Adverse Drug Reactions

&
Drug Interactions

Noor Wijayahadi
 Unwanted drug effects
1. Adverse drug reactions (ADRs)
 = ESO
 Efek merugikan / tidak menyenangkan dari
suatu pengobatan
 Perlu pengurangan dosis atau dihentikan
 Mengindikasikan kemungkinan kerugian
pada pemberian di masa y.a.d.
2. Side effects
 minor unwanted reactions
3. Toxicity
 Kerja obat pada dosis tinggi
 Adverse drug events

 Adverse drug events disebabkan oleh:

 unwanted or unexpected drug effects
 errors in prescribing or administration
 Merupakan penyebab tersering iatrogenic
injury pada penderita di RS
 Pada umumnya preventable
 Sering karena errors in prescription
writing
Adverse Drug Events
Adapted from Bates et al.

Adverse Drug
Events
(ME & ADR)

Medication
Errors
(preventable)
Adverse Drug Event: preventable
or unpredicted medication event---
with harm to patient
 CHARACTERISTICS OF MOST ADRs*

• SEBAGIAN BESAR BUKAN KARENA REAKSI

IDEOSINKRASI
• ~ 80% BERHUBUNGAN DENGAN DOSIS OBAT
 NONCANCER DRUGS CAUSING ADR’S

PHENYTOIN** CARBAMAZEPINE**
PREDNISONE CODEINE
DIGOXIN** LITHIUM**
AMIODARONE THEOPHYLLINE**
ASPIRIN** DESIPRAMINE**
CO-TRIMOXAZOLE DEXAMETHASONE
PENTAMIDINE GENTAMICIN**

* ** DRUGS FOR WHICH PLASMA LEVELS ARE AVAILABLE

 Adverse drug reactions

 Adverse drugs reactions (ADRs)

 Terjadi pada 10-20% pasien di RS
 5% penyebab kemasukan pasien ke RS
 Penyebab 1 / 1000 kematian di RS
 2 tipe ADR
 predictable reactions (Type A)
 unpredictable reactions (Type B)
 Type A (predictable)
Sering terjadi dan dose-related
Rentan pada pasien dengan gangguan ginjal atau hati, anak2
dan manula
Penyebab:
1. Aksi farmakologik berlebihan
1. Overdosis
2. Peningkatan sensitivitas
2. Respons karena penghentian obat (withdrawal
syndrome)
3. Efek lain obat yang tidak merupakan efek farmakologik
utama  Obat tidak selektif / spesifik
 Type A (predictable)

1. Aksi farmakologik berlebihan

 Morfin, diazepin  depresi nafas
 Antihipertensi  hipotensi
 Digoksin  bradikardi
 Teofilin  palpitasi
 Antidiabetis  hipoglikemia
 Warfarin perdarahan
 Type A (predictable)

2. withdrawal syndrome

 Depresan SSP  agitasi, takikardia, konvulsi

 Steroid  krisis Addison akut
 Klonidin  hipertensi berat + simpatis
 Narkotik  gejala putus obat
 Type A (predictable)

3. Efek lain yang tidak merupakan efek

farmakologik utama

 Antihistamin  mengantuk
 Steroid  iritasi lambung
 Aspirin  perdarahan
 Type B (unpredictable)

Jarang dan biasanya tidak dose-related

1. Reaksi alergi
2. Reaksi idiosinkrasi
3. Reaksi karena faktor genetik
 Reaksi alergi (hypersensitivity)
 Tidak berhubungan dengan aksi farmakologi
 Timbul pada re-exposure, bahkan pada jumlah obat
sedikit
 Termasuk di dalamnya: reaksi anaphylaxis
 Type B (unpredictable)

1. Reaksi alergi

 Tipe 1. reaksi anafilaksis

 anaphylaxis with penicillins
 Tipe 2. reaksi sitotoksis  anemi hemolitik
 methyldopa and hemolytic anemia
 Tipe 3. reaksi imun-kompleks  serum sickness
 procainamide-induced lupus
 Tipe 4. reaksi dengan mediasi sel (reaksi tipe lambat)
 contact dermatitis
 Type B (unpredictable)

Allergic skin reaction

Penicillin rash
 Type B (unpredictable)
 Genetically  Slow acetylator status
determined effects
 risk of systemic lupus
 G6PD deficiency with hydralazine
 acetylator  risk of peripheral
polymorphism neuropathy with
isoniazid
 G6PD deficiency
 acute haemolytic  Idiosyncratic reactions
anaemia with  phocomelia with
sulphonamides and thalidomide
primaquine
 Strategi mengurangi resiko ESO
 Selalu
 Anamnesis riwayat pemakaian obat
 Hanya
 Menggunakan obat apabila ada indikasi jelas
 Stop
 Obat yang sudah tidak diperlukan
 Check
 dose and response, terutama pada anak,
manula, penderita gangguan ginjal, hepar
ataupun jantung
 OBAT BARU
 Saat obat baru diijinkan beredar:
 Baru teruji hanya pada 2000-3000 orang pada
uji klinik
 type A reactions mungkin teridentifikasi
 type B reactions belum diketahui

  HATI-HATI DENGAN OBAT BARU

 Drug Withdrawals
Drug Interactions & QT Prolongation
Risk Benefit Analysis
Labeling changes - impact??

Terfenadine Fexofenadine
(Seldane®) (Allegra®)

Cisapride + Norcisapride?
(Propulsid®)

Astemizole Norastemizole?
(Hismanal®)
 Classification

 Onset
 Severity
 Type
 Classification

 Onset of event:
• Acute
 within 60 minutes
• Sub-acute
 1 to 24 hours
• Latent
 > 2 days
 Classification - Severity

 Severity of reaction:
• Ringan
 Mengganggu tetapi tidak memerlukan perubahan
terapi
• Sedang
 Perlu perubahan terapi, terapi tambahan ataupun
rawat inap
• Berat
 Menimbulkan kecacatan atau mengancam jiwa
 Classification - Severity

 FDA Serious ADR

 Result in death
 Life-threatening
 Require hospitalization
 Prolong hospitalization
 Cause disability
 Cause congenital anomalies
 Require intervention to prevent permanent
injury
 Penyebab ESO tersering:
• Antibiotics
• Antineoplastics*
• Anticoagulants
• Cardiovascular drugs*
• Hypoglycemics
• Antihypertensives
• NSAID/Analgesics
• Diagnostic agents
• CNS drugs*
*account for 69% of fatal ADRs
 ADR Risk Factors
• Age (children and elderly)
• Multiple medications
• Multiple co-morbid conditions
• Inappropriate medication prescribing, use, or
monitoring
• End-organ dysfunction
• Altered physiology
• Prior history of ADRs
• Extent (dose) and duration of exposure
• Genetic predisposition
 ADR Frequency by Drug Use

60

50
Frequency (%)

40

30

20

10

0
0-5 6-10 11-15 16-20
Jumlah obat
Drug interactions
 Drug interactions
 Efek obat berubah karena adanya:
 Obat lain, makanan atau minuman
 Outcome
 Merugikan, menguntungkan atau tidak
bermakna secara klinis
 Interakasi Pharmacokinetic
 Mempengaruhi absorbsi, distribusi,
metabolisme or ekskresi
 Interaksi Pharmacodynamic
 Mempengaruhi efek obat pada pada tempat
kerja (site of action)
 Lokasi drug interactions
 Intestinal
 Fe menghambat absorbsi tetracycline
 Site of action
 Propranolol mem-blok reseptor salbutamol
 Liver
 enzymes menjadi lebih aktif (induksi) oleh phenytoin
 enzymes menjadi kurang aktif (inhibisi) oleh cimetidin
 Ginjal
 probenecide mem-blok ekskresi pencillin (untung)
 thiazides mem-blok ekskresi lithium (berbahaya)
 Important interactions

 Obat dengan Index  Obat yang rentan

Terapi sempit dalam farmakokinetik
 warfarin, digoxin,  oral contraceptive
lithium, phenytoin,  oral hypoglycaemics
theophylline,
gentamicin

 Obat dengan efek

 Enzyme inhibitors
farmakodinamik jelas
dan inducers
 beta-blockers
 cimetidine,
erythromycin  alcohol
 rifampicin, phenytoin
 Drug Interactions

1. Interaksi farmasetik
2. Interaksi farmakodinamik
 Receptor
3. Interaksi farmakokinetik
 Absorption, distribution, metabolism,
elimination
 1. Interaksi farmasetik
 Obat suntik / infus  jangan dicampur
 Perubahan warna, kekeruhan, presipitasi
 Siapkan obat on-time (tepat pada saat diperlukan)
2. Pharmacodynamic Drug Interactions

 Additive, synergistic, or antagonistic

 Efek Sinergis antibiotik
 Overlapping toxicities - ethanol &
benzodiazepines
 Efek Antagonis – obat anticholinergic
(oxybutinin atau amitriptyline dengan
acetylcholinesterase inhibitors)
 Pharmacodynamic Drug Interactions

 Additive  1+1=2
 Synergistic  1+1>2
 Antagonistic  1+1<2

 Potensiasi  1+0>1
 Pharmacodynamic Interactions
 Interaksi lansung (direct)
 Antagonisme di tempat yang sama
 Opiat vs nalokson
 Pestisida organofosfat vs atropin
 Sinergisme di tempat yang sama
 Muscle relaxant vs aminoglikosida
 Beta bloker vs Ca chanel bloker
 Sinergisme di tempat beda
 Alkohol vs depresan
 Penisilin vs aminoglikosida
 Interaksi tak langsung (indirect)
 3. Pharmacokinetic Drug Interactions

 Perubahan absorbsi obat

 Protein binding effects
 Perubahan eliminasi obat
 Perubahan metabolisme obat
 Absorption Interactions
 Perubahan motilitas GI
 Pembentukan kelat (Chelation)
 Pengaruh adanya makanan
 Perubahan Absorbsi

 Pengaruh adanya makanan

 Kebanyakan obat kecepatan absorbsinya
menurun, tetapi tidak memanjang
 Indinavir – absorbsi tinggi pada puasa, AUC
and Cmax menurun sampai ~80% bila ada
makanan tinggi kalori/lemak/protein
 Saquinavir, bioavailibilitas rendah (4%) –
pemberian bersama makanan berlemak
meningkatkan AUC sampai ~ 570%
 Perubahan Absorbsi

 Chelation
 Terjadi ikatan irreversible dalam lumen usus 
pengendapan & tidak terserap
 Tetracyclines, quinolone dengan ferrous sulfate
(Fe+2), antacids (Al+3, Ca+2, Mg+2), dairy products (Ca+2)
 Penundaan pemberian dengan beda 2 jam
menurunkan efek interaksi
 Tetracycline diberikan 1 jam sebelum atau 2 jam
sesudah makan dairy products (Ca+2)
 Perubahan Absorbsi

 Perubahan motilitas GI
 Meningkatkan motilitas
 - cisapride (R.I.P.), metoclopramide
 Menurunkan motilitas
 - narcotics, kodein
 Perubahan pH
 Peningkatan pH lambung (antacids, omeprazole,
cimetidine) menurunkan absorbsi obat yang
memerlukan suasana asam agar terjadi absorbsi
optimal: ketoconazole dan itraconazole
 Ketoconazole Interactions
pH-dependent absorption
8
Ketoconazole Cp (mcg/ml)

7
6
5 Keto
4 K + Sucral
3 K + Ranit
2
1
0
0 0.5 1.5 2.5 4 6 12
Hours

Piscitelli S et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1765-1771

Protein Binding Displacement
Interactions
 Protein Binding Interactions
 Kompetisi ikatan pada lokasi protein or tissue
binding
  Peningkatan kadar obat bebas (free/unbound) 
peningkatan efek farmakologik
 PB interactions biasanya secara klinis tidak
signifikan, karena tubuh mempunyai
homeostasis yang besar
 Drug Metabolism Interactions

 Metabolisme obat bisa dihambat atau

dirangsang oleh obat lain
 Enzim sitokrom CYP 450 :
 CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9,
CYP2C19 and others
 CYP 450 Inducers

 The “usual suspects”

 Rifampin
 Rifabutin
 Carbamazepine
 Phenobarbital
 Phenytoin
 CYP 450 Inhibitors

 The “usual suspects”

 Cimetidine
 Erythromycin , Chloramphenicol, INH
 Ketoconazole
 Ritonavir
 Fluoxetine, paroxetine (CYP2D6)
 Nefazodone (CYP3A4)
 Propranolol
 Fenilbutason
 alopurinol
 Interaksi pada ekskresi
 Penisilin + probenesid  kenaikan kadar pens
 Metrotreksat + salisilat  toksisitas met
 Digoksin + kinidin  toksisitas digoksin
 Litium + tiazid  toksisitas litium
 Aminoglikosida + furosemid  nefrotoksis