EFEK TERAPI OKSIGEN

HASIL PENELITIAN
HIPERBARIK
PADA PASIEN CEDERA KEPALA
RINGAN
DAN HUBUNGANNYA DENGAN KADAR
MMP-9
Mardoni Setiawan
 
Pembimbing:
Dr. dr. Maximillian Ch. Oley, SpBS (K), FINPS
Dr. dr. Eko Prasetyo, SpBS (K)
Dr. dr. Mendy Hatibie, SpBP-RE (K)
dr. F. L. Fredrik G. Langi, M.Med.Stats, PhD
PENDAHULUAN LATAR BELAKANG

CEDERA KEPALA
PENYEBAB UTAMA KEMATIAN &
KECACATAN DI SELURUH DUNIA

AS: 51.000 MENINGGAL DUNIA

INA: 14, 9 % PREVALENSI

CEDERA NASIONAL
Apoptosis ↓,
inflamasi ↓,
Inflamasi saraf
melindungi
dan ekspresi
integritas SDO,
MMP-9 serum
mendukung
↓.
angiogenesis/ne
urogenesis. TOHB
Memperbaiki
fungsi sensorik Strategi klinis
motorik, untuk
gangguan mengobati
neurofisiologis pasien cedera
pasien cedera kepala.
kepala kronis.
RUMUSAN MASALAH
APAKAH TOHB MEMPERCEPAT PROSES PENYEMBUHAN
KUMPULAN GEJALA PASIEN CKR ?

APAKAH TOHB MENURUNKAN KADAR MMP-9 PADA

PASIEN CKR ?

APAKAH TERDAPAT HUBUNGAN VARIASI KADAR MMP-9 DGN

GAMBARAN PATOLOGIS CT SCAN KEPALA PASIEN CKR ?
TUJUAN PENELITIAN
MEMBUKTIKAN TOHB MEMPERCEPAT PROSES
PENYEMBUHAN KUMPULAN GEJALA PASIEN CKR.

MEMBUKTIKAN TOHB MENURUNKAN KADAR MMP-9

PADA PASIEN CKR.
MEMBUKTIKAN ADANYA HUBUNGAN VARIASI KADAR
MMP-9 DGN GAMBARAN PATOLOGIS CT SCAN KEPALA
PASIEN CKR.
TOHB dapat diimplementasikan dalam strategi klinis sebagai
salah satu modalitas terapi untuk mempercepat proses
penyembuhan gejala pasien CKR.

Mengetahui hubungan TOHB dengan kadar MMP-9 pada

pasien CKR.

Mengetahui hubungan variasi kadar MMP-9 dengan berbagai

gambaran patologis CT scan kepala pada pasien CKR.
 TINJAUAN PUSTAKA
CEDERA KEPALA

• Kerusakan pada kepala (otak)

• Bukan bersifat kongenital/degeneratif
• Benturan fisik dari luar
• Penurunan/mengubah kesadaran
• Kerusakan kemampuan kognitif & fungsi
fisik
Brain Injury Association of America
 KLASIFIKASI CEDERA KEPALA

KLINIS PATOLOGIS GRS FRAKTUR PERDARAHAN

• CKR • CEDERA • POLA GRS • EDH
(GCS 14-15) OTAK FRAKTUR • SDH
• CKS PRIMER • LOKASI • SAH
(GCS 9-13) • CEDERA FRAKTUR • ICH
• CKB OTAK • JNS LUKA • IVH
(GCS 3-8) SEKUNDER
 CEDERA
CEDERA
IMUNOLOGIS MEKANISME KIMIAWI
IMUNOLOGIS MEKANISME KIMIAWI

NEKROSIS AKUMULASI LEKOSIT

ATROFI JARINGAN OTAK

ATROFI JARINGAN OTAK
INFLAMASI APOPTOSIS

PATOMEKANISME CEDERA KEPALA

 CEDERA KEPALA
CEDERA KEPALA *Proteksi neuro-glia terhadap glutamat
*Proteksi neuro-glia terhadap glutamat
Kontrol Redox
Kontrol Redox
Tahap Awal Penangkap Radikal bebas & HSP 72
Tahap Awal Pelepasan K Penangkap Radikal bebas & HSP 72
Pelepasan
PelepasanK Glutamat
Pelepasan
PelepasanGlutamat
Dopamin
Pelepasan Dopamin
Aktivasi Prothombin
Aktivasi Prothombin

Tahap Ke 2
Tahap Ke 2
Pelepasan Katekolamin  Gangguan sirkulasi otak
Pelepasan Katekolamin  Gangguan
Hipoksiasirkulasi
otak otak Repon gen
Hipoksia otak pooling
Brain thermo Repon gen
C-fos, c-jun, Jun-B
Brain thermo pooling C-fos, c-jun, Jun-B
Bcl-2
Bcl-2
Reaksi Gen
Tahap Ke 3 Reaksi Gen
Bax, Bcl
Tahap Ke 3 Bax, Bcl

PATOMEKANISME PERUBAHAN JARINGAN OTAK & REAKSI SISTEMIK PADA CEDERA KEPALA
 CEDERA KEPALA
CEDERA KEPALA
ATP
ATP ↑
↑
ATP
MCP-1 ↑
MCP-1 ↑ ↑
MCP-1 ↑
Faktor sistemik Faktor lokal TNFα
TNFα ↑ ↑
Faktor sistemik Faktor lokal TNFα ↑
IL-1β
IL-1β ↑
↑
IL-1β
TGFβ↑
TGFβ ↑ ↑
TGFβ
MMP-9
MMP-9 ↑↑ ↑
SELULER MMP-9 ↑
SELULER

KELUARAN NEUROLOGIS JELEK

KELUARAN NEUROLOGIS JELEK

GEJALA SISA MATI

GEJALA SISA MATI

PERUBAHAN
PERUBAHANSELULER
SELULER&&MOLEKULER
MOLEKULERPADA
PADACEDERA
CEDERAOTAK
OTAKSEKUNDER
SEKUNDER
 GAMBARAN PATOLOGIS PADA CT SCAN KEPALA

• FRAKTUR
TENGKORAK
• EDH
• SDH
• SAH
• ICH
• IVH
 Enzim endopeptidase Zn dependen yang berfungsi
untuk memelihara & remodeling dari matriks
ekstraseluler (ECM).
 Dibentuk & diproduksi terutama oleh mikroglia,
neuron, oligodendrosit & endotel vaskular.
 ↑ MMP-9  kerusakan SDO & gangguan fungsi
neuron jauh lebih luas  apoptosis ↑.
 TERAPI OKSIGEN HIPERBARIK

 TOHB  Penggunaan 100% oksigen pada tekanan yang lebih tinggi

dari tekanan atmosfer.
 Pasien akan menghirup 100% oksigen scr bertahap dengan
peningkatan tekanan kamar terapi menjadi lebih dari 1 ATA.
Mekanisme Potensial TOHB pada Cedera Kepala
Menghambat adhesi neutrofil
Menghambat adhesi neutrofil
pada sel endothel
pada sel endothel
IL-8, TNF-α, MMP-9 ↓
IL-8, TNF-α, MMP-9 ↓ Inflamasi ↓
IL-10 ↑ Inflamasi ↓
IL-10 ↑
NrF2 dan HO-1 ↑
NrF2 dan HO-1 ↑
Menghambat Ekspresi TLR4 & NF-kB
TOHB Menghambat Ekspresi TLR4 & NF-kB
TOHB Meningkatkan pO2 jaringan otak
Meningkatkan pO2 jaringan otak Menghambat
Bcl-2 & Bcl-xl ↑; Cas-3 ↓ Menghambat
Bcl-2 & Bcl-xl ↑; Cas-3 ↓ Apoptosis
Menghambat Permaebilitas mPTP Apoptosis
Menghambat Permaebilitas mPTP
Menurunkan Endhotelin
Menurunkan Endhotelin Menurunkan TIK
Memperbaiki Aliran Darah Menurunkan TIK
Memperbaiki Aliran Darah
Memperbaiki Metabolisme Jaringan
Memperbaiki Metabolisme Jaringan Mendukung Neurogenesis
Mendukung Neurogenesis
Wnt, HIFs, cAMP dan CREB & Angiogenesis
Wnt, HIFs, cAMP dan CREB & Angiogenesis
 SINDROMAPASCA
SINDROMA PASCAKOMOSIO
KOMOSIO(PCS)
(PCS)

PCS Kumpulan gejala yang sering terjadi setelah CKR

• FISIK
GEJALA UMUM • PERILAKU/ EMOSIONAL
• KOGNITIF

SEMBUH • 3 - 6 BULAN

• Rivermead Post-Concussion
OUTCOME Symptoms Questionnaire
(RPQ)
SINDROMA PASCA KOMOSIO
 RivermeadPost-Concussion
Rivermead Post-ConcussionSymptoms
SymptomsQuestionnaire
Questionnaire(RPQ)
(RPQ)

• Instrumen yg umum digunakan utk menentukan

keparahan dari gejala2 yg menyertai cedera kepala
ringan smp sedang.
• Sistem penilaian telah dimodifikasi dari Eyres (2005).
• Dibagi 2 kelompok:
 RPQ-3 (kumpulan gejala awal)
 RPQ-13 (kumpulan gejala lanjut)
 CKR Hipoksia Iskemia Pelepasan Mediator Inflamasi &
CKR Hipoksia Iskemia Pelepasan Mediator Inflamasi &
Sinyal Stress
Sinyal Stress
Rekrutmen Sel Inflamatori
Rekrutmen Sel Inflamatori

TOHB (+) Adhesi Neutrofil TOHB (-)

TOHB (+) Adhesi Neutrofil TOHB (-)
Menghambat Terjadi
polarisasi polarisasi
neutrofil & neutrofil &
kluster adhesi kluster adhesi
Pro MMP-9 molekul
molekul Pro MMP-9 Ekspresi adhesi Rekrutmen
Ekspresi adhesi
Rekrutmen neutrofil ↓ molekul ↑ neutrofil ↑
molekul ↓
MMP-9
MMP-9
Degradasi ECM
Degradasi ECM
Kerusakan SDO
Kerusakan
Edema SDO
otak vasogenik
Edema Intrakranial
Tekanan otak vasogenik
Tekanan Intrakranial  

Neutrofil Berpindah
Infark
Infark
 
KERANGKA
Neutrofil Berpindah
ke Parenkim Otak
ke Parenkim Otak Resiko Kematian atau Cacat
Resiko Kematian atau Cacat
Permanen
TEORI
KERANGKA
KERANGKAKONSEP
KONSEP

VARIABEL PERANCU
USIA, JENIS KELAMIN SINDROMA PASCA
KOMOSIO

VARIABEL BEBAS
KELOMPOK TOHB KADAR MMP-9
KELOMPOK KONTROL

GAMBARAN PATOLOGIS
CT SCAN KEPALA
CEDERA
CEDERAKEPALA
KEPALARINGAN
RINGAN
 HIPOTESIS
TOHB mempercepat proses penyembuhan kumpulan
gejala pasien CKR.

TOHB menurunkan kadar MMP-9 pada pasien CKR.

Terdapat hubungan variasi kadar MMP-9 dengan

gambaran patologis CT scan kepala pasien CKR.
ALUR PENELITIAN
HASIL
HASILPENELITIAN
PENELITIAN
Tabel 7. Karakteristik Pasien dalam Penelitian, dalam µ ± SD atau n(%)
Karakteristik Total Kontrol TOHB Pa
(N =20) (n =10) (n =10)

Usia, µ ± SD 38,9 ± 15,1 38,0 ± 15,0 39,7 ± 16,0 0,809

Jenis Kelamin
Pria 13 (65) 7 (70) 6 (60) 1,000
Wanita 7 (35) 3 (30) 4 (40)
Gambaran patologis CT
scan kepala
Negatif 6 (30) 3 (30) 3 (30) 1,000
Positif
SAH 5 (25) 2 (20) 3 (30)
EDH 3 (15) 1 (10) 2 (20)
SDH 1 (5) 1 (10) 0 (0)
ICH 5 (25) 3 (30) 2 (20)
 Grafik 10. Grafik 11.
Histogram Menurut Distribusi Umur Boxplot Menurut Distribusi Umur
 Grafik 3.
Bar Chart Menurut Distribusi Jenis Kelamin
 Grafik 12.
Bar Chart Berdasarkan Gambaran Patologis CT Scan Kepala
 Bar ChartGrafik 4.
Jenis Perdarahan
Bar Chart Berdasarkan Gambaran Patologis CT Scan Kepala
HASIL ANALISA ELISA MMP-9 SERUM
 TABEL 8. KADAR MMP-9 SERUM & SKOR RPQ
Variabelb Total Kontrol TOHB p a
(N = 20) (n = 10) (n = 10)

MMP-9 (ng/mL)
Pra Tindakan 100,6 ± 17,4 113,1 ± 16,2 88,2 ± 5,9 <0,001
Minggu 1 91 ± 17,9 105 ± 13 77,1 ± 8,8 <0,001
Minggu 3 78,2 ± 21,1 96,6 ± 11,5 59,8 ± 7,4 <0,001
Minggu 5 69,5 ± 24,2 91,3 ± 10,2 47,6 ± 8,3 <0,001
Delta -31,2 ± 13,5 -21,7 ± 8,5 -40,6 ± 10,7 <0,001
Skor RPQ
Pra Tindakan
RPQ-3 10,9 ± 0,9 10 ± 70,9 11,1 ± 0,9 0,340
RPQ-13 37,2 ± 3,1 36,8 ± 2,8 37,6 ± 3,4 0,574
Minggu 5
RPQ-3 4,8 ± 1,9 6,5 ± 1 3,1 ± 0,3 <0,001
RPQ-13 21,9 ± 8,1 29,6 ± 2,4 14,2 ± 1,2 <0,001
Delta
RPQ-3 -6,1 ± 2,2 -4,2 ± 1 -8,0 ± 1,1 <0,001
RPQ-13 -15,3 ± 9 -7,2 ± 3,5 -23,4 ± 3,7 <0,001
Perubahan Kadar MMP-9 Serum menurut Group, Waktu Pemeriksaan & Interaksi
Keduanya

113,1

88,2

Grafik 7.
Perubahan Kadar MMP-9 Serum menurut Group
 Grafik 8.
Perubahan Kadar MMP-9 Serum menurut Waktu Pemeriksaan
 Grafik 6.
Perubahan Kadar MMP-9 Serum menurut Group, Waktu Pemeriksaan & Interaksi Keduanya
 Grafik 9.
Kurva Perubahan Kadar MMP-9 Serum menurut Waktu pemeriksaan
 Grafik 14.
Histogram RPQ-3 Pra-Terapi

Grafik 15.
Boxplot RPQ-3 Pra-Terapi
 Grafik 16.
Histogram RPQ-3 Pasca-Terapi

Grafik 17.
Boxplot RPQ-3 Pasca-Terapi
 Grafik 18.
Histogram RPQ-3 Delta

Grafik 19.
Boxplot RPQ-3 Delta
 Grafik 20.
Histogram RPQ-13 Pra-Terapi

Grafik 21.
Boxplot RPQ-13 Pra-Terapi
 Grafik 22.
Histogram RPQ-13 Pasca-Terapi

Grafik 23.
Boxplot RPQ-13 Pasca-Terapi
 Grafik 24.
Histogram RPQ-13 Delta

Grafik 25.
Boxplot RPQ-13 Delta
Tabel 9. Model Regresi Hubungan TOHB dengan Kadar
MMP-9 serum & Skor RPQ
Outcomea TOHB vs Kontrol
β (95% CI) p
MMP-9 -18,83 (-27,91 ; -9,76) <0,001
RPQ-3 -3,80 ( -4,78 ; -2,82) <0,001
RPQ-13 -16,20 (-19,62 ; -12,78) <0,001
 Grafik 5.
Hubungan kadar MMP-9 dengan Gambaran Patologis CT Scan kepala

Gambaran patologis CT Scan kepala

Rata-rata ↓ kadar serum kelompok TOHB secara bermakna >
Kontrol (40,6 ng/mL vs 21,7 ng/mL; p < 0,001).

Nilai p untuk variabel group, waktu & interaksi keduanya

sangat kecil (< 0,001)  tingkat kemaknaan kuat.

Hasil penelitian ini  menunjukan TOHB ↓ kadar MMP-9 rata-rata

hampir 20 ng/mL (p < 0,001) lebih rendah daripada Kontrol.
↓ Produksi MMP-9 pada mekanisme adhesi neutrofil di
sel endotelial  ↓ ekspresi molekul adhesi endotelial.

↓ Kluster molekul adhesi neutrofil  ↓ jml neutrofil yg

melekat pd sel-sel endotelial  ekspresi MMP-9 serum ↓.

↓ Degradasi ECM, kerusakan SDO, Edema Otak, TIK.

TERAPI OKSIGEN HIPERBARIK Menghambat
polarisasi
neutrofil &
kluster adhesi
molekul

Ekspresi adhesi Berkuranganya

molekul ↓ rekrutmen neutrofil
Hasil penelitian: RPQ-3 & RPQ-13  ↓ skor yg
bermakna.

Pasca terapi pasien TOHB  skor RPQ jauh lebih baik

(mean 3,1 vs 6,5 pd RPQ-3, & 14,2 vs 29,6 pd RPQ-13).

Nilai p untuk keduanya < 0,001.

PENGARUH TOHB TERHADAP SINDROMA PASCA KOMOSIO

• Delta skor antara pra & pasca-terapi klp. TOHB tampak

turun lbh jauh gejala pasca komosionya, lbh baik
dibandingkan dgn klp. Kontrol: -8,0 vs -4,2 utk RPQ-3 (p <
0,001), -23,4 vs -7,2 utk RPQ-13 (p < 0,001).

• ↓ Skor RPQ kedua kelompok item juga cukup besar

(-3,80 pd RPQ-3 & -16,20 pd RPQ-13) dgn pemberian
TOHB dibandingkan Kontrol. Tindakan TOHB 
menghasilkan keluaran: ↓ skor RPQ (membaik).
Menunjukkan efek positif  ↑ kualitas hidup pasien
dgn Sindroma Pasca Komosio atau CKR pd tahap kronik
lanjut.

↑ Aliran darah otak, memperbaiki gangguan

neuropsikologis, serta ↑ perbaikan neuropsikologis &
elektrofisiologis.

TOHB multipel  memperbaiki defisit neurologis &

gangguan kognitif.
 MEKANISME ↑
NEUROPROTEKTIF TOHB OKSIGEN
JARINGAN

↑
NEUROGEN
↓
ESIS & INFLAMASI
ANGIOGEN
ESIS
TOHB

↓
↓ TIK APOPTOSIS
 HUBUNGAN VARIASI KADAR MMP-9
DENGAN GAMBARAN PATOLOGIS CT SCAN KEPALA

• Pada penelitian ini  hasil uji t = 0,365 (p= 0,720):

disimpulkan hubungan kadar MMP-9 dgn gambaran
patologis CT Scan kepala tidak bermakna.
• Hal ini mengingat periode observasi yg ckp singkat,
sedangkan perubahan anatomi memerlukan waktu yg
ckp panjang. Atas dasar itulah penelitian ini
menggunakan juga keluaran klinis yg dpt dinilai dlm
waktu singkat: kadar MMP-9 serum & skor RPQ.
 PENUTUP
PENUTUP
KESIMPULAN
• Penelitian ini telah membuktikan pengaruh TOHB
mempercepat proses penyembuhan kumpulan
gejala pasien CKR (sindroma pasca komosio).

• Penelitian ini telah membuktikan pengaruh TOHB

menurunkan kadar MMP-9 pada pasien CKR.

• Penelitian ini menunjukan bahwa tidak terdapat

hubungan variasi kadar MMP-9 dengan
gambaran patologis CT scan kepala pasien CKR.
SARAN
• Penelitian ini kedepan dapat dilakukan dalam waktu yang
lebih panjang dengan jumlah sampel yang lebih besar
untuk memperoleh validitas yang lebih baik dan dapat
diimplementasikan dalam strategi klinis sebagai salah satu
modalitas terapi untuk mempercepat proses
penyembuhan gejala pasien CKR.

• Penelitian ini kedepan dilengkapi dengan penanda biologis

lain yang berperan pada target, yaitu penanda biologis
yang berkaitan dengan Sawar Darah Otak (SDO) atau
matriks ekstraseluler (ECM).

• Penelitian ini kedepan dilengkapi dengan tambahan skala

keluaran lainnya, baik secara klinis maupun anatomis.
TERIMA KASIH