Anggota :

Vina. D.A (A 161 051)

Yasri Aulia (A 161 052)
RESPON Eldo Rado. F (A 161 053)

TOKSIK
Elina. L (A 161 054)
Anggun. D.N (A 161 055)

DARAH
DARAH SEBAGAI TARGET ORGAN
 
Hematotoxicology adalah studi tentang
efek merugikan dari obat-obatan, bahan
kimia nontherapeutic dan agen lainnya di
lingkungan kita pada darah dan jaringan
pembentuk darah (Bloom, 1997).
 Hematotoksisitas primer, di mana satu atau lebih
banyak komponen darah secara langsung terpengaruh
di mana efek beracunnya dari cedera jaringan atau
sistemik lainnya. Toksisitas primer dianggap sebagai
salah satu yang paling umum efek serius xenobiotik,
terutama obat-obatan.

Toksisitas sekunder sangat umum terjadi dengan

kecenderungan sel-sel darah untuk mencerminkan
berbagai lokal dan efek sistemik dari racun pada
jaringan lain. Sekunder ini efek pada jaringan
hematopoietik lebih reaktif dari racun.
 HEMATOPOIESIS

Merupakan produksi sel darah,

hematopoiesis sangat diatur dengan
urutan dimana prekursor sel darah
berproliferasi dan membedakan untuk
memenuhi kebutuhan transportasi
oksigen tanpa henti.
 Konvensional pengambilan sampel
histologis dan sitologi dari sumsum tulang
yang sangat terbatas dari jaringan yang sangat
kompleks mengandung:

- Erythroid
- Granulocytic
- Megakaryocytic
- MPS
- Limfoid
 Pemeriksaan rutin spesimen di laboratorium
patologi dan toksikologi :
interaksi canggih yang memediasi garis keturunan
komitmen, proliferasi, diferensiasi, akuisisi
fungsional karakteristik, dan perdagangan yang
menghasilkan pengiriman sel matang ke sirkulasi,
seperti yang diperlukan dalam penelitian yang
menunjukkan interaksi kompleks dari sel yang
sedang berkembang dengan sel stromal, komponen
matriks ekstraseluler, dan sitokin yang membentuk
lingkungan mikro induktif hematopoietik, atau HIM
sitokin dan kemokin berinteraksi dengan HIM dan
jaringan lain mengontrol produksi dan perdagangan
sel darah
Eritrosit

Eritrosit (sel darah merah) membentuk 40-45%

dari sirkulasi volume darah dan berfungsi sebagai
sarana transportasi utama oksigen dari paru-paru ke
jaringan perifer. Selain itu, eritrosit terlibat dalam
pengangkutan karbon dioksida dari jaringan ke paru-
paru, mempertahankan pH konstan dalam darah dan
pengaturan aliran darah ke jaringan Efek ini paling
sering bermanifestasi sebagai perubahan dalam
massa sel darah merah yang bersirkulasi, biasanya
menghasilkan menurun (anemia).
  Perubahan Produksi Sel Merah

Konstituen utama dari sitoplasma eritrosit, adalah

tetramer yang terdiri dari dua rantai α-dan dua β-globin,
masing-masing dengan residu heme yang terletak di saku
stereospesifik rantai globin.
Sintesis hemoglobin tergantung pada terkoordinasi
produksi rantai globin dan heme moieties.
Kelainan yang menyebabkan penurunan sintesis
hemoglobin relatif umum (misalnya, defisiensi besi) dan
sering dikaitkan dengan penurunan MCV dan
hipokromasia (peningkatan pucat sentral sel darah merah
pada film darah bernoda karena konsentrasi hemoglobin
yang rendah). Ketidakseimbangan antara produksi rantai
α- dan β adalah dasar sindrom talumemia kongenital dan
menghasilkan penurunan produksi hemoglobin dan
 Perubahan Dalam Fungsi Pernafasan
Hemoglobin
• Fungsi pernapasan hemoglobin untuk
pengangkutan oksigen dari paru ke jaringan
(Hsia, 1998).
• Kemampuan hemoglobin untuk mengangkut
oksigen secara aman dan efisien tergantung
pada kedua intrinsik (homotropik) dan
ekstrinsik (heterotropik) faktor-faktor yang
mempengaruhi kinerja sistem ini.
• Efek Homotropik Salah satu sifat homotropik
yang paling penting oksihemoglobin adalah
oksidasi yang lambat dan lambat dari heme
besi ke negara besi untuk membentuk
methemoglobin (Percy et al., 2005).
• Kombinasi kandungan oksigen yang menurun dan
peningkatan afinitas merusak pengiriman oksigen
ke jaringan ketika konsentrasi methemoglobin
naik melampaui kritis tingkat (Hsia, 1998; Percy
et al., 2005).
• Sianosis sering terjadi terbukti ketika konsentrasi
methemoglobin melebihi 5–10%. Tingkat di atas
20% umumnya signifikan secara klinis dan
beberapa pasien mungkin mulai menunjukkan
gejala yang berhubungan dengan hipoksemia
jaringan pada tingkat methemoglobin antara 10
dan 20%.
 Perubahan dalam Survival Eritrosit

• Kelangsungan hidup normal eritrosit dalam

sirkulasi adalah tentang 120 hari (Dessypris,
1999).
• Selama periode ini, eritrosit terkena berbagai
cedera oksidatif sehingga menurunkan
metabolisme, atau mengubah membran
mungkin menyebabkan penurunan konsentrasi
eritrosit dan yang berhubungan anemia.
• Cedera oksidatif menghasilkan sejumlah
perubahan yang menurun kelangsungan hidup
eritrosit. Perlindungan terhadap banyak modifikasi
radikal bebas yang dimediasi oleh berkurangnya
glutathione (Njalsson dan Norgren, 2005).
Pembentukan glutathione berkurang tergantung
pada NADPH dan monofosfat heksose shunt (Gbr.
11-6). Cedera oksidatif yang signifikan biasanya
terjadi ketika konsentrasi xenobiotik cukup tinggi
(baik karena paparan tinggi atau penurunan
metabolisme xenobiotik) untuk diatasi mekanisme
perlindungan normal, atau, lebih umum, kapan ada
cacat yang mendasari mekanisme perlindungan.
 Paparan Hemolisis Induksi Kimia
Nonoksidatif
• Menghirup gas dapat terjadi pada hemolisis
berat, dengan anemia, ikterus, dan
hemoglobinuria.
• Keracunan timbal terkait dengan cacat pada
sintesis heme dan pemendekan kelangsungan
hidup eritrosit.
• Kelebihan tembaga dikaitkan dengan anemia
hemolitik.
 TOKSIKOLOGI LEUKON
Komponen Leukosit Darah
• Leukon terdiri dari leukosit, atau sel darah putih. Mereka
termasuk granulosit (yang dapat dibagi menjadi neutrofil,
eosinofil, dan basofil), monosit, dan limfosit. Granulosit dan
monosit adalah sel ameboid berinti yang bersifat fagositik.
Mereka memainkan peran sentral dalam respon inflamasi dan
tuan rumah pertahanan.
• Neutrofil, komponen terbesar leukosit darah, sangat khusus
dalam mediasi peradangan dan menelan serta menghancurkan
patogen mikroorganisme. Omset dari neutrofil sangat besar dan
meningkat secara dramatis pada saat peradangan dan infeksi,
meningkat jumlah sel-sel ini dilepaskan dari sumsum tulang.
Eosinofil dan basofil memodulasi peradangan melalui
pelepasan berbagai mediator dan memainkan peran penting
dalam homeostasis.
 Lanjutan...
• Dalam dunia toksikologi klinis dan eksperimental,
neutrofil adalah fokus perhatian saat mengevaluasi
granulosit sebagai target yang mungkin untuk efek kimia
obat dan nontherapeutic. Tes paling informatif untuk
menilai kompartemen neutrofil adalah jumlah neutrofil
darah.
Efek Toksik Pada Granulosit
• Para ahli toksikologi perihatin dengan efek xenobiotik
pada granulosit berkaitan dengan proliferasi
(granulopoiesis), dimana obat atau kontaminan kimia
dapat merusak fungsi vital sel-sel.
 Lanjutan...
Efek Pada Fungsi
• Ada berbagai gangguan yang terkait dengan cacat dalam parameter
fungsi neutrofil, efek in vivo yang dapat dibuktikan terkait dengan
obat-obatan dan nontherapuetic bahan kimia secara mengejutkan
sedikit. Contohnya termasuk etanol dan glukokortikoid, yang
merusak fagositosis dan konsumsi mikroba in vitro dan in vivo.
Iohexol dan ioxaglate, komponen radiografi media kontras, juga
telah dilaporkan menghambat fagositosis.
• Selain glukokortikoid, beberapa obat dan nontherapeutic bahan
kimia telah terbukti menghambat gerakan dari sel tubuh sebagai
respon akibat terpapar zat kimiawi tertentu (chemotaxis) neutrofil.
Contohnya garam seng yang ditemukan dalam preparat antiacne,
anorganik pencemaran chlordane dan mercuric chloride /
methylmecuric chloride.
 Lanjutan...
Mekanisme Neutropenia Beracun
• Beberapa neutropenias beracun yang dimediasi nonimmune
telah lama ada diketahui memiliki predisposisi genetik.
Kerusakan langsung dapat menyebabkan penghambatan
granulopoiesis atau fungsi neutrofil. Ini mungkin
memerlukan kegagalan untuk mendetoksifikasi atau
mengeluarkan xenobiotik atau metabolitnya, yang
kemudian membentuk proporsi beracun. Beberapa
penelitian menunjukkan bahwa penumpukan oksidan
beracun dihasilkan oleh leukosit dapat menyebabkan
kerusakan neutrofil.
 LEUKEMOGENESIS SEBAGAI
RESPON TOKSIK
• Leukemia : kanker darah, berawal dalam
sumsum tulang, tempat sel darah dibuat.
• Darah mengandung sel merah, sel putih dan
trombosit.
• Pada leukemia, sumsum tulang membuat sel
darah putih yang belum matang yang disebut sel
leukemik. Sel yang belum matang ini tidak
berfungsi secara normal, dan mengerubungi sel
yang sehat.
 Lanjutan...
Mekanisme Leukemogenesis
• Pemahaman bahwa bahan kimia dan radiasi tertentu dapat
terdisregulasi hematopoiesis, menghasilkan
leukemogenesis, adalah relatif yang terbaru. Hunter (1939),
• pengamatannya tentang paparan benzena. Benzena dapat
masuk ke tubuh manusia melalui paru-paru, jalur
gastrointestinal, dan lewat kulit. Jika individu terpapar
benzena di udara dalam konsentrasi tinggi, kira-kira
separoh kadar benzena yang terabsorpsi, maka akan masuk
ke dalam paru-paru, kemudian masuk ke aliran darah.
 Paparan Benzena...
• pembuluh darah, benzena kemudian disimpan di sumsum tulang
dan jaringan lemak.
• Benzena dikonversi menjadi metabolit dalam hati dan sumsum
tulang.
• Efek toksik paparan benzena adalah kerusakan sumsum tulang
yang terjadi secara laten dan sering irreversibel.
• menimbulkan kerusakan genetik dari DNA pada perkembangan
tunas-tunas sel dalam tulang rawan, meningkatkan pertumbuhan
myeloblast (precursor sel-sel darah putih) dan penurunan jumlah
hitung sel darah merah dan platelet.
• Paparan benzena dalam waktu lama, menyebabkan kanker pada
organ pembuat darah, dimana kondisi ini disebut leukemia.
 HEMOSTASIS
Hemostasis : sistem multi komponen yang
bertanggung jawab untuk mencegah kehilangan darah
dari tempat cedera vaskular dan menjaga sirkulasi darah
dalam keadaan cairan.
Hilangnya darah dicegah dengan pembentukan steker
hemostatik stabil yang dimediasi oleh lengan
prokoagulan hemostasis.
Respon prokoagulan ini biasanya terbatas pada tempat
cedera vaskular oleh lengan regulasi multi komponen
hemostasis.
 Efek Toksik Trombosit
• Efek toksik trombosit bergantung pada inter koneksi
terkoordinasi dari beberapa laju kimiawi jalan pemberian.
Berbagai obat dan makanan telah ditemukan dapat
menghambat fungsi trombosit, baik in vivo atau in vitro
(Abrams, 2006).
• Kelompok obat utama yang mempengaruhi fungsi trombosit:
antiinflamasi nonsteroid, β-laktam, obat kardiovaskular,
terutama beta blocker, obat psikotropika, anestesi, antihistamin,
dan beberapa agen kemoterapi,
• Efek dari obat ini dapat bervariasi antar individu, mungkin
karena variasi subklinis dalam fungsi trombosit yang
mendasari. Xenobiotik dapat mengganggu fungsi trombosit
melalui berbagai mekanisme.
• Beberapa obat menghambat fosfolipase A2 (misalnya,
agen anti-inflamasi nonsteroid).
• Bahan kimia lain tampaknya mengganggu interaksi antara
agonis trombosit dan reseptornya (misalnya: antibiotik,
tiklopidin, clopidogrel).
• respons trombosit bergantung pada peningkatan cepat
kalsium sitoplasma,  setiap agen yang mengganggu
translokasi kalsium dapat menghambat fungsi trombosit
(misalnya, calcium channel blockers).
• Kadang-kadang, antibodi yang diinduksi obat akan
berikatan dengan reseptor trombosit yang kritis dan
menghambat fungsinya.  Cacat fungsional, dapat
mempotensiasi risiko pendarahan yang terkait dengan
trombositopenia yang diinduksi xenobiotik.
 Efek toksik pada pembentukan bekuan fibrin adalah
hasil dari aktivasi berurutan dari serangkaian protease
serin yang berpuncak pada pembentukan trombin (Lane
et al., 2005; Monroe dan Hoffman, 2005).
 Trombin (enzim multifungsi yang mengubah fibrinogen
menjadi fibrin; mengaktifkan faktor V, VIII, XI, XIII,
protein C, dan trombosit.
 Efek toksik yang paling umum dari xenobiotik pada
pembentukan bekuan fibrin terkait dengan tingkat
penurunan satu atau lebih dari protein penting yang
diperlukan untuk proses ini.
 Penurunan aktivitas faktor pembekuan, mungkin
karena penurunan sintesis protein (s) atau peningkatan
izin dari sirkulasi.
 Penurunan sintesis paling sering merupakan refleksi
kerusakan hepatoseluler atau gangguan dengan
metabolisme vitamin K, Penurunan Sintesis Protein,
 Koagulasi Mayoritas protein yang terlibat dalam
kaskade koagulasi disintesis dalam Kondisi Terkait
dengan Sintesis Abnormal Vitamin K, Faktor Koagulasi
Tanggungan Warfarin dan analog β-tocopherol intravena
Rodentisida (misalnya, brodifacoum)
 Defisiensi diet Cholestyramine resin Antibiotik
spektrum luas Malabsorpsi sindrom N-methyl-
thiotetrazole cephalosporins hati.
 Heparin adalah antikoagulan yang
digunakan secara luas untuk prophylaxis
& terapi trombo emboli vena akut.
Agen Fibrinolitik digunakan dalam
pengobatan penyakit thromboemboli akut
dengan tujuan melarutkan
patogenitrombus.
Semua obat bekerja dengan mengubah
plasminogen, in active : zymogen,
toplasmin, enzim proteolitik aktif.
Lanjutan…
Plasmin biasanya diatur secara ketat dan tidak
tersedia secara bebas dalam sirkulasi. Namun,
pemberian obat fibrinolitik secara teratur
menghasilkan generasi plasmin bebas yang
mengarah ke orolisis sistemik fibrin (ogen).
Toksikologi obat fibrinolitik dapat dibagi
menjadi efek toksik aktivasi plasmin sistemik
dan efek toksik dari aktivator itu sendiri.
Lanjutan...

Platelet inhibitor heparin biasanya digunakan

bersamaan dengan terapi fibrinolitik untuk
mencegah trombosis berulang. Seperti yang
diharapkan, penggunaan bersamaan dari
antikoagulan dengan fibrinolisis sistemik dapat
berkontribusi terhadap risiko perdarahan.
Lanjutan...
Komplikasi lain yang terkait dengan
fibrinolisis adalah trombosis berulang di
lokasi trombosis patologis. Sedangkan
retropromosis mungkin terkait dengan
kerusakan mendasar pada dinding
pembuluh darah, ada beberapa bukti bahwa
terapi fibrinolitik dapat berkontribusi pada
proses ini.
Aprotinin adalah inhibitor polipeptida
alami dari protease serah.

Biasanya berasal dari bahan bovine dan

konsekuensinya adalah imunogenik ketika
diberikan kepada manusia. Aprotinin
diberikan melalui infus intravena, karena
tidak aktif ketika diberikan secara oral
Lanjutan…
Penggunaan anti fibrinolitik dikaitkan
dengan penurunan kehilangan darah.
Bagaimanapun, penggunaan aprotinin
dikaitkan dengan peningkatan signifikan
pada kerusakan organ akhir, termasuk dalam
kejadian-kejadian pada jantung dan otak.
TERIMA KASIH