Studi Preformulasi dari Bahan-bahan

Penyusun Formula Tablet

Rahmi Nofita
Formula tablet

Formula tablet tdd:

1. Zat aktif
2. Bahan pembantu tabletasi (eksipien)
Tujuan penambahan eksipien :

1.Mempermudah proses
pencetakan tablet.
2.Meningkatkan pelepasan dan
ketersediaan hayati obat.
3.Melindungi zat aktif.
 Preformulasi adalah investigasi dari sifat
kimia, fisika, fisikokimia bahan obat dan bahan
pembantu obat, untuk mendapatkan informasi
yang berguna dalam proses manufaktur sediaan
tablet.

Dari data preformulasi diperoleh formulasi

sediaan tablet yang stabil secara fisikokimia dan
secara biofarmasi sesuai dengan tujuan
pemakaian.
Ctt:
Preformulasi merupakan hasil dari banyak rangkaian penelitian dari suatu bahan penyusun
formula sediaan farmasi pada umumnya
Informasi bahan penyusun formula
tablet didapat dari penelusuran literatur,
baik untuk formula, biofarmaseutik dan
farmakokinetik yang dipakai untuk
mengoptimalkan bioavailabilitas suatu
formula sediaan.
Tujuan Preformulasi
• Preformulasi merupakan suatu proses
optimisasi bahan obat melalui definisi
sifat-sifat fisika dan kimia yang penting
dalam penyusunan formula sediaan yang
stabil,efektif dan aman.

• Data preformulasi akan memberi arah

yang lebih sesuai dalam mendisain
rencana bentuk sediaan.
Beberapa parameter fisikokimia dalam
preformulasi
• Stabilitas obat
• Kelarutan/solubilitas
• Kecepatan disolusi
• Konstanta disosiasi
• Koefisien partisi
• Kristalinitas
• Polimorfisme
• Ukuran partikel
Data pelengkap preformulasi
• Kompatibilitas interaksi obat-eksipien
• Studi pendahuluan in vivo pada hewan :
-absorpsi obat
-metabolisme
-ikatan protein
-distribusi
-eliminasi
Informasi penting preformulasi

1.Struktur kimia dan karakteristiknya.

2.Bobot molekul.
3. Metoda analisis
4. Ruahan/bulk (kompresibilitas, observasi
mikroskopik)
5. Informasi terapeutik (dosis,bentuk sediaan,
ketersediaan hayati, produk kompetitor)
6. Bahaya potensial .
7. Toksikologi.
Stabilitas obat
Stabilitas: adalah kemampuan suatu produk obat
untuk menjaga spesifikasi yang sudah dibuat
untuk menjamin identitasnya, kualitas
kekuatannya, dan kemurniannya.

Instabilitas dapat menyebabkan :

 Perubahan performa yang tidak diinginkan,cth;
disolusi/biovailabilitas
 Perubahan substansi dalam penampilan fisik sediaan
 Menyebabkan kegagalan produk
Faktor-faktor yang mempengaruhi Stabilitas
1.Faktor lingkungan
 Temperatur
 Oksigen
 Karbon dioksida
 Cahaya
 Kelembaban
2. Obat atau eksipien di dalam sediaan
 Ukuran partikel obat
 pH sediaan/lingkungan
3. Kontaminasi Mikroba
4. Kontaminasi logam tertinggal
5. Pembersihan dari wadah
Stabilitas fisika
Stabilitas fisika sediaan adalah:
Sediaan tidak mengalami perubahan sepanjang
umur simpan seperti: penampilan, sifat
organoleptik, kekerasan, kerapuhan, ukuran
partikel, dll

Hal ini penting karena akan mempengaruhi:

• Estetika farmasetik (“pharmaceutical elegance”)
• Keseragaman kandungan obat
• Laju pelepasan obat.
Stabilitas fisika (sambungan)
Formulasi Kemungkinan masalah Efek
instabilitas obat
Tablets Perubahan dalam: Perubahan dalam laju
a) Waktu disintegrasi pelepasan obat
b) Profil disolusi
c) Kekerasan
d) Penampilan (lunak
dan jelek atau menjadi
sangat keras)
Kapsul Perubahan dalam: Perubahan dalam laju
a) Penampilan pelepasan obat
b) Disolusi
c) Kekuatan
Stabilitas Kimia

Stabilitas kimia berarti:

Terdapat beberapa dekomposisi (perubahan
secara kimia) yang disebabkan oleh
penambahan bahan kimia ke dalam formula
sebagai obat, pengawet atau eksipien
lainnya.

Dekomposisi ini dapat mempengaruhi

stabilitas fisika dan kimia obat
Implementasi dekomposisi kimia

 Hilangnya bahan aktif

 Hilangnya “pharmaceutical elegance”,
seperti timbul bau tidak enak,
perbuahan warna, problema rasa
 Terbentuknya produk yang toksis
Mekanisme Degradasi

1. Hidrolisis:
Tipe Obat Contoh
Esters Aspirin, alkaloids, Dexmethasne
sodium phosphate
Nitroglycerin

Lactones Pilocarpine
Spironolactone
Amides Chloramphenicol
Lactams Penicillins
Cephalosporins
Imides Glutethimide
Malonic ureas Barbiturates
Mekanisme Degradasi (sambungan)

2. Oksidasi
Oksidasi adalah molekul oksigen dengan
senyawa organik dan anorganik.
Gugus fungsi Contoh

Catechols Catecholamines (dopamine)

Ethers Diethylether

Thiols Dimercaprol (BAL)

Thioethers Chlorpromazine

Carboxylic acids Fatty acids

Mekanisme Degradasi (sambungan)

3. Fotolisis
Dekomposisi oleh cahaya
misal : Sodium nitroprusside yang diberikan
secara infusi intravena untuk terapi hipertensi akut.

jika larutan terlindung dari cahaya, maka akan

stabil selama setidak-tidaknya 1 tahun; jika
terekspos terhadap cahaya ruangan, maka masa
simpannya hanya 4 jam
Mekanisme Degradasi (sambungan)

Fotolisis dicegah dengan:

 Kemasan yang cocok dalam botol
berwarna
 outer kardus
 aluminium foil
Rute degradasi obat
1. Solvolisis
2. Oksidasi
3. Fotolisis
4. Pirolisis
5. Dehidrasi
6. Rasemisasi
7. Hidrasi
8. Dekarboksilasi
9. Inkompatibilitas
10. Rearrangementh
Faktor-faktor yang mempengaruhi laju degradasi

1. pH
 Keasaman atau kebasaan suatu larutan mempunyai
pengaruh besar terhadap dekomposisi senyawa obat
 Larutan dapar aspirin stabil maksimum pada pH 2,4,
di atas pH 10 laju dekomposisi meningkat tajam.
 pH juga dapat mempengaruhi laju oksidasi
Faktor-faktor yang mempengaruhi laju degradasi

2. Kompleksasi

Pembentukan kompleks menurunkan laju hidrolisis

dan oksidasi

Misal: kompleks kafein dengan anestesi lokal, perti

benzokain, prokain, dan tetrakain dapat
menyebebkan suatu penurunan laju degradasi
hidrolisisnya
Faktor-faktor yang mempengaruhi laju degradasi

3. Surfaktan

 Surfatan nonionik, kationik, dan anionik ketika

ditambahkan dala larutan yang mengandung
obat membentuk misel dan partikel obat menjadi
terperangkap di dalam misel
 Gugus hidrolisis seperti OH tidak dapat
mempenetrasi tutup misel ini dan tidak dapat
mencapai partikel obat, sehingga lajur hidrolisis
menurun
Faktor-faktor yang mempengaruhi laju degradasi

4. Keberadaan logam berat

Logam berat, seperti, tembaga, besi, kobal, dan nikel
meningkatkan laju pembentukan radikal bebas dan
meningkatkan dekomposisi oksidatif diatasi dengan
penambahan bahan pengkelat.
Misal: turunan ethylenediamine tetracetic acid (EDTA) dan
garamnya, asam sitrat, dan asam tartrat.

5. Cahaya dan kelembaban

Cahaya, terutama sinar ultraviolet meningkatkan fotolisis
dan kelembaban meningkatkan dekomposisi hidrolitik
Faktor-faktor yang mempengaruhi laju degradasi
6. Oksigen
 Kemasan yang tepat menjaga kandungan oksigen dari
larutan dan menyisakan ruang yang sangat kecil di botol
di atas produk obat merupakan metode untuk melawan
oksidasi dan penambahan anti oksidan.

Antioksidan umumnya digunakan untuk

Sistem berair Sistem berminyak
Sodium metabisulfite Ascorbyl palmitate
Sodium thiosulfate Butylaled hydroxy toluene
Ascorbic acid Butylaled hydroxy anisole
Stabilitas Mikrobiologi

Stabilitas mikrobiologi menunjukkan bahwa:

Formulasi tidak mengalami kontaminasi
mikroorganisme dan memenuhi standar
sehubungan dengan berkurangnya
kontaminasi/sterilitas.
Sifat fisikokimia solubilitas
• Obat oral umumnya harus larut dalam cairan
saluran pencernaan sebelum diabsorpsi.
• Untuk itu perlu diketahui kelarutan obat dalam
cairan fisiologi dengan rentang pH 1-8.
Sifat fisikokimia disolusi

Dengan menentukan kecepatan disolusi intrinsik

obat pada rentang pH cairan fisiologis, dapat
digunakan untuk memprediksi absorbsi.

Uji disolusi menggunakan media cair yang dibuat

kondisinya sama dengan pH cairan fisiologis tubuh
Sifat fisika bahan padat
 Organoleptis
 Kristalinitas, polimorfisme dan derajat kristalisasi
 Ukuran partikel
 Solvat dan hidrat
 Higroskopisitas
 Oksidasi dan fotolisis
 Kosolven
 Sifat aliran serbuk
 Morfologi permukaan

Cara untuk studi bahan padat :

mikroskopi, difraksi sinar X, analisis termogravimetrik, NMR
spektroskopi, dan analisis disolusi-solubilitas.
Sifat organoleptis

Untuk zat aktif memiliki rasa dan bau yang

tidak enak (pahit), diperlu penambahan zat
penambah rasa dan bau(flavour) atau penyalutan
supaya sediaan dapat diterima oleh pasien.

Pengamatan sifat organoleptis dapat dilakukan

secara makroskopis dan mikroskopis.
Kristalinitas
Kristalinitas dan struktur internal kristal bahan aktif dapat
mempengaruhi sifat fisikokimia dan fisikomekanik, mulai dari
sifat aliran sampai stabilitas kimia.

Bentuk kristal mendeskripsikan penampilan luar kristal

(bentuk plat, spatula jarum, tabular, dan prismatik),
sedangkan struktur internal dideskripsikan dengan susunan
molekuler.

Perubahan struktur internal akan menyebabkan perubahan

bentuk kristal, sedangkan perubahan kimia seperti konversi
suatu garam menjadi asam bebas akan menyebabkan
perubahan struktur internal maupun bentuk kristal.
Polimorfisme

(a). Susunan atom kristal, (b). Susunan atom polikristal,

(c).Susunan atom amorf (Smallman dan Bishop, 1999: 13)

Polimorfisme adalah kemampuan suatu senyawa mengkristalisasi dalam bentuk

lebih dari satu jenis kristalin karena perbedaan kisi internal. Hal ini dapat
menyebabkan perubahan stabilitas kimia, sifat pengolahan, dan ketersediaan
hayati.

Masalah yang terkait dengan polimorfisme terkadang dapat diatasi dengan

penambahan eksipien yang memperlambat transformasi, misal metilselulosa untuk
novobiosin (antibiotik yang telah dilaporkan memiliki perbedaan signifikan efek
terapeutik antara amorf dan kristalin)
Derajat kristalisasi

Proses farmaseutik dapat menurunan derajat kristalisasi obat , dengan

terjadinya pembentukan bahan amorf selama proses dan ini sangat tidak
diinginkan. Bahan amorf, berada dalam keadaan termodinamika metastabil ,
rentan terhadap rekonversion ke kristal, yang mempengaruhi banyak
karakteristik fisikokimia obat. Sebuah estimasi dari derajat kristalinitas
sampel sebelum dan sesudah pengolahan menimbulkan salah satu
tantangan besar yang dihadapi bidang farmasi.

Derajat kristalisasi bisa ditentukan dengan:

 Powder X – ray diffractometry , metode ini mempunyai keterbatasan
terjadinya pelebaran puncak , halo amorf , dan orientasi yang membuat
interpretasi dan kuantisasi sulit.
 DSC mungkin bukan metode yang sensitif untuk mengukur kristalinitas
karena kristalisasi dari amorf pada suhu tinggi membangun struktur dan
efek dari perbedaan kapasitas panas . Solusi kalorimetri telah diusulkan
sebagai metode yang akurat untuk analisis persen kristalinitas.
Ukuran partikel

Distribusi ukuran partikel akan akan mepengaruhi

sifat fisik dan kimia obat seperti laju disolusi,
ketersediaan hayati, keseragaman kandungan,
rasa, tekstur, warna dan stabilitas.
Ukuran partikel terbukti secara bermakna
mempengaruhi profil absorbsi oral dari obatobat
tertentu, seperti: griseofulvin, nitrofurantoin,
spironolakton, dan prokain penisilin.
Solvat & hidrat
Padatan dapat membentuk solvat dan hidrat. Suatu padatan yang mengandung
molekul air disebut hidrat sedangkan yang mengandung pelarut organik disebut
dengan solvat.

Molekul air, karena ukurannya yang kecil, dengan mudah dapat mengisi kekosongan
struktural dan karena kemampuan ikatan hidrogen yang ideal untuk menghubungkan
sebagian besar molekul obat ke dalam struktur kristal stabil. Adanya air bukan
penyebab satu-satunya dalam pembentukan hidrat, karena beberapa senyawa,
meskipun mereka larut dalam air, tidak membentuk hidrat. Itu adalah aktifitas air
dalam media yang menentukan apakah struktur hidrat akan terbentuk .

Solvat dapat terbentuk ketika pelarut organik murni atau campuran pelarut
digunakan sebagai pelarut untuk mengkristal senyawa. Karena solvat sifatnya mirip
dengan hidrat, analitis teknik yang umum dapat digunakan untuk karakterisasi solvat
dan hidrat .

contoh bentuk solvat yang penting adalah bentuk anhidrat dan trihidrat ampisilin.
Higroskopisitas
Higroskopi adalah kemampuan suatu zat untuk
menyerap molekul air dari lingkungannya baik
melalui absorbsi atau adsorpsi.
Suatu zat disebut higroskopis jika zat itu
mempunyai kemampuan menyerap molekul air
yang baik.
Contoh zat-zat higroskopis adalah madu, gliserin,
etanol, metanol, asam sulfat pekat, dan natrium
klorida dll.
Sifat aliran serbuk

- bulk density
- sudut istirahat ()
- sifat-sifat kompresi
Morfologi permukaan

Untuk mengetahui morfologi permukaan bahan padat

digunakan Analisis Scanning Electron Microscopy (SEM).

SEM berupa scanning electron micrograp dalam tiga

dimensi berbentuk gambar atau foto.

Karakterisasi bahan dengan teknik SEM ini dimanfaatkan

untuk melihat struktur topografi permukaan, ukuran butiran,
cacat struktural, dan komposisi pencemaran suatu bahan.