Pecah menjadi granul

Pecah menjadi granul
dan zat aktif terlepas
dan zat aktif terlepas Fase Farmasetik
dan larut
dan larut

Ketersediaan farmasi
obat siap untuk diabsorpsi

Terjadi absorpsi,
Terjadi absorpsi,
distribusi, metabolisme,
distribusi, metabolisme,
ekskresi
ekskresi

Fase Farmakokinetik

Interaksidengan
Interaksi dengan
Ketersediaan hayati
reseptor di tempat kerja
reseptor di tempat kerja
EEFFEEKK
Obat untuk memberi efek

Fase Farmakodinamik
 Fase Farmasetik

 Fase ini meliputi waktu mulai penggunaan obat melalui mulut hingga
pelepasan zat aktifnya ke dalam cairan tubuh.

 Dalam fase ini yang penting adalah KETERSEDIAAN FARMASI dari zat
aktifnya, yaitu obat siap untuk diabsorpsi.

tablet menjadi granul terlepas zat zat aktifnya

aktifnya terlarut
pecah
….
……
….
 KETERSEDIAAN FARMASI (KF)
 Obat yang berada dalam bentuk cairan atau sirup akan mencapai
ketersediaan farmasi dalam waktu singkat, karena tidak mengalami
fase disintegrasi menjadi granul dan fase melarut.

 Sebagai contoh bila asetosal diberikan dalam larutan akan

mencapai puncak plasmanya setelah 1 jam. Sedangkan bila
diberikan dalam tablet salut enterik akan menghasilkan kadar
maksimal dalam darah setelah 1 jam dan kadar maksimal dalam
darah dari tablet salut enterik hanya 50% dari puncak plasmanya
asetosal dari larutan.

 Untuk zat yang tahan getah lambung urutan kecepatan melarut

obatnya sebagai berikut :
Larutan – suspensi – serbuk – tablet – tablet salut film – tablet
salut gula – tablet salut enterik
Fase Farmakokinetik

 Fase ini meliputi waktu selama obat diangkut ke organ yang

ditentukan, setelah obat dilepas dari bentuk sediaan dan
diabsorpsi ke dalam darah yang segera didistribusikan
melalui tiap-tiap jaringan dalam tubuh.

 Proses yang terjadi : Absorpsi, Distribusi, Metabolisme dan

Ekskresi (ADME) biasanya berjalan bersama waktunya
secara langsung atau tak langsung, biasanya meliputi
perjalanan obat melintasi sel membran.
Plasma concentration

Minimum toxic level

Cmax
Distribusi Metabolisme

Minimum effective level

Ekskresi
Absorbsi

t max Time
 TEMPAT KERJA
(Reseptor) DEPOT JARINGAN
Terikat Bebas Bebas Terikat

SIRKULASI SISTEMIK

ABSORPSI OBAT BEBAS EKSKRESI

Obat Terikat Metabolit

BIOTRANSFORMASI

Proses Farmakokinetik Obat

Absorbsi

Penyerapan/ masuknya obat dari tempat

pemberian ke jaringan target.

Transfer suatu obat dari tempat pemberian ke

dalam aliran darah
 Kecepatan dan efisiensi absorpsi tergantung dari :
1. Kecepatan obat melarut pada tempat absorpsi
2. Derajat ionisasi
3. pH tempat absorpsi
4. Sirkulasi darah di tempat obat melarut
5. Cara pemberian.

 Peristiwa terpenting dalam proses farmakokinetik adalah

transport lintas membran

 Membran sel terdiri dari dua lapis lemak yg membentuk fase

hidrofilik ( suka air) di kedua sisi membran dan fase
hidrofobik (suka minyak/tidak suka air) diantaranya
Fosfolipid memiliki dua bagian yaitu bagian yang bersifat hidrofilik dan bagian yang bersifat hidrofobik.
Bagian hidrofobik merupakan bagian yang terdiri atas asam lemak. Sedangkan bagian hidrofilik terdiri
atas gliserol, fosfat, dan gugus tambahan seperti kolin, serin, dan lain-lain.
 Transport obat lintas membran

Transport Pasif

 Tenaga penggerak difusi pasif dari suatu obat adalah

perbedaan konsentrasi yg melewati suatu membran yg
memisahkan dua kompartemen tubuh yaitu obat
tersebut bergerak dari suatu bagian yg konsentrasinya
tinggi ke konsentrasi rendah.

 Tidak memerlukan energi

 Tidak melibatkan suatu karier
 Tidak ada titik jenuh
 Kurang menunjukkan spesifisitas struktural.
1. Filtrasi : melalui pori-pori kecil dari membran
dinding kapiler
2. Difusi : zat larut dlm lapisan lemak pada
membran sel
1. Mula-mula obat harus berada dlm lar air pada
permukaan membran sel, kemudian molekul obat
akan melintasi membran dengan melarut dalam
lemak membran.
2. Obat bergerak dari yg kadarnya tinggi ke kadar
rendah.
3.  konsentrasi obat & kelarutannya dlm lemak
Transport obat lintas membran

 Difusi terfasilitasi (Facilitated diffusion)

Suatu proses transport yg terjadi dengan bantuan suatu

faktor pembawa (carrier) yg merupakan komponen
membran sel tanpa menggunakan energi shg tdk dapat
melawan perbedaan kadar maupun potensial listrik.

Cth : masuknya glukosa ke dalam sel perifer

Skema obat menembus membran sel epitel saluran cerna
Transport obat lintas membran
Transport Aktif

 Cara masuk obat ini melibatkan protein-protein karier terutama yg

terentang pada membran sel.

 Pd proses ini membutuhkan energi yg diperoleh dari aktivitas

membran sendiri, sehingga zat dpt bergerak melawan perbedaan
kadar atau potensial listrik.

 Tergantung energi
 Dijalankan oleh hidrolisis adenosin trifosfat
 Menunjukkan titik jenuh suatu kecepatan maksimum pada kdar
substrat yg tinggi ketika ikatan ke enzim tsb sudah maksimal

Contoh: Levodopa (L-dopa)  transport asam amino

Efek pH pada absorpsi obat
 Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah
HA H+ + A -
BH+ B + H+

 Suatu obat lebih mudah melewati suatu membran bila

obat tersebut tidak bermuatan.

 Jadi, untuk asam lemah, HA yg tak bermuatan dapat

menembus melalui membran dan A- tidak dapat.

 Untuk basa lemah bentuk tak bermuatan B, menembus

melalui membran sel, tetapi BH+ tidak.
Difusi asam lemah tak terionkan
 Faktor-faktor yang mempengaruhi absorbsi
1. Aliran darah
1. Aliran darah ke usus jauh lebih banyak dari pada aliran darah ke
lambung; jadi absorbsi dari usus lebih baik dari lambung.
2. Sub lingual > sub kutan

2. Luas permukaan absorbsi

Karena usus memiliki permukaan yg kaya dengan mikrovili maka
usus mempunyai luas permukaan kira-kira 1000 kali luas permukaan
lambung, sehingga absorbsi usus lebih baik dari lambung.

3. Waktu kontak pada permukaan absorbsi.

 Jika suatu obat bergerak melalui kontak cerna dengan sangat
cepat, seperti pada keadaan diare maka obat tidak diabsorbsi
dengan baik.
 Latihan fisik, stres memperpanjang waktu pengosongan lambung.
 Adanya makanan dalam lambung akan melarutkan obat dan
memperlambat pengosongan lambung.
Ketersediaan Hayati/Bioavailabilitas

 Ketersediaan hayati dinyatakan sebagai fraksi dari obat yg

diberikan yg masuk ke sirkulasi sistematika dalam suatu
bentuk yg secara kimiawi berubah.

 Untuk obat yang diberikan secara per oral: ketersediaan

hayatinya bisa kurang dari 100% karena disebabkan 2 hal:
1. absorpsinya yg tidak lengkap
2. eliminasi first-pass

 Setelah pemberian scr oral, suatu obat bisa diabsorpsi

secara tidak lengkap, ex: hanya 70% dosis digoksin yg
mencapai sirkulasi sistemik, disebabkan krn kurangnya
absorpsi mll usus, dan sebagian digoksin mengalami
metabolisme oleh bakteri di usus.
Data ketersediaan hayati digunakan untuk menentukan :
 Jumlah atau bagian obat yang diabsorpsi dari bentuk
sediaan.

 Kecepatan obat diabsorpsi

 Masa kerja obat berada dalam cairan biologik atau

jaringan, bila dihubungkan dengan respon pasien.

 Hubungan antara kadar obat dalam darah dengan

efektivitas terapi atau efek toksik.
Penentuan Ketersediaan Hayati
Parameter yang digunakan untuk membandingkan KH yang
digunakan meliputi :

 Tinggi kadar puncak, dalam satuan g/100 ml, mcg/ml, mg %.

 Waktu kadar puncak; sangat berhubungan dengan kecepatan

absorpsi obat dari bentuk sediaanya, efek farmakologisnya,
lamanya waktu obat berada dalam darah

AUC menggambarkan jumlah total obat yang diserap ke dalam sirkulasi

darah setelah dosis tunggal obat diminum dan dinyatakan dalam :
Jumlah obat x waktu = mcg x jam atau g x jam
Volume cairan ml 100 ml
Faktor yang mempengaruhi ketersediaan hayati

1. Metabolisme first-pass pada hati.

Jika obat dimetabolisme dengan cepat oleh hati, jumlah
obat yang tak berubah (unchanged drug) yg masuk
sirkulasi sistemik berkurang (propanolol dan lidokain)

2. Kelarutan obat
1. Obat-obat yg sangat hidrofilik kurang diabsorbsi karena
ketidakmampuannya menembus membran sel yang kaya
lipid.
2. Obat-obat yg sangat hidrofobik juga diabsorbsi kurang
karena tidak dapat masuk ke permukaan sel.
3. Untuk suatu obat supaya mudah diabsorbsi harus bersifat
hidrofobik, tetapi mempunyai kelarutan tertentu di dalam
air.
Faktor2 yang mempengaruhi ketersediaan hayati

3. STABILITAS SECARA KIMIAWI

1. Penisilin G tidak stabil dalam pH isi lambung.
2. Insulin bisa dihancurkan dalam saluran cerna

4. SIFAT FORMULASI OBAT

Absorbsi obat bisa diubah oleh faktor-faktor yang
tidak berhubungan dengan sifat kimia obat.

Sebagai contoh, ukuran partikel, bentuk polimorfisme

kristal dapat mempengaruhi kemudahan pemecahan
obat, dan karena itu mengubah kecepatan absorbsi.
Faktor yg dpt mempengaruhi bioavailabilitas obat pd
pemberian oral :

 Faktor Obat
 Sifat-sifat fisikokimia obat
 Formulasi Obat
 Faktor Penderita
 pH saluran cerna,
 kecepatan pengosongan lambung
 waktu transit dalam saluran cerna
 kapasitas absorpsi
 metabolisme dalam lumen saluran cerna
 Interaksi dalam Absorpsi di Saluran Cerna
 adanya makanan
 perubahan pH saluran cerna (antasid)
Akibat perubahan bioavailabilitas :
1. Perubahan kecepatan kecepatan obat diabsorpsi
2. Perubahan onset
3. Perubahan intensitas karena perbedaan kadar obat
tertinggi yang dicapai dalam darah
4. Perbedaan durasi dan efek klinis
 DISTRIBUSI
 Distribusi obat  proses suatu obat yang secara reversible
meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium dan atau
ke sel-sel jaringan
 Faktor yang mempengaruhi distribusi :

Permeabilita
Aliran Darah Pengikatan o
s Kapiler bat pada prot
ein
Distribusi -- Ikatan depot

 Adalah ikatan suatu obat dengan suatu bagian tidak aktif, seperti
albumin (pada darah), otot, tulang, lemak, atau liver.

 Perlu diingat bahwa:

 Efek suatu obat tergantung kepada konsentrasi obat di tempat
aksinya (reseptor)
 Hanya obat dalam bentuk bebas (tidak terikat) yang dapat
dengan bekerja di tempat aksinya menghasilkan efek
 Obat terikat dan tidak terikat berada dalam kesetimbangan
dalam darah, digambarkan dgn persamaan sbb:
D + A ↔ DA
 Faktor yang Mempengaruhi Distribusi

• Kecepatan aliran darah kapiler sangat bervariasi sebagai

Aliran darah output jantung yang tidak sama ke berbagai organ
• Aliran darah ke otak, hati dan ginjal > otot rangka

• Struktur kapiler  struktur kapiler sangat bervariasi

Permeabilitas dalam hal fraksi membran basalis yang terlihat diantara
celah sempit antara sel-sel endotel
Kapiler • Struktur obat  sifat kimia obat sangat mempengaruhi
kemampuannya untuk menembus membran sel

Pengikatan • Pengikatan yg reversibel pd protein plasma membuat obat

oleh Protein dalam bentuk yg tidak dapat berdifusi dan memperlambat
transfernya keluar dari kompartemen vaskuler.
 Volume Distribusi (Vd)

 Volume distribusi  suatu volume cairan tubuh dengan obat

yang tersebar di dalamnya

Ex :
Jika 25 mg obat (D = 25 mg) diberikan dan konsentrasi dalam plasma adalah 1
mg/L, maka volume distribusinya adalah?

Vd = 25 mg
1 mg/L
= 25 L
METABOLISME/BIOTRANSFORM
ASI
 Biotransformasi atau metabolisme obat ialah proses perubahan
struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh
enzim. menjadi suatu metabolitnya

 Organ metabolisme utama : liver/hepar

 Hasil metabolisme bisa :

 Lebih atau kurang aktif, inaktif, atau tidak berubah, dalam
kaitannya dengan aktivitasnya → umumnya menjadi
bentuk yang kurang aktif

 Pada proses ini molekul obat diubah menjadi lebih polar

artinya lebih mudah larut dalam air dan kurang larut
dalam lemak sehingga lebih mudah diekskresi melalui
ginjal.
TYPE METABOLISME
 Nonsynthetic Reactions (Reaksi Fase I)
 Oxidasi, reduksi, hydrolysis, alkilasi, dealkilasi
 Metabolitnya bisa lebih aktif/tidak dari pada
senyawa asalnya
 Umumnya tidak dieliminasi dari tubuh kecuali
dengan adanya metabolisme lebih lanjut
 Synthetic Reactions (Reaksi Fase II)
 Konjugasi (glukoronidasi, sulfatasi)
 Penggabungan suatu obat dengan suatu molekul lain
 Metabolitnya pada umumnya lebih larut dalam air dan
mudah diekskresikan
 METABOLISME

Fase II  fase ini terdiri dari reaksi

konjugasi. Jika metabolit dari
Fase I  berfungsi untuk mengubah
metabolisme fase I sifatnya sudah
molekul lipofilik menjadi molekul yang
cukup polar maka dapat diekskresikan
lebih polar
oleh ginjal
Faktor yang mempengaruhi metabolisme:

 Fungsi hati
Gangguan fungsi hati menyebabkan metabolisme dapat lebih cepat atau lambat,
sehingga efek obat menjadi lebih lemah atau kuat dari yang diharapkan.

 Umur
Bayi belum semua enzim hati terbentuk, maka reaksi metabolisme lebih lambat,
terutama pembentukan glukoronid

 Genetik
Ada orang yang tidak memiliki faktor genetik tertentu, mis enzim untuk asetilasi
sulfadiazin/INH akibatnya perombakan obat ini lambat sekali.
Di hati, INH terutama mengalami asetilasi, dan pada manusia kecepatan
metabolisme ini dipengaruhi oleh faktor genetik. INH dapat menimbulkan
ikterus dan kerusakan hati yang fatal akibat terjadinya nekrosis multilobular.

 Pemakaian obat lain

Rifampisin mengurangi efek pil anti hamil
Fenobarbital mengurangi efek antikoagulansia
Eliminasi/ekskresi
 Obat akan dieliminasi dari dalam tubuh dalam bentuk
metabolitnya atau bentuk tidak berubah

 Organ ekskresi utama adalah ginjal → urin

 Namun bisa juga melalui : paru-paru, keringat, air liur,

feses, ASI
 ELIMINASI

 Eliminasi obat sebagian besar melalui hati dan ginjal

 Parameter farmakokinetik tahap eliminasi:

Waktu paruh
Klirens (Cl) Tetapan laju eliminasi (t ½
eliminasi (K) eliminasi)
FARMAKODINAMIK

“studi tentang pengaruh obat terhadap jaringan tubuh”

Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat ialah untuk

meneliti efek obat utama, mengetahui interaksi obat
dengan sel, dan mengetahui urutan peristiwa serta
spektrum efek dan respons yang terjadi.
 Plasma concentration

Minimum toxic level

Cmax

onset
Minimum effective level
duration

t max Time

Kurva konsentrasi plasma obat antara khasiat dan efek toksik

Mekanisme Kerja Obat

 Efek obat umumnya timbul karena interaksi obat dengan

reseptor pada sel suatu organisme.

 Obat + Reseptor  Kompleks obat-reseptor  Efek

 Interaksi obat dengan reseptornya ini mencetuskan

perubahan biokimiawi dan fisiologi yang merupakan
respons khas untuk obat tersebut.

 Intensitas efek obat berbanding lurus dengan fraksi reseptor

yang diduduki
B = ikatan agonis dengan reseptor yg akan menimbulkan efek.
C = ikatan antagonis dengan reseptornya tidak menimbulkan efek
D = ikatan parsial agonis, efek yg ditimbulkan tidak maksimal.
KONSENTRASI DAN RESPON OBAT

 Dosis berbanding lurus dengan respon obat

 Respon berhenti pada konsentrasi tertentu
Efikasi = respon maksimum yg dihasilkan oleh suatu obat. Tergantung pada jumlah kompleks obat-
reseptor yg terbentuk.
Potensi = suatu ukuran berapa banyak obat dibutuhkan untuk menghasilkan respon tertentu.
Makin rendah dosis yg dibutuhkan utk suatu respon yg diberikan, makin potensi obat tsb.
 Intensitas efek

Efek maksimal

variabilitas
pe
slo
potensi

Log dosis
Potensi : menunjukkan rentang dosis obat yg menimbulkan efek.
Besarnya ditentukan oleh :
(1) Kadar obat yg mencapai reseptor dan
(2) Afinitas obat terhadap reseptor

Slope : menunjukkan batas keamanan Obat.

Lereng yg curam, mis fenobarbital menunjukkan dosis yg menimbulkan koma
Hanya sedikit lb tinggi dibandingkan dgn dosis yg menimbulkan sedasi tidur.

HUBUNGAN DOSIS-INTENSITAS EFEK OBAT

INDEKS TERAPI dan OBAT IDEAL
 Indeks Terapi = LD50/ED50

 Menentukan tingkat keamanan

obat

 Obat Ideal
LD1 ≥ 1
ED99
 Antagonisme Farmakodinamika

 Antagonisme merupakan peristiwa pengurangan atau

penghapusan efek suatu obat oleh obat lain. Peristiwa ini
termasuk interaksi obat.

 Obat yang menyebabkan pengurangan efek disebut

antagonis, sedang obat yang efeknya dikurangi atau
ditiadakan disebut agonis.

 Secara umum obat yang efeknya dipengaruhi oleh obat lain

disebut obat objek, sedangkan obat yang mempengaruhi
efek obat lain disebut obat presipitan.

 Selain itu, antagonisme pada reseptor dapat bersifat

kompetitif atau nonkompetitif.
 Antagonis Kompetitif
Efek

E max

D D + Ak

½ E max
D = agonis
Ak = antagonis kompetitif

KD LOG DOSIS
K’ D

Antagonis kompetitif (Ak) menyebabkan lod DEC agonis (D) bergeser sejajar
ke kanan (D + Ak). Efek maksimal yg dicapai agonis sama (=E max), tetapi
afinitas agonis thd reseptor menurun (K’ D > K D)
 Antagonis
Efek Non Kompetitif
E max

D
E’ max
D + An
½ E max

D = agonis
An = antagonis non kompetitif
½ E’ max

KD LOG DOSIS
Antagonis nonkompetitif (An) menyebabkan efek maksimal yg
dicapai agonis berkurang tetapi afinitas agonis thd reseptornya
tidak berubah.